1.适应症和用途

酒石酸托特罗定缓释胶囊可用于治疗膀胱过度活动症，并伴有尿急，尿急和尿频[见临床研究（14） ]。

2.剂量和给药

剂量信息

酒石酸托特罗定缓释胶囊的推荐剂量为每天一次用水和吞咽整片4 mg。根据个体反应和耐受性，剂量可降低至每天2 mg；但是，酒石酸托特罗定缓释胶囊2 mg的疗效数据有限[见临床研究（14） ]。

特定人群的剂量调整

对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh Class A或B级）或严重肾功能不全（CCr 10-30 mL / min）的患者，酒石酸托特罗定缓释胶囊的推荐剂量为每天2 mg。不建议将酒石酸托特罗定缓释胶囊用于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者。 CCr <10 mL / min的患者尚未接受研究，不建议在该人群中使用酒石酸托特罗定缓释胶囊[见警告和注意事项（5.6）和特殊人群的使用（8.6，8.7）]。

伴随药物的剂量调整

对于正在服用有效CYP3A4抑制剂的患者[例如酮康唑，克拉霉素，利托那韦]，酒石酸托特罗定缓释胶囊的推荐剂量为每日2 mg [见药物相互作用（7.2） ] 。

3.剂量形式和强度

2个毫克胶囊是白色至灰白色球形填充在尺寸“4”的硬明胶胶囊壳中包含“┐L”在灰色油墨印在不透明绿色帽和‘013’在不透明白色黑色油墨印椭圆形小丸有色的身体。

4个毫克胶囊是白色至灰白色球形填充在尺寸为“3”的硬明胶胶囊壳中包含“┐L”在灰色油墨印在不透明蓝色帽和‘014’在不透明白色黑色油墨印椭圆形小丸有色的身体。

4.禁忌症

酒石retention留托特罗定缓释胶囊禁用于尿retention留，胃retention留或无控制的窄角型青光眼患者。酒石酸托特罗定缓释胶囊也禁止用于已知对该药物或其成分过敏的患者，或对富马酸非索罗定缓释片过敏，该患者像酒石酸托特罗定缓释胶囊一样被代谢为5-羟甲基托特罗定[见警告和注意事项（5.2）（5.3），（5.4） ]。

5.警告和注意事项

血管性水肿

酒石酸托特罗定缓释胶囊的第一剂或后续剂已发生过敏反应和血管水肿，需要住院和急诊治疗。如果呼吸困难，上呼吸道阻塞或血压下降，应停用酒石酸托特罗定缓释胶囊，并迅速提供适当的治疗。

尿tention留

酒石酸托特罗定缓释胶囊应谨慎用于因尿risk留的风险而临床上有严重膀胱流出道梗阻的患者。 [参见禁忌症（4）] 。

胃肠道疾病

由于胃retention留的风险，对于胃肠道阻塞性疾病患者，应谨慎使用酒石酸托特罗定缓释胶囊。

酒石酸托特罗定缓释胶囊与其他抗毒蕈碱药物一样，可能会降低胃肠道蠕动，对于胃肠道蠕动降低（例如肠无力）的患者，应谨慎使用[见禁忌症（4）]。

控制性窄角青光眼

对于正在治疗窄角型青光眼的患者，谨慎使用酒石酸托特罗定缓释胶囊[见禁忌症（4）]

中枢神经系统的影响

酒石酸托特罗定缓释胶囊与抗胆碱能中枢神经系统（CNS）作用有关[见不良反应（6.2）]，包括头晕和嗜睡[见不良反应（6.1）]。应该监测患者的抗胆碱能中枢神经系统作用的迹象，尤其是在开始治疗或增加剂量后。建议患者在确定药物作用之前不要驾驶或操作重型机械。如果患者出现抗胆碱能中枢神经系统作用，应考虑减少剂量或停药。

肝功能不全

肝硬化患者口服托特罗定立即释放的清除率明显低于健康志愿者。对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）的患者，酒石酸托特罗定缓释胶囊的建议剂量为每天2 mg。不建议将酒石酸托特罗定缓释胶囊用于重度肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者[见剂量和用法（2.2）和在特定人群中的使用（8.6）]

肾功能不全

肾功能损害可明显改变托特罗定及其代谢物的处置。患有严重肾功能不全（CCr：10-30 mL / min）的患者，酒石酸托特罗定缓释胶囊的剂量应减少至每天2 mg。 CCr <10 mL / min的患者尚未进行过研究，不建议在该人群中使用酒石酸托特罗定缓释剂[请参见剂量和管理方法（2.2）和特定人群的使用方法（8.7）] 。

