Tivicay的适应症和用法

Tivicay和Tivicay PD可以与以下药物组合使用：其他抗逆转录病毒药物，用于治疗成人（未接受治疗或经历过）和儿科患者（未经接受治疗或经历过但已接受治疗但仍接受治疗的人类1型人类免疫缺陷病毒（HIV -1）感染整合酶链转移抑制剂（INSTI）-未使用至少4周，重至少3 kg [见微生物学（ 12.4 ）]。

Tivicay与rilpivirine结合使用，可作为治疗成人HIV-1感染的完整方案，以替代在稳定抗逆转录病毒疗法中被病毒学抑制（HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL）的患者中的当前抗逆转录病毒疗法。持续至少6个月，没有治疗失败史或与任何一种抗逆转录病毒药物耐药相关的已知替代药物。

Tivicay剂量和给药

启动前的怀孕测试

在青少年和生育能力的成年人dolutegravir开始之前执行怀孕测试[见警告和注意事项（ 5.3 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]。

成人推荐剂量

Tivicay片剂可以带或不带食物一起服用。

儿科患者的一般剂量和给药说明

由于药代动力学特性不同，请勿将Tivicay片剂和Tivicay PD片剂口服混悬剂以毫克/毫克的形式互换[见警告和注意事项（ 5.6 ），临床药理学（ 12.3 ）]。如果从片剂改为口服混悬剂，请遵循表3中的推荐剂量。如果从片剂从口服混悬剂转换为片剂，请遵循表4中的推荐剂量。请参阅剂量和用法（ 2.6 ）中的给药说明。

体重3至14公斤的小儿患者的推荐剂量

表2中描述了Tivicay PD片剂以重量为基础的建议剂量，适用于体重3至14 kg （4周及以上，未接受过治疗或曾接受过治疗但未接受INSTI治疗的4周及以上）的儿科患者。

体重3至14公斤的患者请勿使用Tivicay片剂。请参阅《剂量和用法》（ 2.6 ）中的管理说明。

体重在14公斤或以上的小儿患者的推荐剂量

对于体重14公斤或更大（4周及以上，未接受过治疗或曾接受过治疗但未接受INSTI治疗的4周及以上）的儿科患者，请执行以下任一操作：

•

Tivicay PD用于口服的片剂的悬浮液（优选在儿科患者体重不到20公斤）（表3），或

•

Tivicay口服用片剂（表4）

a。如果某些UGT1A或CYP3A诱导共同施用，然后每日施用Tivicay PD两次[见药物相互作用（ 7.2 ， 7.3 ）]。

a。如果某些UGT1A或CYP3A诱导共同施用，然后每天两次施用Tivicay [见药物相互作用（ 7.2 ， 7.3 ）]。

其他管理说明

服用Tivicay片剂和Tivicay PD片剂口服混悬液（带或不带食物）。

Tivicay PD管理说明

请勿咀嚼，切割或压碎Tivicay PD [请参阅使用说明] 。指导患者（或指导护理人员）：

•

咽下口服悬浮液整个片剂（如需要多于一个片剂，吞服一个片剂在一个时间，以减少窒息的风险），或

•

（如果使用1克或3用于口服的片剂悬浮液）或10毫升（如果使用4个，5或6周用于口服的片剂的悬浮液）中所提供的杯完全分散于口服悬浮液的片剂在5mL的饮用水;旋转悬架，以免结块残留。完全分散后，在混合后30分钟内施用口服混悬液[请参见使用说明] 。

剂型和优势

Tivicay平板电脑：

10毫克：每片含10毫克的dolutegravir（以dolutegravir钠计）。片剂为白色，圆形，薄膜包衣的双凸片剂，一侧刻有“ SV 572”，另一侧刻有“ 10”。

25 mg：每片含25 mg dolutegravir（以dolutegravir钠计）。片剂为浅黄色，圆形，薄膜包衣的双凸片剂，一侧凹有“ SV 572”，另一侧凹有“ 25”。

50 mg：每片含50 mg dolutegravir（以dolutegravir钠计）。片剂为黄色，圆形，薄膜包衣的双凸片剂，在其一侧凹有“ SV 572”，在另一侧凹有“ 50”。

Tivicay PD片剂用于口服混悬液：

每片含5毫克的dolutegravir（以dolutegravir钠计）。片剂为白色，圆形，草莓奶油味的，薄膜包衣的双凸片剂，一侧刻有“ SV H7S”，另一侧刻有“ 5”。

