特立帕肽注射液

特立帕肽注射剂的适应症和用途

绝经后骨质疏松妇女高骨折风险的治疗

Teriparatide注射剂用于治疗患有高骨折风险的绝经后骨质疏松妇女，定义为骨质疏松性骨折的病史，多种骨折危险因素或对其他可用骨质疏松症治疗无效或不耐受的患者。在绝经后骨质疏松的妇女中，特立帕肽注射液可降低椎骨和非椎骨骨折的风险[见临床研究（14.1）]。

高发骨折风险的原发性或性腺减退性骨质疏松症患者的骨量增加

Teriparatide注射剂可增加患有高骨折风险的原发性或性腺功能减退男性的骨量，定义为骨质疏松性骨折的病史，多种骨折危险因素或对其他可用骨质疏松症治疗无效或不耐受的患者[请参见临床研究（14.2）]。

糖皮质激素诱发骨质疏松症高危骨折的男性和女性的治疗

Teriparatide注射剂适用于患有高骨折风险，定义为骨质疏松性骨折病史，多种骨折危险因素的伴有持续性全身糖皮质激素治疗（每日剂量相当于泼尼松5 mg或更高）的骨质疏松症的男性和女性患者。 ，或对其他可用的骨质疏松症治疗无效或不耐受的患者[请参阅临床研究（14.3）]。

特立帕肽注射剂量和给药

绝经后骨质疏松妇女高骨折风险的治疗

推荐剂量是每天皮下注射20 mcg。

高发骨折风险的原发性或性腺减退性骨质疏松症患者的骨量增加

推荐剂量是每天皮下注射20 mcg。

糖皮质激素诱发骨质疏松症高危骨折的男性和女性的治疗

推荐剂量是每天皮下注射20 mcg。

行政

• 特立帕肽注射液应作为大腿或腹壁的皮下注射给药。尚无有关静脉或肌肉注射特立帕肽的安全性或有效性的数据。
• 如果出现体位性低血压症状，患者应可坐下或躺下，应首先使用特立帕肽注射液[见警告和注意事项（5.7）]。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。特立帕肽注射液是澄清无色的液体。如果出现固体颗粒或溶液混浊或着色，请勿使用。
• 服用Teriparatide注射液的患者和护理人员应从合格的卫生专业人员处接受有关适当使用Teriparatide注射液输送装置的适当培训和指导[请参阅患者咨询信息（17.5）]。

治疗时间

超过2年的治疗未评估teriparatide的安全性和有效性。因此，不建议在患者一生中使用该药物2年以上。

剂型和优势

进样量：620 mcg / 2.48 mL（250 mcg / mL）

一次性使用的笔中的无色溶液，每日28剂，剂量为20 mcg。

禁忌症

特立帕肽注射液禁用于以下患者：

• 对特立帕肽或其任何赋形剂过敏。反应包括血管性水肿和过敏反应[见不良反应（6.2）]。

警告和注意事项

骨肉瘤

在雄性和雌性大鼠中，特立帕肽导致骨肉瘤（恶性骨肿瘤）的发生率增加，这取决于剂量和治疗持续时间[见盒装警告和非临床毒理学（13.1）] 。对于骨肉瘤基线风险增加的患者，不应该处方特立帕肽注射剂。

这些包括：

• 佩吉特氏骨病。无法解释的碱性磷酸酶升高可能表明骨骼的Paget病。
• 小儿和成年成人患有开放性骨epi。
• 先前涉及骨骼的外部束或植入物放射疗法。

治疗时间

超过2年的治疗未评估teriparatide的安全性和有效性。因此，不建议在患者一生中使用该药物2年以上。

骨转移和骨骼恶性肿瘤

患有骨转移或骨骼恶性肿瘤病史的患者不应接受特立帕肽注射液治疗。

代谢性骨病

除骨质疏松症以外患有代谢性骨病的患者不应接受特立帕肽注射液治疗。

高钙血症和高钙血症

尚未对患有高钙血症的患者进行特立帕肽治疗。这些患者不宜接受特立帕肽治疗，因为可能加剧高钙血症。已知患有潜在的高钙血症疾病（例如原发性甲状旁腺功能亢进症）的患者不应接受特立帕肽注射液治疗。