重症肌无力

重症肌无力患者应谨慎使用酒石酸托特罗定缓释胶囊，这种疾病的特征是神经肌肉接头处的胆碱能活性降低。

用于先天性或获得性QT延长的患者

在一项托特罗定速释片对QT间隔影响的研究中[参见临床药理学（12.2） ]，与4 mg /天相比，8 mg /天（治疗剂量的两倍）对QT间隔的影响似乎更大。 CYP2D6弱代谢者（PM）比广泛代谢者（EMs）更明显。托特罗定8 mg / day的效果不如使用活性对照莫西沙星治疗四天后观察到的效果大。但是，置信区间重叠。

在临床决策中应考虑这些观察结果，以将酒石酸托特罗定缓释胶囊开给具有已知QT延长病史的患者或服用IA类（例如奎尼丁，普鲁卡因胺）或III类（例如胺碘酮，索他洛尔）的患者抗心律失常药物。在国际上市后的经验中，Torsade de Pointes与托特罗定速释片或酒石酸托特罗定缓释胶囊没有关联。

6.不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验经验

评估了每天使用2、4、6或8 mg / d的1073例患者（酒石酸托特罗定缓释胶囊537例，安慰剂536例）的疗效和安全性。 15个月其中包括总共1012例患者（随机分配给酒石酸托特罗定缓释胶囊4 mg，每天一次，随机分配一次，安慰剂对照，双盲，为期12周），共12周，其中有505名患者入组。

据报道，接受酒石酸托特罗定缓释胶囊的患者中有52％（n = 263）发生了不良事件，接受安慰剂的患者中有49％（n = 247）发生了不良事件。接受酒石酸托特罗定缓释胶囊患者报告的最常见不良事件为口干，头痛，便秘和腹痛。酒石酸托特罗定缓释胶囊治疗的患者口干是最常见的不良事件，发生在酒石酸托特罗定缓释胶囊治疗的患者中的占23.4％，而安慰剂治疗的患者占7.7％。口干，便秘，视力异常（适应异常），尿retention留和眼干是抗毒蕈碱药物的预期副作用。据报道，接受酒石酸托特罗定缓释胶囊的患者有1.4％（n = 7）发生严重不良事件，接受安慰剂的患者有3.6％（n = 18）。

表1列出了在随机，双盲，安慰剂对照的12周研究中报告的不良事件（无论是否有因果关系），其发生率高于安慰剂，且酒石酸托特罗定治疗的患者大于或等于1％延长释放胶囊4毫克，每天一次。

在治疗的前4周，因不良事件而终止治疗的频率最高。用酒石酸托特罗定缓释胶囊或安慰剂治疗的患者由于不良事件而中断治疗的百分比相似。在接受酒石酸托特罗定缓释胶囊的患者中，口干是导致治疗中断的最常见不良事件[n = 12（2.4％）vs.安慰剂n = 6（1.2％）]。

上市后经验

据报道，在全球上市后的经验中，与托特罗定的使用相关的事件如下：

一般：过敏反应和血管性水肿；心血管：心动过速，心，周围水肿；胃肠道：腹泻;中枢/周围神经：混乱，迷失方向，记忆力减退，幻觉。

在服用胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆症的患者中开始托特罗定治疗后，已有痴呆症状加重的报道（例如，混乱，迷失方向，妄想）。

由于这些自发报告的事件来自全球售后经验，因此无法可靠地确定事件的频率以及托特罗定在其因果关系中的作用。

7.药物相互作用

强大的CYP2D6抑制剂

氟西汀是一种有效的CYP2D6活性抑制剂，可显着抑制CYP2D6广泛代谢者中托特罗定立即释放的代谢，导致托特罗定AUC增加4.8倍。 5-羟甲基托特罗定（5-HMT）（托特罗定的药理活性代谢物）的C max降低52％，AUC降低20％[参见临床药理学（12.1） ]。相互作用期间，托特罗定和5-HMT的未结合血清浓度之和仅高25％。当同时使用托特罗定和氟西汀时，无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

