Topiragen（口服）

仅Rx

描述

托吡酯是氨基磺酸酯取代的单糖。 Topiragen™ （托吡酯）片剂有25 mg，50 mg，100 mg和200 mg圆形片剂可供口服。

托吡酯为白色结晶性粉末，具有苦味。托吡酯最易溶于含有氢氧化钠或磷酸钠且pH为9至10的碱性溶液中。它易溶于丙酮，氯仿，二甲基亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9.8mg / mL。其饱和溶液的pH为6.3。托吡酯的分子式为C 12 H 21 NO 8 S，分子量为339.37。托吡酯的化学名称为2,3：4,5-二-O-异亚丙基-β-D-果糖基葡萄糖氨基磺酸酯，并具有以下结构式：

Topiragen™（托吡酯）片剂含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，部分水解的聚乙烯醇，聚乙二醇，羟乙酸淀粉钠，滑石粉，二氧化钛，氧化铁黄（50 mg和100毫克）和氧化铁红（仅50毫克和200毫克）。

临床药理学

作用机理：

托吡酯发挥其抗惊厥作用的确切机制尚不清楚。然而，临床前研究显示了可能有助于托吡酯治疗癫痫的四个特性。电生理和生化证据表明，在药理学相关浓度的托吡酯能阻断电压依赖性钠通道，增强GABA-A受体某些亚型的神经递质γ-氨基丁酸酯的活性，拮抗谷氨酸受体的AMPA /海藻酸酯亚型，并抑制碳酸酐酶，特别是同工酶II和IV。

药效学：

托吡酯在大鼠和小鼠最大电击惊厥（MES）测试中具有抗惊厥活性。托吡酯仅对阻断由GABA A受体拮抗剂戊四氮引起的阵挛性癫痫有效。托吡酯在啮齿类动物的癫痫模型中也很有效，其中包括自发性癫痫大鼠（SER）的强直性和失神样癫痫发作，以及通过点燃杏仁核或整体缺血在大鼠中引起的强直性和阵挛性癫痫发作。

药代动力学：

托吡酯的吸收迅速，在400 mg口服剂量后约2小时出现峰值血浆浓度。与溶液相比，来自片剂制剂的托吡酯的相对生物利用度为约80％。托吡酯的生物利用度不受食物影响。

托吡酯的药代动力学与所研究剂量范围（200至800 mg / day）中血浆浓度的剂量成比例线性相关。平均血浆消除半衰期是单剂或多剂后21小时。因此，肾功能正常的患者在约4天内达到稳态。在0.5-250μg/ mL的血液浓度范围内，托吡酯与人血浆蛋白的结合率为15-41％。随着血液浓度的增加，结合的分数降低。

卡马西平和苯妥英钠不会改变托吡酯的结合。丙戊酸钠浓度为500μg/ mL（比丙戊酸盐治疗药物的浓度高5-10倍）可使托吡酯的蛋白质结合率从23％降低至13％。托吡酯不影响丙戊酸钠的结合。

代谢和排泄：

托吡酯不被广泛代谢，主要被尿液中的尿素原样清除（约占给药剂量的70％）。已在人体中鉴定出六种代谢物，它们都不超过给药剂量的5％。代谢物是通过羟基化，水解和葡萄糖醛酸化形成的。有肾小管对托吡酯的重吸收的证据。在大鼠中，给予丙磺舒抑制托普特酯的肾小管再吸收，并观察到托吡酯的肾脏清除率显着增加。尚未在人类中评估这种相互作用。总体而言，口服后人类的口服血浆清除率（CL / F）约为20至30 mL / min。

药代动力学相互作用

（另请参见药物相互作用）：

在癫痫患者的对照临床药代动力学研究中评估了托吡酯与标准AED之间的潜在相互作用。在预防措施下汇总了这些相互作用对平均血浆AUC的影响（表4） 。

特殊人群：

托吡酯的清除率降低了42％在中度肾功能受损（肌酐清除率30-69毫升/分钟/1.73米2），并通过在严重肾功能受损的受试者54％（肌酐清除率<30毫升/分钟/1.73米2）相比肾功能正常的受试者（肌酐清除率> 70 mL / min / 1.73m 2 ）。由于托吡酯被认为会发生明显的肾小管重吸收，因此尚不确定这种经验是否可以推广到所有肾功能不全的情况。可以想象，某些形式的肾脏疾病可能会不同程度地影响肾小球滤过率和肾小管重吸收，从而导致肌酐清除率无法预测的托吡酯清除率。但一般情况下，在患者的中度或重度肾功能损害推荐使用一半的通常起始和维持剂量（见注意事项：调整剂量肾功能衰竭和剂量和用法）。

