特里贾迪XR

Trijardy XR的适应症和用法

Trijardy XR是依帕列净，利格列汀和盐酸二甲双胍（HCl）的组合，被指定为饮食和运动的辅助剂，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

Empagliflozin可以降低2型糖尿病和已确定的心血管疾病的成年人心血管死亡的风险[参见临床研究（14.2） ] 。

使用限制

不建议将Trijardy XR用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病性酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

尚未对有胰腺炎病史的患者进行Trijardy XR的研究。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用Trijardy XR时发生胰腺炎的风险是否增加[参见警告和注意事项（5.2） ]。

Trijardy XR剂量和用法

启动Trijardy XR之前

• 在开始Trijardy XR之前和之后定期评估肾功能[参见警告和注意事项（ 5.1，5.6 ） ，在特定人群中使用（ 8.5，8.6 ） ] 。
• 对于体力耗竭的患者，在开始Trijardy XR之前纠正这种情况[请参阅警告和注意事项（5.4） ，在特定人群中使用（ 8.5，8.6 ） ]。

推荐剂量

• 根据患者当前的治疗方案，个性化Trijardy XR的起始剂量：
  • 对于使用盐酸二甲双胍的患者，无论是否使用利格列汀，都应改用Trijardy XR，其中包含的每日总剂量相似的盐酸二甲双胍和每日总剂量的依帕格列净10 mg和利那列汀5 mg；
  • 在接受盐酸二甲双胍和任何含恩帕格列净的方案（有或没有利格列汀）的患者中，改用含每日总剂量相似的盐酸二甲双胍，相同的恩帕格列净和利那列汀5 mg的Trijardy XR。
• 监测疗效和耐受性，并适当调整剂量，以不超过恩帕格列净25 mg，利拉列汀5 mg和盐酸二甲双胍2000 mg的最大推荐每日剂量。
• 每天口服一次Trijardy XR，每天早晨用餐。
  • 每日一次，一次服用Trijardy XR 10 mg / 5 mg / 1000 mg或Trijardy XR 25 mg / 5 mg / 1000 mg单片。
  • 每天一次将Trijardy XR 5 mg / 2.5 mg / 1000 mg或Trijardy XR 12.5 mg / 2.5 mg / 1000 mg一起作为两片服用。
• 完整吞咽Trijardy XR片剂。不要分裂，压碎，溶解或咀嚼。

肾功能不全患者的剂量建议

估计肾小球滤过率（eGFR）大于或等于45 mL / min / 1.73 m 2的患者无需调整剂量。

eGFR小于45 mL / min / 1.73 m 2的患者不应开始或继续使用Trijardy XR。

eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Trijardy XR [见禁忌症（4）和警告和注意事项（ 5.1，5.6） ] 。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停止Trijardy XR；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启Trijardy XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

剂型和优势

Trijardy XR平板电脑：

禁忌症

Trijardy XR禁用于以下患者：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ），终末期肾脏疾病或透析[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.6）和在特定人群中使用（8.6） ]。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒[见警告和注意事项（5.1） ]。
• 在Trijardy XR中对empagliflozin，linagliptin，metformin或任何赋形剂过敏，过敏反应，血管性水肿，剥脱性皮肤病，荨麻疹或支气管高反应性等反应[见警告和注意事项（5.11）和不良反应（6） ] 。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；然而，严重酸中毒时会出现体温过低，血压低和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍可降低乳酸对肝脏的吸收，增加乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，尤其是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院中采取一般的支持措施，并立即停用Trijardy XR。对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的Trijardy XR治疗的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL /分钟）。血液透析经常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停用Trijardy XR，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3） ] ：

• 启动Trijardy XR之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Trijardy XR [见禁忌症（4） ]。
• 至少每年在所有服用Trijardy XR的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

药物相互作用：将Trijardy XR与特定药物同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物[请参阅药物相互作用（ 7） ] 。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（8.5） ] 。

对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者，在进行碘化造影成像过程时或之前停止Trijardy XR；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动Trijardy XR。

