Tolinase（口服）

毒素描述

Tolinase Tablets含有tolazamide，一种磺酰脲类的口服降血糖药物。托拉酰胺为白色或乳白色粉末，熔点为165℃至173℃。在pH 6.0（平均尿pH）下，托拉酰胺的溶解度为每100mL 27.8mg。

甲苯磺酰胺的化学名称是（1）苯甲磺酰胺， N -[[（（六氢-1 H-氮杂庚-1-基）氨基]羰基] -4-甲基-； （2）1-（六氢-1 H-氮杂-1-基）-3-（对甲苯磺酰基）脲，其分子量为311.40。结构式如下所示：

口服的Tolinase片剂可作为刻痕白色片剂获得，其中含有100 mg，250 mg或500 mg托拉la胺。非活性成分：硫酸钙，多库酯钠，硬脂酸镁，甲基纤维素，海藻酸钠。

Tolinase-临床药理学

动作

Tolazamide似乎可以通过刺激胰腺中胰岛素的释放来急剧降低血糖，这种作用取决于胰腺胰岛中功能性的β细胞。长期服用托拉酰胺降低血糖的机制尚未明确。在II型糖尿病患者中进行长期给药后，尽管对药物的胰岛素分泌反应逐渐下降，但血糖降低效果仍然持续。胰外作用可能与口服磺酰脲降糖药的作用机制有关。

最初对口服降糖药（包括Tolinase片剂）起反应的某些患者可能会随着时间的流逝而变得无反应或反应不良。另外，在一些患者对一种或多种其他磺酰脲类药物无反应的患者中，Tolinase片剂可能有效。

除降低血糖的作用外，托拉扎胺还通过增强肾脏的游离水清除率而产生轻度的利尿作用。

药代动力学

Tolazamide可从胃肠道迅速吸收。单次口服药物后三到四个小时，血清浓度达到峰值。该药物的平均生物学半衰期为7小时。在最初的四到六剂给药后，药物不会继续在血液中积聚。达到稳定或平衡状态后，在第四至第六次给药后的每一天，峰值和最低点值均不会改变。

Tolazamide代谢为5种主要的代谢产物，降糖活性范围为0-70％。它们主要通过尿液排出。单次口服dose化托拉唑胺后，在五天内，尿中排泄了85％的剂量，粪便中排泄了7％。该药物的大部分尿排泄发生在给药后的最初24小时内。

当正常空腹的非糖尿病受试者口服500毫克妥拉氮酰胺单剂量时，可在摄入后20分钟内观察到降血糖作用，并在2-4小时内出现降血糖作用高峰。在单次口服500毫克tolazamide之后，禁食的非糖尿病受试者在给药后20小时显示出统计学上显着的降血糖作用。对于空腹糖尿病患者，最大的降血糖作用发生在四到六小时。接受糖尿病治疗的糖尿病患者最大的降血糖作用持续时间约为十小时，发作时间为四至六小时，而血糖水平则在十四至十六小时开始上升。以毫克为基础，正常受试者中托拉酰胺的单次剂量效力已显示为托拉丁酰胺的6.7倍。糖尿病患者的临床经验表明，以毫克为基础的托拉酰胺的效价比甲苯磺丁酰胺的效价高约五倍，并且在毫克效价方面与氯丙酰胺相当。

毒素酶的适应症和用法

对于非胰岛素依赖型糖尿病（II型）的患者，Tolinase Tablets可以作为饮食的辅助剂来降低血糖，其高血糖不能仅通过饮食来令人满意地控制。

在开始非胰岛素依赖型糖尿病的治疗时，应强调饮食作为主要治疗形式。热量限制和体重减轻对肥胖糖尿病患者至关重要。单独适当的饮食管理可能对控制血糖和高血糖症状有效。还应强调定期进行体育锻炼的重要性，并应确定心血管危险因素，并在可能的情况下采取纠正措施。

如果该治疗方案未能减轻症状和/或血糖，则应考虑使用口服磺酰脲或胰岛素。医师和患者都必须将Tolinase的使用视为饮食以外的一种治疗方法，而不是替代饮食或避免饮食限制的便利机制。此外，仅靠饮食控制血糖的丧失可能是短暂的，因此仅需要短期施用Tolinase。