高效CYP3A4抑制剂

酮康唑（每日200 mg）是一种有效的CYP3A4抑制剂，在CYP2D6弱代谢者中，托特罗定的平均C max和AUC分别增加2倍和2.5倍。

对于接受酮康唑或其他强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑，克拉霉素或利托那韦）的患者，酒石酸托特罗定缓释胶囊的推荐剂量为每天2 mg [见剂量和给药方法（2.2） ，临床药理学（12.3） ]。

其他互动

当托特罗定与华法林，含有乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的联合口服避孕药或利尿剂合用时，没有观察到临床相关的相互作用[见临床药理学（12.3） ]

其他被细胞色素P450同工酶代谢的药物

体内药物相互作用的数据显示托特罗定立即释放不会导致CYP1A2、2D6、2C9、2C19或3A4的临床相关抑制，如对标志物药物咖啡因，德布异喹，S-华法林和奥美拉唑的影响不大[参见临床药理学（12.3） ]

药物实验室测试的相互作用

托特罗定与实验室测试之间的相互作用尚未研究。

其他抗胆碱药

酒石酸托特罗定缓释胶囊与其他抗胆碱能药（抗毒蕈碱剂）的同时使用可能会增加口干，便秘，视力模糊，嗜睡和其他抗胆碱药理作用的频率和/或严重程度。

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

没有可用的酒石酸托特罗定缓释胶囊在孕妇中用于告知与药物相关的风险的数据。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕小鼠口服托特罗定及其5-HMT代谢物，在剂量为20 mg / kg / day的临床暴露量的9到12倍时，不会产生不利的发育结果。但是，较高剂量会产生不利的发育结果（参见数据）。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景发生率分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在器官发生过程中向怀孕小鼠口服托特罗定后，在临床暴露于酒石酸托特罗定缓释胶囊的药理活性成分（基于托特罗定及其5-HMT代谢物的AUC）的约9-12倍的情况下，未观察到异常或畸形。剂量为20 mg / kg /天）。在小鼠的临床暴露量（剂量为30至40 mg / kg /天）的1418倍时，托特罗定具有胚胎致死性，导致胎儿体重减少，并增加了胎儿异常的发生率（c裂，手指异常，腹腔内出血） ，以及各种骨骼异常，主要是骨化降低）。皮下注射托特罗定的孕妇兔子的临床暴露量（0.8 mg / kg /天）约为0.3-2.5倍，未显示任何胚胎毒性或致畸性。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在托特罗定或其5-HMT代谢产物，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。根据有限的数据，托特罗定会以少量形式排泄到小鼠的乳汁中（参见数据）。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对酒石酸托特罗定缓释胶囊的临床需求，以及酒石酸托特罗定缓释胶囊或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

动物资料

在怀孕的小鼠中使用放射性标记的托特罗定产生的牛奶：血浆比例在0.0到0.7之间。

儿科用

酒石酸托特罗定缓释胶囊的有效性尚未在儿科患者中确定。

在两项随机，安慰剂对照，双盲，为期12周的研究中，该研究未纳入5至10岁，尿频和急迫性尿失禁的710例小儿患者（酒石酸托特罗定缓释胶囊486例，安慰剂224例）。 。与接受安慰剂的患者（4.5％）相比，接受酒石酸托特罗定缓释胶囊治疗的患者发生尿路感染的比例更高（6.6％）。用酒石酸托特罗定缓释胶囊治疗的儿童中有2.9％发生侵略性，异常，多动的行为和注意障碍，而用安慰剂治疗的儿童中有0.9％发生侵略性，异常和过动行为和注意障碍。

老人用

在使用托特罗定治疗的老年和年轻患者之间，未观察到安全性的总体差异。

在多剂量研究中，使用托特罗定立即释放4 mg（2 mg bid），健康的老年志愿者（64至80岁）和健康的年轻志愿者（年龄小于4岁）的托特罗定和5-HMT的血清浓度相似。 40年）。在另一项临床研究中，老年志愿者（年龄在71至81岁之间）被给予托特罗定立即释放2或4毫克（每日1或2毫克）。在这些老年志愿者中，托特罗定和5-HMT的平均血清浓度分别比年轻健康志愿者中报告的浓度分别高约20％和50％。然而，在第3期，12周的对照临床研究中，未观察到老年和年轻患者接受托特罗定的安全性总体差异。因此，不建议调整老年患者的托特罗定剂量。