手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停用Trijardy XR。

缺氧状态：与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止Trijardy XR。

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在服用Trijardy XR时不要过量饮酒。

肝功能不全：肝功能不全的患者已发生二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，避免在有肝病临床或实验室证据的患者中使用Trijardy XR。

胰腺炎

接受利格列汀治疗的患者已有急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎的报道。在CARMELINA试验中[见临床研究（14.3） ] ，接受利拉列汀治疗的患者有9例（0.3％），接受安慰剂治疗的患者有5例（0.1％）发生了急性胰腺炎。 CARMELINA试验中有2位接受利拉列汀治疗的患者患有急性胰腺炎，并具有致命的后果。已有利格列汀治疗的患者出现急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报道。

小心注意胰腺炎的潜在体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，请立即停用Trijardy XR并开始适当的管理。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用Trijardy XR时发生胰腺炎的风险是否增加。

心脏衰竭

在DPP-4抑制剂类别的其他两个成员的心血管结局试验中，已观察到DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

在有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭病史和肾脏损害史的患者）开始治疗之前，考虑Trijardy XR的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑终止Trijardy XR。

低血压

依帕列净引起血管内体积收缩。服用依帕格列净后可能发生症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，特别是在肾功能不全的患者，老年人，收缩压低的患者和利尿剂的患者中。在启动Trijardy XR之前，请评估体积收缩情况，并根据指示纠正体积状态。在开始治疗后监测低血压的体征和症状，并在预期会发生体积收缩的临床情况中增加监测[见在特定人群中使用（8.5） ] 。

酮症酸中毒

酮症酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要对紧急情况进行紧急住院治疗的报道已在上市后监测中发现，接受钠共葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括依帕格列净）的1型和2型糖尿病患者。服用恩帕格列净的患者已报告致命的酮症酸中毒病例。没有将Trijardy XR用于1型糖尿病患者的治疗[请参阅适应症和用法（1） ] 。

表现出与严重代谢性酸中毒相符的症状和体征的Trijardy XR患者，无论是否出现血糖水平，都应评估酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Trijardy XR相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停止使用Trijardy XR，对患者进行评估，并迅速采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多售后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即发现酮症酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常少于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些情况下（并非全部），易患酮症酸中毒的因素包括胰岛素剂量减少，急性发热疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒被确定。

在开始Trijardy XR之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酒精滥用。

对于接受计划手术的患者，考虑在手术前至少三天暂时中止Trijardy XR [参见临床药理学（ 12.2，12.3 ） ] 。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知易患酮症酸中毒的其他临床情况下暂时停用Trijardy XR（例如，由于急性疾病或术后长期禁食）。重新启动Trijardy XR之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止Trijardy XR并在出现体征和症状时立即就医。

急性肾损伤

依帕列净引起血管内体积收缩[见警告和注意事项（5.4） ]，并可能引起肾功能损害[见不良反应（6.1） ] 。上市后有接受SGLT2抑制剂（包括依帕格列净）治疗的患者的急性肾损伤的报道，其中一些需要住院和透析。一些报告涉及65岁以下的患者。

在开始Trijardy XR之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，心力衰竭和伴随用药（利尿剂，ACEI抑制剂，ARB，NSAID）。考虑在任何减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或体液流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的情况下暂时停用Trijardy XR；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，请立即终止Trijardy XR并开始治疗。

依帕列净增加血清肌酐并降低eGFR。血容量不足的患者可能更容易受到这些变化的影响。启动Trijardy XR后可能发生肾功能异常[见不良反应（6.1） ] 。开始Trijardy XR之前应评估肾功能，此后应定期进行监测。 eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者建议更频繁地监测肾功能。 eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Trijardy XR的使用[参见剂量和用法（2.3） ，禁忌症（4）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染（包括尿道炎和肾盂肾炎）的上市报告，接受SGLT2抑制剂（包括依帕列净）的患者需要住院治疗。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6） ] 。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