在维护计划期间，如果不再能令人满意地降低血糖，则应停止使用Tolinase。判断应基于常规的临床和实验室评估。

在考虑在无症状患者中使用Tolinase时，应该认识到，尚未明确确定控制非胰岛素依赖性糖尿病中的血糖有效预防糖尿病的长期心血管或神经并发症。

禁忌症

Tolinase片剂禁止用于以下患者：1）已知对Tolinase过敏或过敏的患者； 2）糖尿病性酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。这种情况应该用胰岛素治疗。 3）I型糖尿病，作为唯一疗法。

特别警告增加心血管死亡率的风险

据报道，与单纯饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药的服用会增加心血管死亡率。此警告基于大学集团糖尿病计划（UGDP）进行的研究，该研究是一项长期的前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延迟非胰岛素依赖型糖尿病患者的血管并发症中的有效性。该研究涉及823名患者，这些患者被随机分配到四个治疗组之一（DIABETES，19（增补2）：747-830，1970年）。

UGDP报告称，饮食加固定剂量的甲苯磺丁酰胺（每天1.5克）治疗5至8年的患者，其心血管死亡率约为仅饮食的患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显着增加，但是基于心血管疾病死亡率的增加，停止使用甲苯磺丁酰胺，因此限制了研究显示总体死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的依据。应告知患者Tolinase的潜在风险和优势以及其他治疗方式。

尽管本研究仅包括一种磺酰脲类药物（甲苯磺丁酰胺），但出于安全性考虑，考虑到该警告也可能适用于该类别的其他口服降血糖药物，因此谨慎起见是谨慎的，因为它们在治疗方式上相似。作用和化学结构。

预防措施

一般

所有磺酰脲类药物均能产生严重的低血糖症。正确的患者选择，剂量和用法说明对避免发生低血糖事件很重要。肾功能不全或肝功能不全可能导致托拉酰胺的血药浓度升高，后者也可能降低糖原异生能力，两者均增加了严重降血糖反应的风险。老年，虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者特别容易受到降糖药的降血糖作用的影响。低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人群中可能难以识别。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后，摄入酒精或使用一种以上降糖药时，低血糖症更有可能发生。

当稳定于任何糖尿病治疗方案的患者遭受诸如发烧，创伤，感染或手术等压力时，可能会失去对血糖的控制。在这种情况下，可能需要中止Tolinase片剂并给予胰岛素。

在一段时间内，许多降血糖药物（包括Tolinase）在将血糖降低至所需水平方面的有效性会下降，这可能是由于糖尿病严重程度的发展或对药物的反应性降低所致。将该现象称为继发性衰竭，以将其与原发性失败区别开来，后者在首次使用该药物时对个别患者无效。在将患者分类为继发性衰竭之前，应评估剂量的适当调整和对饮食的依从性。

给患者的信息

应告知患者Tolinase的潜在风险和优势以及其他治疗方式。还应告知他们遵守饮食指导，定期锻炼计划以及定期检测尿液和/或血糖的重要性。

低血糖症的风险，其症状和治疗以及易患低血糖症的状况应向患者和负责任的家庭成员解释。还应说明主要和次要故障。

实验室测试

应定期监测血液和尿液中的葡萄糖。糖基化血红蛋白的测量在某些患者中可能有用。

药物相互作用

某些药物（包括非甾体抗炎药和其他高度蛋白结合的药物），水杨酸酯，磺酰胺，氯霉素，丙磺舒，香豆素，单胺氧化酶抑制剂和β-肾上腺素能阻断剂可能会增强磺酰脲的降血糖作用。当将此类药物施用于接受Tolinase的患者时，应密切观察患者的低血糖症。当从接受Tolinase的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的失控情况。

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这类药物施用于接受Tolinase的患者时，应密切观察患者的失控情况。当从接受Tolinase的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。

口服咪康唑和口服降糖药之间可能发生相互作用，导致严重的低血糖。这种相互作用是否还会与咪康唑的静脉，局部或阴道制剂同时发生。

致癌性

在一种致癌性生物测定中，用托拉扎胺低剂量和高剂量治疗了男女的大鼠和小鼠103周。未发现致癌迹象。

怀孕

怀孕类别C

以人剂量的十倍给怀孕大鼠施用的Tolinase可以减少产仔数，但不会对后代产生致畸作用。在每日剂量为14 mg / kg的大鼠中，未观察到生殖畸变或与药物相关的胎儿异常。在每天增加100 mg / kg的剂量下，幼崽的数量减少，围产期死亡率增加。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此不建议使用Tolinase治疗孕妇糖尿病患者。还应认真考虑在生育年龄的妇女以及使用该药物时可能怀孕的妇女中使用Tolinase的可能危​​害。