肾功能不全

肾功能损害可明显改变托特罗定立即释放及其代谢物的处置。在一项肌酐清除率介于10至30 mL / min的患者中进行的研究中，肾功能不全患者的tolterodine和5-HMT水平比健康志愿者高约2-3倍。托特罗定的其它代谢物的暴露水平（例如，托特罗定酸，N -dealkylated托特罗定酸，N-脱烷基托特罗定和N -dealkylated羟基托特罗定）为显著较高（10-30倍）在肾功能受损的患者比健康志愿者。对于严重肾功能不全（CCr：10-30 mL / min）的患者，推荐剂量为酒石酸托特罗定缓释胶囊，每日2 mg。 CCr <10 mL / min的患者尚未经过研究，不建议在该人群中使用酒石酸托特罗定缓释胶囊[见用法和用量（2.2）和警告和注意事项（5.6） ]。酒石酸托特罗定缓释胶囊尚未对轻至中度肾功能不全[CCr 30-80 mL / min]的患者进行研究。

肝功能不全

肝功能损害可明显改变托特罗定立即释放的处置。在肝硬化患者（Child-Pugh A级和B级）中进行的托特罗定立即释放的研究中，肝硬化患者中托特罗定立即释放的消除半衰期（平均7.8小时）比健康的，年轻的和老年的志愿者更长。 （平均2到4个小时）。肝硬化患者口服托特罗定立即释放的清除率（1.0±1.7 L / h / kg）明显低于健康志愿者（5.7±3.8 L / h / kg）。对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）患者的推荐剂量为酒石酸托特罗定缓释胶囊，每天2 mg。不建议将酒石酸托特罗定缓释胶囊用于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者[参见剂量和管理（2.2）和警告和注意事项（5.6） ]。

10.过量

酒石酸托特罗定缓释胶囊的过量使用可能会导致严重的中枢抗胆碱能作用，应予以相应治疗。

如果过量使用，建议进行ECG监测。在狗中，在4.5 mg / kg的超药理剂量下，观察到QT间隔的变化（轻微延长10％至20％），这比建议的人剂量高出约68倍。在正常志愿者和患者的临床试验中，观察到QT间隔延长，托特罗定最大8 mg（4 mg bid）剂量立即释放，未评估更高剂量[警告和注意事项（5.9）和临床药理学（12.2） ]。

摄入5到7份托特罗定立即释放2毫克片剂的27个月大儿童用活性炭悬浮液治疗，并因口干症状住院过夜。孩子完全康复了。

11.说明

酒石酸托特罗定缓释胶囊包含酒石酸托特罗定USP。活性部分托特罗定是毒蕈碱受体拮抗剂。酒石酸托特罗定的化学名称为（R）-N，N-二异丙基-3-（2-羟基-5甲基苯基）-3-苯基丙胺L-酒石酸氢盐。酒石酸托特罗定的经验公式为C 26 H 37 NO 7 ，其结构为：

酒石酸托特罗定是一种白色结晶粉末，分子量为475.6。的pK a值是9.87和在水中的溶解度为12毫克/毫升。它溶于甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于甲苯。在pH 7.3时，正辛醇和水之间的分配系数（Log D）为1.83。

酒石酸托特罗定缓释胶囊4毫克，口服酒石酸托特罗定4毫克。非活性成分是胶体二氧化硅，癸二酸二丁酯，乙基纤维素，FD＆C蓝色2号，明胶，羟丙甲纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，蔗糖，滑石粉和二氧化钛。

酒石酸托特罗定缓释胶囊2毫克，含酒石酸托特罗定2毫克，以下非活性成分是胶体二氧化硅，癸二酸二丁酯，乙基纤维素，FD＆C蓝色2号，明胶，羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸盐，氧化铁黄色，蔗糖，滑石粉和二氧化钛。

2 mg和4 mg胶囊强度均用包含氢氧化铵，氧化铁黑，虫胶，氢氧化钾，丙二醇和二氧化钛的药物级印刷油墨压印。

12.临床药理学

作用机理

托特罗定是神经节后毒蕈碱受体上乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。膀胱收缩和唾液分泌均通过胆碱能毒蕈碱受体介导。

口服后，托特罗定在肝脏中代谢，导致形成5-羟甲基托特罗定（5-HMT），这是一种主要的药理活性代谢物。具有与托特罗定相似的抗毒蕈碱活性的5-HMT显着促进了治疗效果。托特罗定和5-HMT对毒蕈碱受体均表现出高特异性，因为它们对其他神经递质受体和其他潜在的细胞靶标（例如钙通道）均表现出微不足道的活性或亲和力。