尿石症或已有的高钙尿症

在临床试验中，特立帕肽和安慰剂治疗的患者尿路结石的发生率相似。但是，尚未在活动性尿石症患者中研究过teriparatide。如果怀疑有活动性尿路结石或先前存在高钙尿症，应考虑测量尿钙排泄量。对于有活动性或近期尿路结石病的患者，应谨慎使用特立帕肽注射液，因为它可能加重这种情况。

体位性低血压

如果发生体位性低血压症状，患者可以坐下或躺下，应首先服用特立帕肽注射液。在使用特立帕肽的短期临床药理研究中，有5％的患者观察到症状性体位性低血压的短暂发作。通常，事件在给药后4小时内开始，并在几分钟到几小时内自发解决。当发生短暂性体位性低血压时，它会在前几剂内发生，通过将患者置于斜躺位置可以缓解，并且不排除继续治疗的危险。

药物相互作用

高钙血症可能使患者容易出现洋地黄毒性。因为特立帕肽会暂时增加血清钙，所以接受地高辛的患者应谨慎使用特立帕肽注射液[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

男性和绝经后女性骨质疏松症的治疗

在两项随机，双盲，安慰剂对照试验中，对年龄在28至86岁（平均67岁）的1382例患者（男性21％，女性79％）进行了特立帕肽治疗男性和绝经后女性的安全性评估。 。该试验的中位时间是男性为11个月，女性为19个月，其中691例患者接受了特立帕肽治疗，而691例患者接受了安慰剂治疗。所有患者每天接受1000 mg钙加至少400 IU维生素D补充。

特立帕肽组所有原因死亡的发生率分别为1％和安慰剂组1％。特立帕肽患者中严重不良事件的发生率为16％，安慰剂患者中为19％。 7％的特立帕肽患者和6％的安慰剂患者因不良事件而提前停药。

表1列出了两项主要的男性和绝经后女性骨质疏松试验的不良事件，这些不良事件发生在接受特立帕肽治疗的患者中，≥2％，且发生率高于安慰剂治疗的患者。

实验室发现

血清钙-特立帕肽瞬时增加血清钙，在给药后约4至6小时观察到最大作用。给药后至少16小时测得的血清钙与治疗前水平无差异。在临床试验中，在服用特立帕肽后4至6个小时内，至少有1次短暂性高钙血症发作的频率从2％的女性和无安慰剂治疗的男性增加到11％的女性和6％的男性特立帕肽。接受特立帕肽治疗的患者的持续性高钙血症在连续测量中得到证实，其中女性占3％，男性占1％。

尿钙-特立帕肽增加了尿钙的排泄量，但在临床试验中，使用特立帕肽和安慰剂治疗的患者高钙尿症的发生频率相似[见临床药理学（12.2）] 。

血清尿酸-特立帕肽增加血清尿酸浓度。在临床试验中，特立帕肽患者中3％的血清尿酸浓度高于正常上限，而安慰剂患者为1％。但是，高尿酸血症并未导致痛风，关节痛或尿石症的增加。

肾功能-在临床研究中未观察到临床上重要的肾脏不良反应。评估包括肌酐清除率；测量血清中的尿素氮（BUN），肌酐和电解质；尿比重和pH；和检查尿沉渣。

糖皮质激素诱导的骨质疏松症的男性和女性研究

在一项针对22位至89岁年龄段的428例患者（男性19％，女性81％）的一项随机，双盲，主动对照试验中，评估了特立帕肽治疗男性和女性糖皮质激素引起的骨质疏松症的安全性（平均57岁）年（每天5毫克）泼尼松或同等剂量治疗至少3个月。该试验的持续时间为18个月，其中214例患者接受了特立帕肽治疗，214例患者接受了口服每日双膦酸盐治疗（积极对照）。所有患者每天接受1000 mg钙加800 IU维生素D补充。

特立帕肽组所有原因死亡的发生率为4％，而活动对照组为6％。特立帕肽患者中严重不良事件的发生率为21％，活动对照患者中为18％，包括肺炎（特立帕肽3％，活动对照1％）。 15％的特立帕肽患者和12％的活动对照组患者因不良事件而提前停药，包括头晕（2％的特立帕肽，0％的活动对照）。