已知胰岛素和胰岛素促分泌素会引起低血糖症。在临床试验中，与安慰剂相比，依帕格列净或利格列汀与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素的组合与较高的低血糖发生率相关。当与胰岛素和/或胰岛素促泌剂合用时，二甲双胍可能会增加发生低血糖的风险。因此，当与Trijardy XR组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂（包括依帕格列净）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已经发现了会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报道，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。男性和女性均有报道。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

经Trijardy XR治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，并伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。终止Trijardy XR，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

生殖器真菌感染

依帕列净增加生殖器真菌感染的风险[见不良反应（6.1） ] 。有慢性或复发性生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染。进行适当的监控和处理。

过敏反应

上市后已有报告称使用利格列汀（Trijardy XR的成分之一）治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病。这些反应的发作发生在利拉列汀治疗开始后的最初3个月内，有些报道在首次给药后发生。

还已经报道了其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂引起的血管性水肿。对有另一种DPP-4抑制剂血管性水肿病史的患者要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否会因Trijardy XR易患血管性水肿。

上市后有报道称使用恩帕格列净（Trijardy XR的成分之一）治疗的患者出现严重的超敏反应（例如，血管性水肿）。

如果发生超敏反应，请中止Trijardy XR，按护理标准及时治疗，并监测直至症状消失。 Trijardy XR禁止用于先前对利格列汀或依帕格列净有严重超敏反应的患者[见禁忌症（4） ] 。

维生素B12缺乏症

在为期29周的二甲双胍临床试验中，约有7％的二甲双胍治疗患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚正常水平。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。每年在Trijardy XR上测量血液学参数和间隔2至3年的维生素B 12并处理任何异常情况[参见不良反应（6.1） ]。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者经历了症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

在CARMELINA试验中，接受利那列汀治疗的患者中有7名（0.2％）患大疱性类天疱疮，而安慰剂治疗的患者中无报道[见临床研究（14.3） ] ，其中3名患者因大疱性类天疱疮而入院。据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Trijardy XR期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性天疱疮，应停止使用Trijardy XR，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 维生素B 12缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 大疱性类天疱疮[请参阅警告和注意事项（5.14） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

恩帕列净，利拉列汀和二甲双胍

在主动控制的临床中，总共686例2型糖尿病患者在长达52周的时间内接受了同时使用依帕格列净（每日剂量10 mg或25 mg），利拉列汀（每日剂量5 mg）和二甲双胍的安全性评估试用。表1显示了最常见的不良反应。

低血糖症

接受依格列净10 mg /利格列汀5 mg / metformin的患者发生低血糖症（定义为血浆或毛细血管葡萄糖低于54 mg / dL）的发生率为0.7％，接受依格列净25 mg / linagliptin 5 mg / metformin的患者发生低血糖的发生率为0.7％。在该试验中未发生严重的低血糖事件（无论血糖如何均需要帮助）。

恩格列净

接受依帕格列净治疗的≥2％的患者发生不良反应，并且比接受安慰剂的患者更常见（包括10 mg，25 mg和安慰剂）：尿路感染（9.3％，7.6％和7.6％），女性生殖器真菌病感染（5.4％，6.4％和1.5％），上呼吸道感染（3.1％，4.0％和3.8％），排尿增加（3.4％，3.2％和1.0％），血脂异常（3.9％，2.9％和3.4％），关节痛（2.4％，2.3％和2.2％），男性生殖器真菌感染（3.1％，1.6％和0.4％）和恶心（2.3％，1.1％和1.4％）。

据报道，安慰剂，恩帕格列净10 mg和恩帕列净25 mg的干渴（包括多饮）分别为0％，1.7％和1.5％。

依帕格列净引起渗透性利尿，这可能导致血管内容积收缩和与容积减少有关的不良反应。依帕列净，利格列汀和二甲双胍联合治疗的3例患者（1.1％）报道了与体质消耗（低血压和晕厥）有关的事件。

利格列汀

接受linagliptin 5 mg治疗的患者中≥2％发生不良反应，并且比安慰剂治疗的患者更常见，包括：鼻咽炎（7.0％和6.1％），腹泻（3.3％和3.0％）和咳嗽（2.1％和1.4％）。