药效学

托特罗定对膀胱功能有显着影响。在健康志愿者中确定单次6.4 mg剂量的tolterodine立即释放之前以及之后1和5小时对尿动力学参数的影响。托特罗定在1和5小时时的主要作用是残留尿量增加，反映出膀胱排空不完全，逼尿肌压力降低。这些发现与对下尿路的抗毒蕈碱作用一致。

心脏电生理学

在4次交叉，双盲，安慰剂和活性对照（莫西沙星400 mg QD）研究中评估2 mg BID和4 mg BID酒石酸托特罗定立即释放（托特罗定IR）片剂对QT间隔的影响。年龄在18-55岁之间的健康男性（N = 25）和女性（N = 23）志愿者中。研究对象[CYP2D6广泛代谢者（EMs）和弱代谢者（PMs）大致相等]按顺序连续4天服用莫西沙星400 mg QD，托特罗定2 mg BID，托特罗定4 mg BID和安慰剂。选择托特罗定IR的4毫克BID剂量（两次最高推荐剂量），因为谁是CYP2D6弱代谢该剂量导致托特罗定曝光类似于在托特罗定2毫克BID与患者有效的CYP3A4抑制剂的共同给药观察到[见药物互动（7.2） ] 。在服药后的12小时内测量QT间隔，包括托特罗定的血浆峰值浓度（T max ）和稳定状态下（服药第4天）。

表2总结了在托特罗定（1小时）和莫西沙星（2小时）浓度达到峰值时，相对于安慰剂，校正后的QT间隔（QT c ）从基线到稳态的平均变化。 Fridericia（QT c F）和特定人群（QT c P）方法都用于校正心率的QT间隔。没有一种QT校正方法比其他方法更有效。 QT间隔是通过手动和机器测量的，并显示了两者的数据。在这项研究中，与4 mg / day剂量的tolterodine相关的平均心率增加为2.0次/分钟和6.3次/分钟（8 mg /天的tolterodine）。莫西沙星的心率变化为0.5次/分钟。

机器和手动读取QT间隔之间的差异的原因尚不清楚。

与4 mg / day相比，tolterodine速释片的QT效果在8 mg / day（治疗剂量的两倍）下表现出更大。托特罗定8 mg / day的效果不如使用活性对照莫西沙星治疗四天后观察到的效果大。但是，置信区间重叠。

发现托特罗定对QT间隔的影响与托特罗定的血浆浓度相关。在本研究中，CYP2D6不良代谢者与CYP2D6广泛代谢者相比，QT c间隔的增加似乎更大。

本研究并非旨在对药物或剂量水平进行直接的统计比较。在国际上市后的经验中，Torsade de Pointes与托特罗定速释片或酒石酸托特罗定缓释胶囊没有关联[请参阅警告和注意事项（5.9） ]。

药代动力学

吸收：在接受5 mg口服剂量的健康志愿者的14 C-托特罗定溶液研究中，至少77％的放射性同位素被吸收。在立即给予托特罗定剂量后确定的C max和浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比，范围为1至4 mg。基于托特罗定和5-HMT（“活性部分”）的未结合血清浓度的总和，托特罗定每天4 mg缓释的AUC等于托特罗定立即释放4 mg（2 mg bid）。托特罗定缓释的C max和C min水平分别约为托特罗定立即释放的75％和150％。给药后2至6小时观察到托特罗定缓释的最大血清浓度。

食物的影响：食物对托特罗定缓释的药代动力学没有影响。

分布：托特罗定高度与血浆蛋白结合，主要是α1 -酸糖蛋白。在临床研究中达到的浓度范围内，托特罗定的未结合浓度平均为3.7％±0.13％。 5-HMT与蛋白质的结合不广泛，未结合部分的平均浓度为36％±4.0％。托特罗定和5-HMT的血对血清比率分别为0.6和0.8，表明这些化合物并未广泛分布到红细胞中。给予1.28 mg静脉内剂量后托特罗定的分布体积为113±26.7L。

代谢：口服给药后，托特罗定被肝脏广泛代谢。主要的代谢途径涉及5-甲基的氧化，并由细胞色素P450 2D6（CYP2D6）介导，并导致形成药理活性代谢物5-HMT。进一步的代谢导致5-羧酸和N-脱烷基化的5-羧酸代谢物的形成，它们分别占尿中回收的代谢物的51％±14％和29％±6.3％。