托吡酯通过血液透析清除。使用高效的逆流单次透析液血液透析程序，托吡酯透析清除率为120 mL / min，流经透析器的血液流速为400 mL / min。这种高清除率（与健康成年人的总口服清除率相比为20-30 mL / min）将在血液透析治疗期间从患者体内去除临床上相当数量的托吡酯。因此，可能需要补充剂量（请参阅剂量和管理）。

在肝功能不全的受试者中，托吡酯的清除率可能降低；降低的机理尚不清楚。

在一项对照临床研究中评估了托吡酯在老年受试者（65-85岁，N = 16）中的药代动力学。与年轻人相比，老年受试者的肾功能下降[肌酐清除率（-20％）]。单次口服100 mg剂量后，老年人和年轻人的最大血浆浓度约为1-2小时。与青壮年相比，老年受试者的托吡酯主要肾脏清除作用降低，托吡酯血浆和肾清除率分别降低了21％和19％。同样，托吡酯的半衰期较长（13％）。托吡酯清除率降低导致老年受试者的最大血浆浓度（23％）和AUC（25％）略高于年轻人。老年人的托吡酯清除率仅降低至肾功能降低的程度。按照所有患者的建议，当老年患者的肾功能受损（肌酐清除率≤70 mL / min / 1.73 m 2 ）明显时，可能需要调整剂量。这可能是有用的监测老年患者的肾功能（见特殊人群：肾功能不全，注意事项：调整剂量肾功能衰竭和剂量和用法）。

成人托吡酯的清除率不受性别或种族的影响。

小儿药代动力学：

在接受一种或两种其他抗癫痫药物的4至17岁患者中评估了托吡酯的药代动力学。一周后以1、3和9 m​​g / kg /天的剂量获得药代动力学概况。清除率与剂量无关。

小儿患者的清除率比成人高50％，因此消除半衰期短。因此，与成人相比，小儿患者相同mg / kg剂量的血浆浓度可能更低。与成人一样，诱导肝酶的抗癫痫药会降低托吡酯的稳态血浆浓度。

临床研究

以下几节中描述的研究是使用托吡酯片进行的。

癫痫

在一项多中心，随机，双盲，平行试验中，证实了托吡酯作为成人和部分发作或原发性全身性发作的10岁及以上儿童的初始单一疗法的有效性。

该试验在487名被确诊为癫痫病（6至83岁）的患者中进行，他们在3个月的回顾性基线阶段中发作了1或2次有案可查的癫痫发作，然后进入研究并接受25 mg /天的托吡酯治疗7天以开放标签的方式。 49％的受试者先前未进行过AED治疗，而17％的受试者被诊断为癫痫发作超过24个月。在随机分组之前，应停止用于临时或紧急目的的任何AED治疗。在双盲阶段，将470位患者随机分配至50 mg /天或400 mg /天。如果无法达到目标剂量，则将患者维持在最大耐受剂量下。 58％的患者在≥2周内达到最大剂量400 mg / day，并且不耐受150 mg / day的患者停药。主要疗效评估是在双盲阶段首次发作时间的组间比较。首次发作时间的Kaplan-Meier生存曲线的比较表明，托吡酯400 mg /天组优于托吡酯50 mg /天组（p = 0.0002，对数秩检验；图1 ）。关于首次发作时间的治疗效果在各个患者亚组中是一致的，这些亚组由年龄，性别，地理区域，基线体重，基线癫痫发作类型，诊断以来的时间以及基线AED的使用来定义。

图1：首次发作时间累积速率的Kaplan-Meier估计

在六项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验中确定了托吡酯作为成人部分发作的辅助治疗的有效性，其中两项比较了托吡酯和安慰剂的几种剂量，四项比较了单剂量和安慰剂的患者有部分发作的病史，有或没有继发性全身性发作。

除了托吡酯片或安慰剂外，这些研究中的患者最多允许两种抗癫痫药（AED）。在每项研究中，患者在基线阶段持续4到12周期间均以最佳剂量的伴随AED稳定下来。在基线阶段经历了既定最低发作次数（无论是否伴有继发性泛发）的部分发作最少（12周基线发作12次，8周基线发作8次或4周基线发作3次）的患者被随机分配到安慰剂或指定剂量的托吡酯片以及其他AED。