禁忌症

Tivicay和Tivicay PD在患者中禁用：

•

对dolutegravir有先前的超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

•

由于多芬利肽血浆浓度升高的可能性以及发生严重和/或威胁生命的事件的风险，因此接受多芬利肽的治疗[参见药物相互作用（ 7 ）] 。

警告和注意事项

过敏反应

过敏反应已有报道，其特征是皮疹，体质检查结果，有时甚至是器官功能障碍，包括肝损伤。在3期临床试验中，只有不到1％的受试者接受了Tivicay报道了这些事件。如果出现超敏反应的体征或症状（包括但不限于严重的皮疹或伴有发烧，全身不适，疲劳，肌肉或关节疼痛，水泡或皮肤脱皮的皮疹），请立即停用Tivicay或Tivicay PD和其他可疑药物。 ，口腔水泡或病变，结膜炎，面部水肿，肝炎，嗜酸性粒细胞增多，血管性水肿，呼吸困难）。应监测临床状况，包括肝氨基转移酶，并开始适当的治疗。超敏反应发作后延迟停止使用Tivicay或Tivicay PD或其他可疑药物停止治疗可能会危及生命。 Tivicay和Tivicay PD禁止用于先前对dolutegravir过敏反应的患者。

肝毒性

据报道，接受含多洛格韦治疗的患者存在肝不良事件。使用Tivicay或Tivicay PD的潜在乙型或丙型肝炎患者转氨酶升高或恶化的风险可能增加[参见不良反应（ 6.1 ）] 。在某些情况下，转氨酶升高与免疫重建综合征或乙型肝炎再激活相一致，特别是在撤消抗肝炎治疗的情况下。据报道，接受含dolutegravir方案但无预先存在的肝病或其他可确定的危险因素的患者，有肝毒性病例，包括血清肝生物化学升高，肝炎和急性肝衰竭。据报道，TRIUMEQ（阿巴卡韦，多洛格韦和拉米夫定）可引起药物导致肝移植的肝损伤。建议监测肝毒性。

5.3胚胎-胎儿毒性

一项观察性研究显示，在怀孕时和妊娠初期服用Tivicay时，Tivicay与神经管缺陷风险增加之间存在关联。由于对与dolutegravir使用相关的神经管缺陷的报道类型了解有限，并且由于可能无法精确确定受孕的日期，因此应在受孕期间直至妊娠的前三个月考虑替维维替尼的替代治疗[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

在青少年期和有生育能力的成年人中开始使用多洛格韦之前，应进行妊娠试验，以在怀孕的前三个月中排除使用多洛格韦[见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。在青少年和成人积极尝试，除非没有合适的替代怀孕不推荐dolutegravir的引发[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

律师青少年和生育能力一致地使用有效避孕的成年人[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

对于正在积极尝试怀孕的多洛格韦的目前处于育龄期的青少年和成年人，或者如果在早孕期已确认怀孕，则评估继续多洛格韦的风险和获益，而不是改用另一种抗逆转录病毒疗法，并考虑改用另一种疗法[请参阅使用特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]。

如果预期的获益证明对孕妇和胎儿的潜在风险是正当的，则可以在孕中期和孕中期考虑使用Dolutegravir。

药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

并用Tivicay或Tivicay PD与其他药物可能会导致已知或潜在的显着药物相互作用，其中一些可能导致[见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7.3 ）] ：

•

Tivicay或Tivicay PD的治疗作用丧失以及可能产生耐药性。

•

更大剂量的并用药物可能引起临床上重大的不良反应。

对于可以缓解相互作用的伴随药物，请参见表8 ，以了解预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤，包括给药建议。考虑在使用Tivicay或Tivicay PD治疗之前和期间可能发生药物相互作用的可能性；在Tivicay或Tivicay PD治疗期间复查伴随用药；并监控与伴随药物有关的不良反应。

免疫重建综合症

据报道，接受抗逆转录病毒治疗的患者，包括Tivicay或Tivicay PD，都出现了免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎症反应，这可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合征）也发生在免疫重建过程中。但是，起病时间变化更大，可能在开始治疗后的几个月内发生。

不同的配方不可互换

Tivicay和Tivicay PD不是生物等效的，并且在毫克/毫克的基础上不可互换[见临床药理学（ 12.3 ）] 。如果儿科患者从一种配方转换为另一种配方，则必须针对新的剂量配方调整剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。给定制剂的错误剂量给药可能导致剂量不足和治疗效果丧失，并可能由于更大剂量的多洛格韦暴露而产生耐药性或可能产生临床上显着的不良反应。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下严重的药物不良反应：

•

过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

•

肝毒性[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

•

免疫重建综合症[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人科目的临床试验经验

未经治疗的受试者：接受HIV-1感染的未经治疗的受试者Tivicay的安全性评估基于对SPRING-2（ING113086）和SINGLE（ING114467）两项国际，多中心，双盲试验的数据分析，来自国际，多中心，开放标签的FLAMINGO（ING114915）试验的数据。

在SPRING-2中，将822名受试者随机分组，并接受至少1剂Tivicay 50 mg每天一次或raltegravir 400 mg每天两次，均与固定剂量双核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗（硫酸阿巴卡韦和拉米夫定[EPZICOM]或恩曲他滨/替诺福韦[TRUVADA]）。功效和安全性分析包括808位受试者。在96周内，两个治疗组中导致停药的不良事件发生率均为2％。