代谢的变异性：一部分个体（约7％的白种人和约2％的非洲裔美国人）是CYP2D6的弱代谢者，CYP2D6是从tolterodine形成5-HMT的酶。这些个体（“代谢不良者”）的新陈代谢途径是通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）脱烷基化为N-脱烷基托特罗定。其余人口被称为“广泛代谢者”。药代动力学研究表明，托特罗定在不良代谢者中的代谢速率比在广泛代谢者中的代谢速率慢。这导致托特罗定的血清浓度明显升高，而5-HMT的浓度可忽略不计。

排泄：在向健康志愿者服用5 mg口服剂量的14 C-托特罗定溶液后，在7天内尿液中回收了77％的放射性，粪便中回收了17％的放射性。完整剂量的托特罗定回收剂量的不足1％（在代谢不良的患者中<2.5％），而5-HMT回收的剂量为5％至14％（在代谢不良的患者中<1％）。

表3汇总了在广泛（EM）和弱（PM）代谢者中托特罗定缓释和5-HMT的平均（±标准差）药代动力学参数。这些数据是在单次或多次给予托特罗定缓释剂后获得的每天向17位健康的男性志愿者（13 EM，4 PM）进行检查。

药物相互作用：

强大的CYP2D6抑制剂：氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，是一种有效的CYP2D6活性抑制剂。在一项评估氟西汀对托特罗定立即释放及其代谢物的药代动力学影响的研究中，观察到氟西汀在大量代谢者中显着抑制托特罗定立即释放的代谢，导致托特罗定AUC增加4.8倍。 5-羟甲基托特罗定（5-HMT，托特罗定的药理活性代谢物）的C max降低52％，AUC降低20％。因此，氟西汀改变了患者的药代动力学，否则该患者将成为托特罗定立即释放的CYP2D6广泛代谢者，与不良代谢者的药代动力学特征相似。在相互作用期间，托特罗定立即释放和5-HMT的未结合血清浓度之和仅高25％。当同时使用托特罗定和氟西汀时，无需调整剂量。

强大的CYP3A4抑制剂：在8位健康志愿者中研究了每日200 mg酮康唑对托特罗定立即释放药代动力学的影响，他们都是CYP2D6弱代谢者。在存在酮康唑的情况下，托特罗定的平均C max和AUC分别增加了2倍和2.5倍。基于这些发现，其他有效的CYP3A4抑制剂也可能导致托特罗定血浆浓度的升高。

For patients receiving ketoconazole or other potent CYP3A4 inhibitors such as itraconazole, miconazole, clarithromycin, ritonavir, the recommended dose of tolterodine tartrate extended-release capsules is 2 mg daily [ see DOSAGE AND ADMINISTRATION(2.3) ].

Warfarin : In healthy volunteers, coadministration of tolterodine immediate release 4 mg (2 mg bid) for 7 days and a single dose of warfarin 25 mg on day 4 had no effect on prothrombin time, Factor VII suppression, or on the pharmacokinetics of warfarin.

Oral Contraceptives : Tolterodine immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 μg/levo-norgestrel 150 μg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol and levo-norgestrel over a 2-month period in healthy female volunteers.

Diuretics: Coadministration of tolterodine immediate release up to 8 mg (4 mg bid) for up to 12 weeks with diuretic agents, such as indapamide, hydrochlorothiazide, triamterene, bendroflumethiazide, chlorothiazide, methylchlorothiazide, or furosemide, did not cause any adverse electrocardiographic (ECG) effects.

Effect of tolterodine on other drugs metabolized by Cytochrome P450 enzymes: Tolterodine immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug-metabolizing CYP enzymes. In vivo drug-interaction data show that tolterodine immediate release does not result in clinically relevant inhibition of CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, or 3A4 as evidenced by lack of influence on the marker drugs caffeine, debrisoquine, S-warfarin, and omeprazole. In vitro data show that tolterodine immediate release is a competitive inhibitor of CYP2D6 at high concentrations (K i 1.05 μM), while tolterodine immediate release as well as the 5-HMT are devoid of any significant inhibitory potential regarding the other isoenzymes.

13. NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity studies with tolterodine were conducted in mice and rats. At the maximum tolerated dose in mice (30 mg/kg/day), female rats (20 mg/kg/day), and male rats (30 mg/kg/day), exposure margins were approximately 6-9 times, 7 times, and 11 times the clinical exposure to the pharmacologically active components of tolterodine tartrate extended-release capsules (based on AUC of tolterodine and its 5-HMT metabolite). At these exposure margins, no increase in tumors was found in either mice or rats.