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。在六项研究中的五项中，患者以每天100毫克开始接受活性药物治疗；然后每周或每隔一周以100 mg或200 mg / day的增量增加剂量，直到达到指定的剂量，除非不能耐受的耐受性增加。在第六项研究（119）中，托吡酯的初始剂量为25或50 mg / day，然后每周分别递增25或50 mg / day，直至达到200 mg / day的目标剂量。滴定后，患者进入4、8或12周稳定期。表1中显示了随机分配给每个剂量的患者人数，以及稳定期的实际平均剂量和中值剂量。

在一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验中，比较了托吡酯和安慰剂在有部分发作的病史的患者中的应用，托吡酯作为2 -16岁部分发作的小儿患者的辅助治疗的有效性。 ，无论有无继发性癫痫发作。

除托吡酯片或安慰剂外，本研究中的患者最多允许两种抗癫痫药（AED）。在这项研究中，患者在8周的基线阶段稳定了其最佳AED剂量。在基线阶段经历至少六次部分发作的患者，有或无继发性全身性癫痫发作，除其他AED以外，还随机分配给安慰剂或托吡酯片。

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。患者从每天25或50毫克开始接受活性药物治疗；然后将剂量每隔一周增加25 mg至150 mg /天，直到根据患者体重分配的剂量分别为125、175、225或400 mg /天，约为每天6 mg / kg除非不能避免的不容忍现象有所增加。滴定后，患者进入8周稳定期。

在一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验中，比较了托吡酯和安慰剂的单次使用剂量，确定了托吡酯在2岁及2岁以上患者中用于原发性一般性强直阵挛性癫痫的辅助治疗的有效性。

除托吡酯或安慰剂外，该研究中的患者最多允许两种抗癫痫药（AED）。在8周的基线阶段中，患者可以稳定使用其最佳AED剂量。在基线阶段经历至少三次原发性强直-阵挛性癫痫发作的患者，除其其他AED以外，还随机分配至安慰剂或托吡酯。

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。患者从每天50 mg开始接受活性药物治疗，持续4周。然后将剂量每隔一周增加50 mg至150 mg /天，直到达到基于患者体重的指定剂量175、225或400 mg /天，达到每天约6 mg / kg的剂量，除非不宽容阻止增加。滴定后，患者进入12周稳定期。

在一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验中，托吡酯作为与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫的辅助治疗方法的有效性已在2岁及以上患者中进行了比较，该试验比较了单剂量的托吡酯和安慰剂的治疗。

除托吡酯或安慰剂外，该研究中的患者最多允许两种抗癫痫药（AED）。在进入研究前每月至少发作60次的患者在4周的基线阶段稳定在其最佳剂量的伴随AED上。基线后，除其他AED之外，患者还随机分配安慰剂或托吡酯。活性药物从每天1 mg / kg开始滴定一周。然后将剂量增加到每天3 mg / kg，持续一周，然后增加到每天6 mg / kg。滴定后，患者进入8周稳定期。有效性的主要衡量指标是跌落发作的百分比降低和父母对癫痫发作严重程度的总体评估。

在所有附加试验中，均测量了整个双盲阶段癫痫发作率相对于基线的降低。每个研究的治疗组癫痫发作率中位数降低百分比和缓解率（降低至少50％的患者分数）列于表2 。如上所述，在Lennox-Gastaut试验中还评估了癫痫发作严重程度的总体改善。

在这些研究中，托吡酯片的抗癫痫功效的子集分析显示，性别，种族，年龄，基线癫痫发作率或伴随的AED均无差异。

适应症和用途

单药治疗癫痫病

Topiragen™（托吡酯）片剂适用于10岁及以上患有部分发作或原发性全身性强直-阵挛性癫痫发作的患者的初始单药治疗。

在一项入选前三个月癫痫发作不超过2次的癫痫患者的对照试验中证明了有效性。在先前的其他抗惊厥药物治疗方案中转换为单药治疗的患者的安全性和有效性尚未在对照试验中确定。

辅助疗法癫痫

Topiragen™（托吡酯）片适用于2-16岁部分发作或原发性全身性强直-阵挛性发作的成人和儿童患者以及2岁及以上患有Lennox-Gastaut发作的患者的辅助治疗综合症。

禁忌症

对本产品任何成分有过敏史的患者禁用Topiragen™（托吡酯）片剂。

警告

急性近视和继发性闭角型青光眼

据报道，接受托吡酯治疗的患者中，伴有继发性闭角型青光眼的急性近视综合征。症状包括视力下降和/或眼痛急性发作。眼科检查结果可包括近视，前房变浅，眼充血（发红）和眼内压升高。散瞳可能存在也可能不存在。该综合征可能与眼上积液有关，导致晶状体和虹膜前移，继发性闭角型青光眼。症状通常在开始托吡酯治疗后的1个月内发生。与在40岁以下罕见的原发性窄角型青光眼相反，在小儿患者以及成人中均报告了与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。根据治疗医师的判断，逆转症状的主要治疗方法是尽快停用托吡酯。其他措施，以及托吡酯的终止治疗，可能会有所帮助。