因为最近的信息表明怀孕期间血糖异常与先天性异常的发生率较高相关，所以许多专家建议在怀孕期间使用胰岛素以使血糖水平尽可能接近正常水平。

据报道，在分娩时接受磺酰脲类药物治疗的母亲所生的新生儿中，严重的低血糖症持续时间较长（四至十天）。据报道，使用半衰期延长的试剂更为频繁。如果在怀孕期间使用Tolinase，则应在预计分娩日期的至少两周前停药。

护理母亲

尽管尚不知道甲苯磺酰胺是否会在人乳中排泄，但已知某些磺酰脲类药物会在人乳中排泄。由于可能存在哺乳婴儿低血糖的可能性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。如果停药并且单独饮食不足以控制血糖，则应考虑胰岛素治疗。

儿科用

尚未确定儿童的安全性和有效性。

老人用

老年患者特别容易受到降糖药的降血糖作用的影响。低血糖症在老年人中可能难以识别（请参阅注意事项）。初始和维持剂量应保守，以免发生低血糖反应（参见剂量和用法）。

老年患者容易出现肾功能不全，这可能使他们面临低血糖的风险。剂量选择应包括肾功能评估。

不良反应

甲苯磺酸酶片剂通常被很好地耐受。在临床研究中，专门评估了1,784例以上糖尿病患者的副作用发生率，仅因副作用而中止治疗的比例为2.1％。

低血糖症

请参阅“注意事项”和“过量”部分。

胃肠道反应

胆汁淤积性黄疸很少发生。如果发生这种情况，应停止使用Tolinase片剂。胃肠道不适，例如恶心，上腹饱胀和胃灼热，是最常见的反应，在临床试验期间接受治疗的患者中，有1％发生。它们往往与剂量有关，减少剂量时可能消失。

皮肤反应

在临床试验中，有0.4％的患者发生了皮肤过敏性反应，例如瘙痒，红斑，荨麻疹，尿样或斑丘疹性皮疹。这些可能是暂时性的，尽管继续使用Tolinase可能会消失；如果皮肤反应持续存在，应停药。

已经报道了角质卟啉菌和磺酰脲类的光敏反应。

血液学反应

磺酰脲类药物已报道有白细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，溶血性贫血，再生障碍性贫血和全血细胞减少症。

代谢反应

据报道，磺脲类药物会引起肝卟​​啉症和双硫仑样反应。然而，极少报道与托拉宁酶类似二硫仑的反应。

曾报道过托拉沙胺和所有其他磺脲类药物引起的低钠血症病例，大多数情况下是使用其他药物或已知引起低钠血症或增加抗利尿激素释放的疾病的患者。已经报道某些其他磺酰脲类药物分泌不适当的抗利尿激素（SIADH）综合征，并且已表明这些磺酰脲类药物可能会增强ADH的外周（抗利尿剂）作用和/或增加ADH的释放。

杂

临床试验期间接受治疗的患者很少报告有虚弱，疲劳，头晕，眩晕，不适和头痛。与Tolinase的治疗之间的关系很难评估。

过量

过量服用磺脲类药物（包括Tolinase片剂）会产生低血糖症。

轻度降糖症状而不失去意识或神经系统发现，应积极口服葡萄糖治疗，并调整药物剂量和/或进餐方式。应当继续进行密切监视，直到确保医生确信患者没有危险。伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害的严重降糖反应很少发生，但构成医疗急症，需要立即住院。如果怀疑或诊断为降血糖昏迷，应给患者快速静脉内注射浓缩（50％）葡萄糖溶液。随后应以一定速率连续输注更稀的（10％）葡萄糖溶液，以保持血糖水平在100 mg / dl以上。由于在明显的临床恢复后低血糖症可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。