No mutagenic or genotoxic effects of tolterodine were detected in a battery of in vitro tests, including bacterial mutation assays (Ames test) in 4 strains of Salmonella typhimurium and in 2 strains of Escherichia coli, a gene mutation assay in L5178Y mouse lymphoma cells, and chromosomal aberration tests in human lymphocytes. Tolterodine was also negative in vivo in the bone marrow micronucleus test in the mouse.

In female mice treated for 2 weeks before mating and during gestation with 20 mg/kg/day (about 9-12 times the clinical exposure via AUC), neither effects on reproductive performance or fertility were seen. In male mice, a dose of 30 mg/kg/day did not induce any adverse effects on fertility.

14. CLINICAL STUDIES

Tolterodine tartrate extended-release capsules 2 mg were evaluated in 29 patients in a Phase 2 dose-effect study. Tolterodine tartrate extended-release capsules 4 mg was evaluated for the treatment of overactive bladder with symptoms of urge urinary incontinence and frequency in a randomized, placebo-controlled, multicenter, double-blind, Phase 3, 12-week study. A total of 507 patients received tolterodine tartrate extended-release capsules 4 mg once daily in the morning and 508 received placebo. The majority of patients were Caucasian (95%) and female (81%), with a mean age of 61 years (range, 20 to 93 years). In the study, 642 patients (42%) were 65 to 93 years of age. The study included patients known to be responsive to tolterodine immediate release and other anticholinergic medications, however, 47% of patients never received prior pharmacotherapy for overactive bladder. At study entry, 97% of patients had at least 5 urge incontinence episodes per week and 91% of patients had 8 or more micturitions per day.

The primary efficacy assessment was change in mean number of incontinence episodes per week at week 12 from baseline. Secondary efficacy measures included change in mean number of micturitions per day and mean volume voided per micturition at week 12 from baseline.

Patients treated with tolterodine tartrate extended-release capsules experienced a statistically significant decrease in number of urinary incontinence per week from baseline to last assessment (week 12) compared with placebo as well as a decrease in the average daily urinary frequency and an increase in the average urine volume per void.

Mean change from baseline in weekly incontinence episodes, urinary frequency, and volume voided between placebo and tolterodine tartrate extended-release capsules are summarized in Table 4.

16. HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Tolterodine tartrate extended-release capsules 2 mg and 4 mg are supplied as follows:

The 2 mg capsule is white to off white spherical to oval pellets filled in hard gelatin capsule shells of size “4” with "┐ L " imprinted in grey color ink on opaque green colored cap and “013” imprinted in black ink on opaque white colored body.

NDC 43975-322-03

瓶30粒

NDC 43975-322-09

Bottles of 90 capsules

NDC 43975-322-50

Bottles of 500 capsules

The 4 mg capsule is white to off white spherical to oval pellets filled in hard gelatin capsule shells of size “3” with "┐ L " imprinted in grey color ink on opaque blue colored cap and “014” imprinted in black ink on opaque white colored body.

NDC 43975-323-03

瓶30粒

NDC 43975-323-09

Bottles of 90 capsules

NDC 43975-323-50

Bottles of 500 capsules

Store at 25° (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59 to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].Protect from light.

17. PATIENT COUNSELING INFORMATION

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

Antimuscarinic Effects

Inform patients that antimuscarinic agents such as tolterodine tartrate extended-release capsules may have side effects including blurred vision, dizziness, or drowsiness. Advise patients not to drive, operate machinery, or do other potentially dangerous activities until they know how tolterodine tartrate extended-release capsules affects them.

OS1038/01

PATIENT INFORMATION

Tolterodine Tartrate Extended-Release Capsules

(tol ter' oh deen tar' trate)

综上所述

常见的托特罗定副作用包括：口干症。其他副作用包括：便秘，消化不良和头晕。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于托特罗定：口服胶囊缓释，口服片剂

需要立即就医的副作用

除了其所需的作用外，托特罗定可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用托特罗定后，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 视力异常，包括难以适应距离
• 血尿或浑浊
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 尿频

不常见

• 胸痛
• 发冷
• 咳嗽
• 腹泻
• 发热
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 关节痛
• 食欲不振
• 肌肉酸痛
• 恶心
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 发抖
• 呼吸急促或呼吸困难
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 出汗
• 胸闷或喘息
• 睡觉有麻烦
• 呕吐