如果不加以治疗，任何病因的眼内压升高都可能导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。

少汗症和热疗

与托吡酯的使用相关的少汗症（少汗）很少导致住院。这些病例表现为出汗减少和体温升高至正常水平以上。据报道，有些情况是在暴露于升高的环境温度后发生的。

大多数报告涉及儿童。应密切监测接受托吡酯治疗的患者，尤其是儿科患者，以发现出汗减少和体温升高的迹象，尤其是在炎热天气下。当托吡酯与其他易使患者易患热相关疾病的药物一起开药时，应谨慎行事。这些药物包括但不限于其他碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

自杀行为和理想

服用托吡酯片的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1％。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在该试验中，药物治疗患者中有4种自杀，安慰剂治疗患者中没有自杀，但数量太少，无法得出有关药物对自杀作用的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。

表3通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

考虑服用托吡酯片或任何其他AED的人必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

代谢性酸中毒

高氯血症，非阴离子间隙，代谢性酸中毒（即在没有慢性呼吸性碱中毒的情况下血清碳酸氢盐减少至正常参考范围以下）与托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯对碳酸酐酶的抑制作用而导致的肾脏碳酸氢盐损失引起的。在安慰剂对照的临床试验中和上市后期间，使用托吡酯观察到了这种电解质失衡。通常，托吡酯诱发的代谢性酸中毒发生在治疗的早期，尽管治疗期间的任何时间都可能发生病例。碳酸氢盐的降低通常是中度的（成人每日剂量为400 mg，儿科患者每天约为6 mg / kg / day，平均降低4 mEq / L）；很少有患者会严重降低到10 mEq / L以下的值。容易导致酸中毒的疾病或疗法（例如肾脏疾病，严重的呼吸系统疾病，癫痫持续状态，腹泻，手术，生酮饮食或药物）可能会增加托吡酯的碳酸氢盐降低作用。

在成人中，对于癫痫的辅助治疗的对照临床试验中，成年人中持续不断出现的血清碳酸氢盐降低的事件（连续两次访问或最后一次访问<20 mEq / L的水平）的发生率为32％（每天400 mg），安慰剂则为1％。已观察到低至50毫克/天的代谢性酸中毒。在单药治疗的癫痫对照临床试验中，成人血清碳酸氢盐持续持续治疗的发生率分别为：50 mg /天为15％，400 mg /天为25％。在辅助治疗试验中，血清碳酸氢盐的异常异常低发生率（即，绝对值<17 mEq / L，比治疗前降低了> 5 mEq / L）在400 mg /天为3％，在安慰剂和安慰剂中为0％。单一疗法试验为50％/天为1％，400mg /天为7％。每日剂量大于400毫克/天时，尚未对血清碳酸氢盐水平进行系统评估。

在儿科患者（<16岁）中，在辅助治疗Lennox-Gastaut综合征或难治性部分发作的安慰剂对照试验中，血清碳酸氢盐持续治疗的发生率下降，托吡酯为67％（约6 mg / kg /天），而安慰剂则为10％。在这些试验中，血清碳酸氢盐的异常异常低发生率（即，绝对值与治疗相比降低了<17 mEq / L，而从预处理前降低了> 5 mEq / L），托吡酯组为11％，安慰剂组为0％。据报道，中度严重代谢性酸中毒的病例在5个月大的年轻患者中出现，尤其是每日剂量超过5 mg / kg / day。

在小儿患者（10岁至16岁）中，单药治疗的癫痫控制临床试验中血清碳酸氢盐持续治疗的出现率降低为7％（50 mg /天）和20％（400 mg /天）。在该试验中，血清碳酸氢盐的异常异常低发生率（即，绝对值<17 mEq / L和比治疗前降低了> 5 mEq / L）在50 mg /天为4％，在400 mg /天为4％。

急性或慢性代谢性酸中毒的某些表现可能包括通气过度，非特异性症状（例如疲劳和厌食），或更严重的后遗症，包括心律不齐或木僵。慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能增加肾结石或肾钙化的风险，还可能导致骨软化症（在小儿患者中称为病）和/或骨质疏松症，增加骨折的风险。小儿患者的慢性代谢性酸中毒也可能降低生长速度。生长速率的降低可能最终会降低所达到的最大高度。托吡酯对生长和骨相关后遗症的影响尚未得到系统的研究。