在SINGLE中，将833名受试者随机分组，并至少每天一次接受Tivicay 50 mg固定剂量的硫酸阿巴卡韦和拉米夫定（EPZICOM）或每天一次的固定剂量efavirenz / emtricitabine / tenofovir（ATRIPLA）（研究治疗不知情）到第96周，然后从第96周到第144周进行开放标签）。在144周内，每天接受Tivicay 50 mg + EPZICOM的受试者中导致停药的不良事件发生率分别为4％和每天1次接受ATRIPLA的受试者中14％。

表5提供了在SPRING-2和SINGLE试验中，在任一治疗组中至少有2％的受试者观察到中度至重度的治疗发生的不良反应。并排制表是为了简化表示。由于不同的试验设计，不应在试验之间进行直接比较。

此外，在SPRING-2中，分别接受Tivicay和raltegravir的受试者报告1级失眠的发生率分别为1％和不到1％。而在SINGLE中，Tivicay和ATRIPLA的发生率分别为7％和4％。这些事件不是治疗的限制。

在一项多中心，开放标签试验（FLAMINGO）中，每天243次受试者接受Tivicay 50毫克，而每天接受darunavir 800毫克/利托那韦100毫克的242名受试者与研究者选择的NRTI背景方案（EPZICOM或TRUVADA）联合使用）。功效和安全性分析包括484位受试者。在96周内，接受Tivicay的受试者导致停药的不良事件发生率分别为3％和darunavir / ritonavir受试者为6％。 FLAMINGO中观察到的不良反应通常与SPRING-2和SINGLE中观察到的不良反应一致。

有治疗经验的无整合链转移抑制剂的研究对象：在一项国际多中心双盲试验（ING111762，SAILING）中，有719名受HIV-1感染，抗逆转录病毒治疗的成年人被随机分配并接受Tivicay 50 mg每天一次或raltegravir 400毫克，每日两次，由研究者选择的背景治疗方案，包括2种以上的药物，包括至少一种全活性药物。在第48周，接受Tivicay 50 mg每天一次+背景方案的受试者中导致停药的不良事件发生率为3％，而接受raltegravir 400 mg每天2次+背景方案的受试者为4％。

在任一治疗组中，仅有中度至重度且频率至少为2％的治疗出现的唯一不良反应是腹泻，接受Tivicay每日一次50 mg +背景治疗的受试者为2％（354名中的6名）和1％（361名中的5名） ）接受raltegravir 400 mg每日两次+背景方案的受试者。

具有治疗经验的整合链转移抑制剂经验丰富的受试者：在多中心，开放标签，单臂试验（ING112574，VIKING-3）中，有183名受HIV-1感染，抗逆转录病毒治疗的成人，其病毒学衰竭且当前或当前raltegravir和/或elvitegravir抗药性的历史证据接受Tivicay 50 mg，每日两次，当前失败的背景治疗方案持续7天，并从第8天起采用最佳背景治疗。第48周，导致停药的不良事件发生率是4％。

在成人3期试验中，与每天一次50毫克剂量的观察到的结果相比，VIKING-3中出现治疗产生的不良反应通常是相似的。

病毒学抑制的受试者：在第48周时对Tivicay加上rilpivirine的不良反应进行了分析，这些数据来自2项相同的，国际的，多中心，开放标签试验（SWORD-1和SWORD-2），对513个HIV-1进行了病毒学感染被抑制的受试者从目前的抗逆转录病毒疗法切换为dolutegravir加rilpivirine，与其他抗逆转录病毒药物一起给药时，其不良反应和严重程度与单个组分的不良反应一致。在任一治疗组中均未发生不良反应（2-4级），发生率至少为2％。每天停药一次的患者接受Tivicay加rilpivirine的不良事件导致停药的不良事件发生率为4％，而继续接受当前抗逆转录病毒治疗的受试者的发生率低于1％。

在未接受过治疗和经历过治疗的试验中观察到的较不常见的不良反应：在任何一项试验中，接受Tivicay的未接受过治疗或经历过治疗的受试者中，以下不良反应的发生率不到2％。这些事件由于其严重性和对潜在因果关系的评估而被包括在内。

胃肠道疾病：腹部疼痛，腹部不适，肠胃气胀，上腹部疼痛，呕吐。

肝胆疾病：肝炎。

肌肉骨骼疾病：肌炎。

精神疾病：自杀意念，尝试，行为或完成。这些事件主要在患有抑郁症或其他精神疾病史的受试者中观察到。

肾脏和泌尿系统疾病：肾脏损害。

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒。

实验室异常：

未接受过治疗的受试者：表6列出了某些实验室异常（2-4级），其基线水平较基线恶化，且代表至少2％的受试者中最差的毒性。表7显示了所选脂质值相对于基线的平均变化。并排制表是为了简化表示。由于不同的试验设计，不应在试验之间进行直接比较。

FLAMINGO试验中观察到的实验室异常通常与SPRING-2和SINGLE中的观察结果一致。

有治疗经验的未使用过整合链转移抑制剂的受试者：在SAILING中观察到的实验室异常与未经治疗（SPRING-2和SINGLE）试验中的观察结果大致相似。

有治疗经验，有整合链转移抑制剂经验的受试者：最常见的治疗