发病率未知

• 健忘
• 脸部，手臂，手，脚踝，小腿或脚肿胀或肿胀
• 关于身份，地点和时间的困惑
• 吞咽困难
• 头晕
• 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 麻疹
• 瘙痒
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上出现类似蜂巢的大肿胀
• 情绪或精神变化
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 体重快速增加
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 皮疹
• 手或脚刺痛
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少

不需要立即就医的副作用

托特罗定可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃痛
• 便秘
• 睡意
• 眼睛干涩
• 口干
• 胃部不适

不常见

• 胃酸或酸
• ching
• 模糊的视野
• 移动困难
• 头晕或头晕
• 皮肤干燥
• 恐惧或紧张
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 胃灼热
• 消化不良
• 旋转感
• 嗜睡或异常嗜睡
• 胃部不适
• 体重增加

对于医疗保健专业人员

适用于托特罗定：口服胶囊缓释，口服片剂

心血管的

罕见（0.1％至1％）：心pit，心律不齐，心电图异常，高血压

非常罕见（小于0.01％）：心脏衰竭

上市后报告：心动过速，周围水肿，潮红^[Ref]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮肤干燥，痤疮，皮疹/红斑

上市后报告：血管性水肿^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：口干（35％）

常见（1％至10％）：腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，溃疡性口腔炎

频率未报告：胃食管反流，呕吐^[参考]

一般

报告的最常见不良事件为口干，头痛，便秘，眩晕/头晕和腹痛。口干，便秘，视力异常（适应异常），尿retention留和干眼症是抗毒蕈碱药物的预期副作用。 ^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：排尿困难，尿路感染，排尿频繁

罕见（0.1％至1％）：尿retention留^[Ref]

过敏症

罕见（0.1％至1％）：超敏反应未另行规定

上市后报告：过敏反应^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流感样症状，感染^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：体重增加，碱性磷酸酶异常，酶异常^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节痛，腿痛^[Ref]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，眩晕/头晕，偏头痛

罕见（0.1％至1％）：感觉异常，记忆力减退

稀有（0.01％至0.1％）：抽搐^[Ref]

眼科

常见（1％至10％）：异常住宿，干眼症，视力异常^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，胸痛，全身乏力，疼痛，跌倒^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：嗜睡，焦虑

罕见（0.1％至1％）：神经质

上市后报告：服用胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆症的患者开始治疗后，精神错乱，神志不清，记忆力减退，幻觉，痴呆症状加重（例如，精神错乱，神志不清，妄想） ^[参考]

肾的

上市后报告：肾功能不全^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻窦炎，哮喘，支气管炎，咳嗽，呼吸困难^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人尿失禁的常用剂量

速释片：
-初始剂量：每天2次，口服2 mg
-维持剂量：每天2次口服1至2 mg，具体取决于患者的反应和耐受性

延长释放胶囊：
-初始剂量：每天口服4 mg
-维持剂量：每天口服2至4 mg，具体取决于患者的反应和耐受性

评论：
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-缓释制剂应完全吞咽。

用途：用于治疗尿急，尿急和尿频的膀胱过度活动症（OAB）

成年人尿频的常用剂量

速释片：
-初始剂量：每天2次，口服2 mg
-维持剂量：每天2次口服1至2 mg，具体取决于患者的反应和耐受性

延长释放胶囊：
-初始剂量：每天口服4 mg
-维持剂量：每天口服2至4 mg，具体取决于患者的反应和耐受性

评论：
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-缓释制剂应完全吞咽。

用途：用于治疗尿急，尿急和尿频的膀胱过度活动症（OAB）

肾脏剂量调整

-严重肾功能不全（CrCl 10至30 mL / min） ：
片剂：口服1毫克，每天2次
延长释放胶囊：每天口服2 mg
-终末期肾脏疾病（CrCl低于10 mL / min）：
不建议使用

肝剂量调整

-轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A级或B级） ：
速释制剂：口服1毫克，每天2次
缓释制剂：口服2毫克，每天2次
-严重肝功能不全（Child-Pugh C级）：
不建议

剂量调整

并用强效CYP450 3A4抑制剂：
速释制剂：口服1毫克，每天2次
延长释放制剂：每天口服2 mg

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

一般：
-2到6个月后应重新评估治疗效果。