建议在托吡酯治疗期间测量基线和定期血清碳酸氢根。如果代谢性酸中毒发展并持续，应考虑减少剂量或终止托吡酯（使用剂量递减）。如果决定面对持续性酸中毒继续接受托吡酯治疗，则应考虑进行碱治疗。

认知/神经精神疾病不良事件

与托吡酯的使用最常发生的不良事件与中枢神经系统有关，并在癫痫人群中观察到。在成年人中，最常见的几类可分为三大类：1）认知相关的功能障碍（例如，困惑，精神运动减慢，注意力/注意力困难，记忆困难，语音或语言问题，尤其是单词查找困难） ）; 2）精神/行为障碍（例如情绪低落或情绪低落）； 3）嗜睡或疲劳。

大多数与认知有关的不良事件的严重程度为轻度至中度，并且经常单独发生。快速滴定速率和较高的初始剂量与这些事件的较高发生率相关。这些事件中有许多导致退出治疗（请参阅“不良反应”，表5和表7 ）。

在最初的附加癫痫对照试验（使用快速滴定，例如每周增加100-200 mg /天）中，经历一次或多次认知相关不良事件的200 mg /天的患者比例为42％，41％ 400毫克/天，52％的600毫克/天，56％的800和1000毫克/天，以及14％的安慰剂。这些与剂量有关的不良反应在滴定或维持阶段以相似的频率开始，尽管在某些患者中，事件在滴定期间开始并持续到维持阶段。在滴定阶段经历过一个或多个认知相关不良事件的一些患者在维持阶段中这些事件的剂量相关复发。

在单药治疗癫痫对照试验中，经历一次或多次认知相关不良事件的托吡酯50 mg /天和19 mg /天400 mg /天的患者比例分别为19％和26％。

癫痫患者的精神/行为障碍（抑郁或情绪问题）与剂量有关。

在托吡酯治疗辅助性癫痫的临床试验中，嗜睡和疲倦是最常报告的不良事件。对于辅助性癫痫人群，嗜睡症的发生率在200 mg /天和1000 mg /天之间没有显着差异，但是疲劳发生率与剂量有关，并且在400 mg / day以上的剂量下会增加。对于50 mg / day和400 mg / day组的单药治疗癫痫患者，嗜睡的发生与剂量有关（50 mg / day组为9％，400 mg / day组为15％），且发病率与剂量有关。在两个治疗组中，疲劳程度相当（每个组为14％）。

托吡酯在癫痫发作人群中通常观察到的其他非特异性CNS事件包括头晕或共济失调。

在双盲辅助治疗和单药治疗癫痫临床研究中，小儿患者认知/神经精神不良事件的发生率通常低于成人。这些事件包括精神运动减慢，注意力/注意力困难，言语障碍/相关言语问题和语言问题。在辅助治疗双盲研究期间，小儿患者中最常报告的神经精神病学事件是嗜睡和疲劳。在单药双盲研究期间，在50 mg / day和400 mg / day组的儿科患者中，最常报告的神经精神病事件是头痛，头晕，厌食和嗜睡。

在辅助性癫痫双盲试验中，没有患者因任何不良事件而中断治疗。在单药治疗癫痫双盲试验中，由于任何不良事件，50 mg / day组的1名儿科患者（2％）和400 mg / day组的7例儿科患者（12％）停止治疗。与治疗中止相关的最常见不良事件是注意力/注意力集中。所有这些都发生在400 mg / day组。

提取AED

应逐渐停用抗癫痫药，包括Topiragen™片剂，以最大程度地降低癫痫发作频率的可能性。

癫痫猝死原因不明（SUDEP）

During the course of premarketing development of topiramate tablets, 10 sudden and unexplained deaths were recorded among a cohort of treated patients (2,796 subject years of exposure). This represents an incidence of 0.0035 deaths per patient year. Although this rate exceeds that expected in a healthy population matched for age and sex, it is within the range of estimates for the incidence of sudden unexplained deaths in patients with epilepsy not receiving topiramate (ranging from 0.0005 for the general population of patients with epilepsy, to 0.003 for a clinical trial population similar to that in the topiramate program, to 0.005 for patients with refractory epilepsy).

预防措施

Hyperammonemia and Encephalopathy Associated with Concomitant Valproic Acid Use

Concomitant administration of topiramate and valproic acid has been associated with hyperammonemia with or without encephalopathy in patients who