特立帕肽组不良反应的发生率较高，特立帕肽治疗组的患者与活跃对照组的不良事件至少相差2％：恶心（14％，7％），胃炎（7％，3％） ，肺炎（6％，3％），呼吸困难（6％，3％），失眠（5％，1％），焦虑症（4％，1％）和带状疱疹（3％，1％）。

上市后经验

在特立帕肽的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 骨肉瘤：在上市后很少报道骨肿瘤和骨肉瘤的病例。使用特立帕肽的因果关系尚不清楚。长期的骨肉瘤监测研究正在进行中[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
• 高钙血症：已报道使用特立帕肽可导致高钙血症大于13.0 mg / dL。

自上市以来，与特立帕肽治疗在时间上（但不一定是因果关系）相关的不良事件包括：

• 过敏反应：过敏反应，药物超敏反应，血管性水肿，荨麻疹
• 检查：高尿酸血症
• 呼吸系统：急性呼吸困难，胸痛
• 肌肉骨骼：腿或背部的肌肉痉挛
• 其他：注射部位反应，包括注射部位疼痛，肿胀和淤青；口腔面部水肿

免疫原性

与所有肽一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的特立帕肽抗体的发生率与其他研究或其他特立帕肽产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在一项为期24周的随机试验中评估了特立帕肽注射液的免疫原性，将每日20 mcg的特立帕肽注射液与每天20 mcg的另一种特立帕肽产品的作用进行了比较。在该试验中，接受特立帕肽注射液的2.2％（2/90）受试者和接受另一种特立帕肽产品的2.2％（2/91）受试者均具有可检测的特立帕肽抗体，并且在接受特立帕肽注射治疗的两名患者中，有一名患者产生了中和抗体。特立帕肽。

药物相互作用

地高辛

单一剂量的特立帕肽不会改变地高辛对收缩期的影响（从心电图Q波发作到主动脉瓣关闭，这是一种测定地高辛钙介导的心脏作用的方法）。但是，由于特立帕肽可能会暂时增加血清钙，因此在服用地高辛的患者中应谨慎使用特立帕肽注射液[参见警告和注意事项（5.8）和临床药理学（12.2）] 。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪25 mg与teriparatide并用不会影响血清对40 mcg teriparatide的钙反应。尚未研究大剂量氢氯噻嗪和特立帕肽共同给药对血清钙水平的影响[见临床药理学（12.2）] 。

速尿

在健康人和轻度，中度或重度肾功能不全（CrCl 13至72 mL / min）患者中，静脉使用速尿（20至100 mg）与特立帕肽40 mcg并用，血清钙（2％）和对teriparatide的24小时尿钙（37％）反应似乎在临床上并不重要[请参见临床药理学（12.2）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用特立帕肽注射液的数据，以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。确认怀孕后，考虑停止使用特立帕肽注射液。

在动物生殖研究中，teriparatide在皮下剂量相当于建议的每日20 mcg人日剂量（基于体表面积，mcg / m2）的60倍以上时，会增加小鼠后代的骨骼偏差和变异，并产生轻度的生长迟缓和运动减少皮下剂量相当于人类剂量的120倍以上时，老鼠后代的活性（见数据） 。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，主要的先天缺陷的背景风险为临床公认的怀孕的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

在动物生殖研究中，怀孕的小鼠在器官发生过程中接受了teriparatide，其皮下注射剂量为人体剂量的8至267倍（基于体表面积mcg / m 2 ）。在人类剂量的60倍以上时，胎儿的骨骼变异或变异（肋骨中断，椎骨或肋骨间断）的发生率增加。当怀孕的老鼠在器官发生过程中接受皮下注射的特立帕肽时，皮下注射剂量为人的16至540倍，胎儿没有异常发现。

在对怀孕大鼠的围产期/产后研究中，通过泌乳从器官发生到皮下注射，在雌性后代中观察到轻度的发育迟缓，剂量是人类剂量的120倍以上。在母亲剂量为人类剂量的540倍时，观察到雄性后代的轻度发育迟缓和雄性和雌性后代的运动能力降低。分别以人剂量的8倍或16倍的剂量在小鼠或大鼠中没有发育或生殖作用。