毒素的剂量和给药

没有使用Tolinase Tablets或任何其他降糖药来治疗糖尿病的固定剂量方案。除了通常的尿葡萄糖监测外，还必须定期监测患者的血糖以确定对患者的最小有效剂量。检测原发性衰竭，即在最大推荐药物剂量下血糖降低不足；并检测继发性衰竭，即在有效初期后丧失足够的血糖反应。糖基化血红蛋白水平在监测患者对治疗的反应中也可能有价值。

通常在饮食控制良好的患者短暂失去控制期间，短期施用Tolinase可能就足够了。

通常的起始剂量

轻度至中度重症II型糖尿病患者的Tolinase片通常开始剂量为每天100-250 mg，含早餐或第一顿主餐。通常，如果空腹血糖低于200 mg / dl，则起始剂量为100 mg / day，作为单日剂量。如果空腹血糖值大于200 mg / dl，则单剂量的起始剂量为250 mg /天。如果患者营养不良，体重不足，老年人或饮食不正确，则初始治疗应为每天100 mg。不遵循适当的剂量方案可能会导致低血糖症。不遵守规定饮食方案的患者更容易表现出对药物治疗的不满意反应。

从其他降糖疗法转移

将患者从其他口服抗糖尿病药物方案转为使用Tolinase的方法应保守一些。将患者从除氯丙酰胺以外的口服降糖药转移到Tolinase时，无需过渡期或初始剂量或启动剂量。从氯丙酰胺转移时，应特别注意避免低血糖。

甲苯磺丁酰胺

如果每天接收量少于1克，则开始每天服用100毫克托拉酰胺。如果每天接受1 gm或更多的剂量，则以单剂量每天250 mg托拉沙胺开始服用。

氯丙酰胺

可以认为250毫克的氯丙酰胺可以提供与250毫克的Tolazamide大致相同的血糖控制程度。由于氯丙酰胺在体内的滞留时间较长，并且可能会产生随后的重叠药物作用，因此应仔细观察患者从氯丙酰胺到甲苯胺转移的过渡期（一到两周）的低血糖情况。

乙酰己酰胺

100 mg的Tolazamide可以提供与250 mg的乙酰己酰胺大致相同的血糖控制程度。

一些仅使用胰岛素治疗的II型糖尿病患者可能对Tolinase的治疗满意。如果患者以前的胰岛素剂量少于20个单位，则可以尝试将每天100 mg的tolazamide替换为单日剂量。如果先前的胰岛素剂量少于40个单位，但大于20个单位，则应将患者每天直接服用250毫克的托拉酰胺单剂量。如果先前的胰岛素剂量大于40个单位，则应将胰岛素剂量减少50％，并开始每天服用250毫克的托拉酰胺。每周应调整Tolinase的剂量（或更早以前需要40多个单位的组）。

在此转换期间，同时使用胰岛素和Tolinase时，可能很少发生低血糖症。在停用胰岛素期间，患者应每天至少三次测试尿液中的葡萄糖和丙酮含量，并将结果报告给医生。伴有糖尿的持续性丙酮尿症的出现表明该患者为I型糖尿病患者，需要胰岛素治疗。

最大剂量

不建议每日剂量超过1000毫克。患者通常对更大的剂量没有进一步的反应。

常规维护剂量

通常的维持剂量为100–1000 mg /天，平均维持剂量为250–500 mg /天。开始治疗后，根据患者的血糖反应，以每周间隔100 mg至250 mg的增量进行剂量调整。

剂量间隔

每天一次的治疗通常是令人满意的。早晨应以单次剂量最多500毫克/天的剂量服用。每天一次500毫克与每天两次250毫克一样有效。当需要超过500毫克/天的剂量时，可以将剂量分开，每天两次。

在老年患者，虚弱或营养不良的患者以及肾或肝功能受损的患者中，初始和维持剂量应保守，以免发生低血糖反应（请参阅注意事项部分）。

如何提供维生素A酶

Tolinase片剂具有以下强度和包装尺寸：

100 mg （白色，圆形，刻痕，印迹Tolinase 100）

100 NDC的使用单位瓶0009-0070-02

250 mg （白色，圆形，刻痕，印迹Tolinase 250）

瓶200 NDC 0009-0114-04

瓶1000 NDC 0009-0114-02

100 NDC的使用单位瓶0009-0114-05

500 mg （白色，圆形，刻痕，印迹Tolinase 500）

100 NDC的使用单位瓶0009-0477-06

存放在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下[请参阅USP]。

仅Rx

811417612
692166