哺乳期

风险摘要

尚不知道teriparatide是否从人乳中排泄，影响人乳生产或对母乳喂养婴儿产生影响。

由于在动物研究中显示特立帕肽可能会导致骨肉瘤，因此建议患者在特立帕肽注射液治疗期间不建议母乳喂养[见警告和注意事项（5.1）] 。

儿科用

尚未在任何儿科人群中确定特立帕肽的安全性和有效性。对于骨肉瘤基线风险增加的患者，包括小儿和年轻的患有开放性骨epi的成年患者，不应开具特立帕肽注射液。因此，未将特立帕肽注射剂用于患有开放性骨phy的小儿或年轻成人患者[见警告和注意事项（5.1）] 。

老人用

在1637名绝经后妇女的骨质疏松试验中，接受特立帕肽治疗的患者中，年龄在65岁以上的女性占75％，年龄在75岁以上的女性占23％。在437名男性的骨质疏松症试验中，接受特立帕肽治疗的患者中，年龄在65岁及以上的患者占39％，年龄在75岁及以上的患者占13％。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

肝功能不全患者未进行任何研究[见临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

在5名严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）的患者中，特立帕肽的AUC和T 1/2分别升高了73％和77％。特立帕肽的最大血清浓度没有增加[见临床药理学（12.3）] 。

过量

尚未在临床试验中报告人服用过量的事件。特立帕肽已以最高100 mcg的单剂量和最高60 mcg /天的重复剂量给药，持续6周。可能发生的过量用药影响包括延迟的高钙血症作用和体位性低血压的风险。恶心，呕吐，头晕和头痛也可能发生。

在上市后的自发报告中，出现了一些药物错误的情况，其中特立帕肽递送装置（pen）的全部内容物（最高800 mcg）已作为单剂给药。报告的短暂事件包括恶心，虚弱/嗜睡和低血压。在某些情况下，没有因过量而发生不良事件。没有过量用药导致死亡的报道。

药物过量管理-没有特立帕肽的特效解毒剂。疑似过量的治疗应包括终止特立帕肽注射液，监测血清钙和磷，以及采取适当的支持措施，例如水合作用。

特立帕肽注射液说明

特立帕肽注射液是重组人甲状旁腺激素类似物（PTH 1-34）。它具有与84个氨基酸的人甲状旁腺激素的34个N末端氨基酸（生物活性区域）相同的序列。

特立帕肽的分子式为C 181 H 291 N 55 O 51 S 2 ，分子量为4117.8道尔顿。其氨基酸序列如下所示：

特立帕肽是通过重组DNA技术修饰的荧光假单胞菌菌株生产的。特立帕肽注射液以无菌，无色，透明，等渗的溶液形式提供在玻璃药筒中，该药筒已预先组装到供皮下注射的单人用输送装置（pen）中。填充每支笔以提供2.48 mL。每毫升含250 mcg特立帕肽（作为游离碱），0.41 mg冰醋酸，0.10 mg乙酸钠，45.4 mg甘露醇，3 mg偏甲酚和注射用水。药物产品是pH 4.0溶液。

每个预先组装到输送装置中的药筒，每天每剂可输送20 mcg特立帕肽，最多28天。

特立帕肽注射液-临床药理学

作用机理

内源性84个氨基酸的甲状旁腺激素（PTH）是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节剂。 PTH的生理作用包括调节骨代谢，肾小管对钙和磷酸盐的重吸收以及肠道钙的吸收。 PTH和特立帕肽的生物学作用是通过与特定的高亲和力细胞表面受体结合而介导的。特立帕肽和PTH的34个N末端氨基酸以相同的亲和力与这些受体结合，并且对骨骼和肾脏具有相同的生理作用。预计teriparatide不会在骨骼或其他组织中积聚。

特立帕肽的骨架作用取决于全身暴露的模式。每天一次给予特立帕肽可通过优先刺激成骨细胞活性而不是破骨细胞活性来刺激小梁和皮质（骨膜和/或骨内膜）骨表面上的新骨形成。在猴子研究中，特立帕肽通过刺激松质骨和皮质骨中的新骨形成，改善了小梁微结构并增加了骨质量和强度。在人类中，特立帕肽的合成代谢作用表现为骨骼质量的增加，骨骼形成和吸收标志物的增加以及骨骼强度的增加。相比之下，甲状旁腺功能亢进中发生的内源性PTH持续过量可能对骨骼有害，因为与骨形成相比，骨吸收可能受到更多的刺激。

药效学

男性和绝经后女性骨质疏松症的药效学

对矿物质代谢的影响-特立帕肽以与内源性PTH的已知作用一致的方式影响钙和磷的代谢（例如，增加血清钙和减少血清磷）。

血清钙浓度-每天一次服用20 mcg特立帕肽时，血清钙浓度会瞬时增加，从给药后约2小时开始，并在4至6小时之间达到最大浓度（中位数增加0.4 mg / dL）。血清钙浓度在给药后约6小时开始下降，并在每次给药后16至24小时恢复到基线。

在绝经后骨质疏松妇女的一项临床研究中，服用特立帕肽（teriparatide 20 mcg）4到6小时后12个月测得的血清钙中值峰值为2.42 mmol / L（9.68 mg / dL）。每次访视时，> 99％的女性的血清血钙峰值仍低于2.76 mmol / L（11.0 mg / dL）。没有观察到持续的高钙血症。

在这项研究中，接受特立帕肽治疗的女性中有11.1％的血清钙值高于正常上限[2.64 mmol / L（10.6 mg / dL）]，而接受安慰剂的女性为1.5％。在连续4到6小时的用药后，接受特立帕肽治疗的妇女的血清钙含量高于正常上限，该比例为3.0％，而用安慰剂治疗的妇女为0.2％。在这些女性中，补钙和/或特立帕肽的剂量减少。这些剂量减少的时机由研究者决定。首次观察到血清钙增加后（中位数为21周），在不同的时间间隔进行特立帕肽剂量的调整。在这些时间间隔内，没有证据表明血清钙逐渐增加。

在一项针对患有原发性或性腺功能低下的骨质疏松症的男性的临床研究中，对血清钙的影响与绝经后女性所观察到的相似。服用特立帕肽后4到6个小时测得的血清钙中值峰值在12个月时为2.35 mmol / L（9.44 mg / dL）。每次访视时，98％的男性血清钙峰值仍低于2.76 mmol / L（11.0 mg / dL）。没有观察到持续的高钙血症。

在这项研究中，与接受安慰剂治疗的男性相比，每天接受特立帕肽治疗的男性中有6.0％的血清钙值至少高于正常上限[2.64 mmol / L（10.6 mg / dL）]。在连续测量中接受特立帕肽治疗的男性血清钙高于正常上限的男性百分比为1.3％（2名男性），与之相比，未接受安慰剂治疗的男性比例为1.3％（2名男性）。尽管可以减少这些男性的钙补充剂和/或特立帕肽的剂量，但仅减少了钙的补充[见警告和注意事项（5.5）和不良反应（6.1）] 。

在一项先前接受雷洛昔芬（n = 26）或阿仑膦酸盐（n = 33）治疗18至39个月的女性的临床研究中，特立帕肽注射后> 12小时的平均血清钙增加了0.09至0.14 mmol / L（0.36至0.56）特立帕肽治疗1至6个月后，与基线相比。在接受雷洛昔芬预处理的女性中，有3名（11.5％）的血清钙> 2.76 mmol / L（11.0 mg / dL），在接受了阿仑膦酸盐预处理的女性中，有3名（9.1％）的血清钙> 2.76 mmol / L（ 11.0 mg / dL）。报告的最高血清钙为3.12 mmol / L（12.5 mg / dL）。没有妇女有高钙血症症状。在这项研究中没有安慰剂对照。

在对糖皮质激素引起的骨质疏松症患者的研究中，特立帕肽对血清钙的影响与绝经后骨质疏松症妇女不服用糖皮质激素的情况相似。

尿钙排泄—在接受1000 mg补充钙和至少400 IU维生素D的绝经后骨质疏松妇女的临床研究中，每天使用特立帕肽增加尿钙排泄。 6个月时钙的中位数尿液排泄为4.8 mmol /天（190 mg /天），而12个月时为4.2 mmol /天（170 mg /天）。这些水平分别比接受安慰剂治疗的女性高0.76 mmol /天（30 mg /天）和0.3 mmol /天（12 mg /天）。在使用特立帕肽或安慰剂治疗的妇女中，高钙尿症的发生率（> 7.5 mmol Ca /天或300 mg /天）相似。

在一项针对患有原发性或性腺功能低下的骨质疏松症的男性的临床研究中，他们接受了1000 mg补充钙和至少400 IU维生素D，每日特立帕肽对尿钙排泄的影响不一致。钙的中位数尿排泄在1个月时为5.6 mmol /天（220 mg /天），在6个月时为5.3 mmol /天（210 mg /天）。与使用安慰剂治疗的男性相比，这些水平分别高出0.5 mmol /天（20 mg /天）和0.2 mmol /天（8.0 mg /天）。在使用特立帕肽或安慰剂治疗的男性中，高钙尿症的发生率（> 7.5 mmol Ca /天或300 mg /天）相似。

磷和维生素D —在单剂量研究中，特立帕肽产生短暂的血尿，并轻微降低血清中磷的浓度。但是，在使用特立帕肽的临床试验中未观察到低磷血症（<0.74 mmol / L或2.4 mg / dL）。

在每日特立帕肽的临床试验中，与基线相比，在12个月时，女性的1,25-二羟基维生素D的中值血清浓度增加了19％，女性为14％。在安慰剂组中，该浓度在女性中降低了2％，在男性中升高了5％。与基线相比，女性在12个月时的血清25-羟基维生素D浓度中值降低了19％，男性降低了10％。在安慰剂组中，女性的这一浓度没有变化，而男性则增加了1％。

在对糖皮质激素引起的骨质疏松症患者的研究中，特立帕肽对血清磷的影响与绝经后骨质疏松症妇女不服用糖皮质激素的情况相似。

对骨转换标志物的影响-临床研究中，对患有骨质疏松症的男性和绝经后妇女每日服用特立帕肽可刺激骨形成，如形成标志物血清骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）和胶原蛋白I羧基末端前肽增加（ PICP）。在治疗的前12个月可获得有关骨转换的生化标志物的数据。治疗1个月时PICP的峰值浓度比基线高约41％，随后12个月降至接近基线值。 BSAP浓度在治疗1个月后增加，并且从6到12个月持续缓慢增加。女性的BSAP最高增加量比基线高45％，男性为2​​3％。停止治疗后，BSAP浓度恢复至基线。形成标志物的增加伴有骨吸收标志物的继发性增加：尿N-端肽（NTX）和尿脱氧吡啶并啉（DPD），与骨骼重构中骨形成和吸收的生理耦合相一致。男性中BSAP，NTX和DPD的变化低于女性，这可能是由于男性对特立帕肽的全身暴露较低。

在对糖皮质激素引起的骨质疏松症患者的研究中，特立帕肽对骨转换的血清标志物的影响与绝经后骨质疏松症妇女不服用糖皮质激素的情况相似。

地高辛-一项针对15名健康人的研究，该人每天服用地高辛至稳定状态，一次特立帕肽治疗不会改变地高辛对收缩期的影响（从心电图Q波发作到主动脉瓣关闭，这是一种测定地高辛钙离子的方法）。介导的心脏效应）。但是，零星的病例报告表明，高钙血症可能使患者容易出现洋地黄毒性。由于特立帕肽可能会暂时增加血清钙，因此在服用地高辛的患者中应谨慎使用特立帕肽注射液[见药物相互作用（7.1）] 。

氢氯噻嗪—在一项对20位健康人的研究中，氢氯噻嗪25 mg与特立帕肽共同给药不会影响血清对40 mcg特立帕肽的钙反应。临床上不重要的量（15％）减少了24小时尿液中钙的排泄。尚未研究大剂量氢氯噻嗪与特立帕肽共同给药对血清钙水平的影响[见药物相互作用（7.2）] 。

速尿-在一项针对9名健康人和17名轻度，中度或重度肾功能不全（CrCl 13至72 mL / min）的患者的研究中，静脉使用速尿（20至100 mg）与特立帕肽40 mcg并用导致特立帕肽的血清钙（2％）和24小时尿钙（37％）反应在临床上似乎并不重要[见药物相互作用（7.3）] 。

药代动力学

表2显示了单次皮下注射特立帕肽注射液对骨质疏松患者的特立帕肽的药代动力学参数。

The pharmacokinetic parameters of teriparatide following single subcutaneous administration of Teriparatide Injection in patients with osteoporosis are shown in Table 2.

Arithmetic mean ± SD; *Tmax = median (minimum, maximum)

Absorption — Teriparatide is absorbed after subcutaneous injection; the absolute bioavailability is approximately 95% based on pooled data from 20-, 40-, and 80-mcg doses. The rates of absorption and elimination are rapid. The peptide reaches peak serum concentrations about 30 minutes after subcutaneous injection of a 20-mcg dose and declines to non-quantifiable concentrations within 3 hours.

Distribution — Systemic clearance of teriparatide (approximately 62 L/hr in women and 94 L/hr in men) exceeds the rate of normal liver plasma flow, consistent with both hepatic and extra-hepatic clearance. Volume of distribution, following intravenous injection, is approximately 0.12 L/kg. The half-life of teriparatide in serum is 5 minutes when administered by intravenous injection. The longer half-life following subcutaneous administration reflects the time required for absorption from the injection site.

消除

Metabolism and Excretion — No metabolism or excretion studies have been performed with teriparatide. However, the mechanisms of metabolism and elimination of PTH(1-34) and intact PTH have been extensively described in published literature. Peripheral metabolism of PTH is believed to occur by non-specific enzymatic mechanisms in the liver followed by excretion via the kidneys.

特定人群

Pediatric Patients — Pharmacokinetic data in pediatric patients are not available [see Warnings and Precautions (5.1)] .

Geriatric Patients — No age-related differences in teriparatide pharmacokinetics were detected (range 31 to 85 years).

Gender — Although systemic exposure to teriparatide was approximately 20% to 30% lower in men than women, the recommended dose for both genders is 20 mcg/day.

Race —The influence of race has not been determined.

Renal Impairment — No pharmacokinetic differences were identified in 11 patients with mild or moderate renal impairment [creatinine clearance (CrCl) 30 to 72 mL/min] administered a single dose of teriparatide. In 5 patients with severe renal impairment (CrCl <30 mL/min), the AUC and T 1/2 of teriparatide were increased by 73% and 77%, respectively. Maximum serum concentration of teriparatide was not increased. No studies have been performed in patients undergoing dialysis for chronic renal failure [see Use in Specific Populations (8.7)] .

Hepatic Impairment — No studies have been performed in patients with hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.6)] .

药物相互作用研究

No pharmacokinetic drug-drug interaction studies have been conducted with teriparatide.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis — Two carcinogenicity bioassays were conducted in Fischer 344 rats. In the first study, male and female rats were given daily subcutaneous Teriparatide Injections of 5, 30, or 75 mcg/kg/day for 24 months from 2 months of age. These doses resulted in systemic exposures that were, respectively, 3, 20, and 60 times higher than the systemic exposure observed in humans following a subcutaneous dose of 20 mcg (based on AUC comparison). Teriparatide treatment resulted in a marked dose-related increase in the incidence of osteosarcoma, a rare malignant bone tumor, in both male and female rats. Osteosarcomas were observed at all doses and the incidence reached 40% to 50% in the high-dose groups. Teriparatide also caused a dose-related increase in osteoblastoma and osteoma in both sexes. No osteosarcomas, osteoblastomas or osteomas were observed in untreated control rats. The bone tumors in rats occurred in association with a large increase in bone mass and focal osteoblast hyperplasia.

The second 2-year study was carried out in order to determine the effect of treatment duration and animal age on the development of bone tumors. Female rats were treated for different periods between 2 and 26 months of age with subcutaneous doses of 5 and 30 mcg/kg (equivalent to 3 and 20 times the human exposure at the 20-mcg dose, based on AUC comparison). The study showed that the occurrence of osteosarcoma, osteoblastoma and osteoma was dependent upon dose and duration of exposure. Bone tumors were observed when immature 2-month old rats were treated with 30 mcg/kg/day for 24 months or with 5 or 30 mcg/kg/day for 6 months. Bone tumors were also observed when mature 6-month old rats were treated with 30 mcg/kg/day for 6 or 20 months. Tumors were not detected when mature 6-month old rats were treated with 5 mcg/kg/day for 6 or 20 months. The results did not demonstrate a difference in susceptibility to bone tumor formation, associated with teriparatide treatment, between mature and immature rats.

The relevance of these animal findings to humans is uncertain.

Mutagenesis — Teriparatide was not genotoxic in any of the following test systems: the Ames test for bacterial mutagenesis; the mouse lymphoma assay for mammalian cell mutation; the chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells, with and without metabolic activation; and the in vivo micronucleus test in mice.

Impairment of Fertility — No effects on fertility were observed in male and female rats given subcutaneous teriparatide doses of 30, 100, or 300 mcg/kg/day prior to mating and in females continuing through gestation Day 6 (16 to 160 times the human dose of 20 mcg based on surface area, mcg/m 2 ).

动物毒理学和/或药理学

In single-dose rodent studies using subcutaneous injection of teriparatide, no mortality was seen in rats given doses of 1000 mcg/kg (540 times the human dose based on surface area, mcg/m 2 ) or in mice given 10,000 mcg/kg (2700 times the human dose based on surface area, mcg/m 2 ).

In a long-term study, skeletally mature ovariectomized female monkeys (N=30 per treatment group) were given either daily subcutaneous Teriparatide Injections of 5 mcg/kg or vehicle. Following the 18-month treatment period, the monkeys were removed from teriparatide treatment and were observed for an additional 3 years. The 5 mcg/kg dose resulted in systemic exposures that were approximately 6 times higher than the systemic exposure observed in humans following a subcutaneous dose of 20 mcg (based on AUC comparison). Bone tumors were not detected by radiographic or histologic evaluation in any monkey in the study.

临床研究

Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women

The safety and efficacy of once-daily teriparatide, median exposure of 19 months, were examined in a double-blind, multicenter, placebo-controlled clinical study of 1637 postmenopausal women with osteoporosis (teriparatide 20 mcg, n=541).

All women received 1000 mg of calcium and at least 400 IU of vitamin D per day. Baseline and endpoint spinal radiographs were evaluated using the semiquantitative scoring. Ninety percent of the women in the study had 1 or more radiographically diagnosed vertebral fractures at baseline. The primary efficacy endpoint was the occurrence of new radiographically diagnosed vertebral fractures defined as changes in the height of previously undeformed vertebrae. Such fractures are not necessarily symptomatic.

Effect on Fracture Incidence

New Vertebral Fractures — Teriparatide, when taken with calcium and vitamin D and compared with calcium and vitamin D alone, reduced the risk of 1 or more new vertebral fractures from 14.3% of women in the placebo group to 5.0% in the teriparatide group. This difference was statistically significant (p <0.001); the absolute reduction in risk was 9.3% and the relative reduction was 65%. Teriparatide was effective in reducing the risk for vertebral fractures regardless of age, baseline rate of bone turnover, or baseline BMD ( see Table 3 ).

New Nonvertebral Osteoporotic Fractures — Teriparatide significantly reduced the risk of any nonvertebral fracture from 5.5% in the placebo group to 2.6% in the teriparatide group (p <0.05). The absolute reduction in risk was 2.9% and the relative reduction was 53%. The incidence of new nonvertebral fractures in the teriparatide group compared with the placebo group was ankle/foot (0.2%, 0.7%), hip (0.2%, 0.7%), humerus (0.4%, 0.4%), pelvis (0%, 0.6%), ribs (0.6%, 0.9%), wrist (0.4%, 1.3%), and other sites (1.1%, 1.5%), respectively.

The cumulative percentage of postmenopausal women with osteoporosis who sustained new nonvertebral fractures was lower in women treated with teriparatide than in women treated with placebo ( see Figure 1 ).

Figure 1. Cumulative Percentage of Postmenopausal Women with Osteoporosis Sustaining New Nonvertebral Osteoporotic Fractures

Effect on Bone Mineral Density (BMD)

Teriparatide increased lumbar spine BMD in postmenopausal women with osteoporosis. Statistically significant increases were seen at 3 months and continued throughout the treatment period. Postmenopausal women with osteoporosis who were treated with teriparatide had statistically significant increases in BMD from baseline to endpoint at the lumbar spine, femoral neck, total hip, and total body ( see Table 4 ).