临床研究中报告的使用利格列汀单药治疗的其他不良反应包括超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，局部皮肤剥脱或支气管高反应性）和肌痛。

在临床试验计划中，据报道，在接受利格列汀治疗的情况下，每10,000病人年暴露的胰腺炎为15.2例，而在接受比较剂（安慰剂和活性比较剂，磺酰脲）的情况下，每10,000病人年暴露为3.7例。最后一次服用利格列汀后，又有3例胰腺炎报告。

二甲双胍

由于开始服用二甲双胍引起的最常见（> 5％）不良反应为腹泻，恶心/呕吐，肠胃气胀，腹部不适，消化不良，虚弱和头痛。

在一项为期24周的临床试验中，将缓释二甲双胍或安慰剂加入格列本脲治疗中，联合治疗组中最常见的不良反应（> 5％，大于安慰剂）为低血糖症（13.7％vs 4.9％），腹泻（12.5％比5.6％）和恶心（6.7％比4.2％）。

实验室测试

恩格列净

血清肌酐增加和eGFR降低：依帕格列净的起始引起血清肌酐增加和eGFR降低。血容量不足的患者可能更容易受到这些变化的影响。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加：依帕列净治疗的患者中，剂量相关的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加。安慰剂，恩帕格列净10毫克和恩帕列净25毫克治疗的患者的LDL-C分别升高2.3％，4.6％和6.5％。各治疗组的平均基线LDL-C水平范围为90.3至90.6 mg / dL。

血细胞比容升高：安慰剂中的血细胞比容中位数下降1.3％，依帕列净10 mg治疗组患者中值2.8％，依帕列净25 mg治疗患者中含量上升2.8％。在治疗结束时，最初在参考范围内的血细胞比容患者中有0.6％，2.7％和3.5％的患者的值分别高于安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg的参考范围上限。

利格列汀

尿酸增加：利格列汀组的实验室值变化更频繁，且比安慰剂组多≥1％，这是尿酸增加（安慰剂组为1.3％，利格列汀组为2.7％）。

脂肪酶增加：在安慰剂对照的利格列汀对2型糖尿病微蛋白尿或大蛋白尿的2型糖尿病患者进行的临床试验中，与平均水平相比，在利格列汀组中，从基线到24周的脂肪酶浓度平均增加了30％安慰剂组减少2％。利格列汀和安慰剂组的脂肪酶水平高于正常上限的3倍，分别为8.2％和1.7％。

二甲双胍

维生素B 12减少：在持续29周的二甲双胍临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚正常水平。

上市后经验

在批准使用利格列汀，依帕列净或二甲双胍后，还发现了其他不良反应。因为这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，所以通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎[请参阅适应症和用法（1） ]
• 酮症酸中毒
• 尿毒症和肾盂肾炎
• 会阴坏死性筋膜炎（Fournier's坏疽）
• 过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病
• 严重和致残性关节痛
• 大疱性类天疱疮
• 皮肤反应（例如皮疹，荨麻疹）
• 口腔溃疡，口腔炎
• 胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤
• 横纹肌溶解

药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据显示，依帕格列净对肾脏有不良影响，因此不建议在妊娠中期和中期妊娠使用Trijardy XR。

孕妇使用Trijardy XR，linagliptin或empagliflozin的可用数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和主要的先天缺陷或流产风险有明确的关联（参见数据） 。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项）。

在动物研究中，Trijardy XR的一种成分依帕格列净，在与人类妊娠中期和中期晚期相对应的肾脏发育时期给药时，导致大鼠肾脏发生不利变化。剂量约为最大临床剂量的13倍，导致可逆的肾盂和肾小管扩张。当将利拉列汀或二甲双胍施用于妊娠大鼠或兔子时，未观察到不利的发育作用（参见数据）。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病女性的主要出生缺陷的估计背景风险为6％至10％，HbA1c> 10的女性据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿的风险：妊娠糖尿病控制不良会增加孕产妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

人数据

上市后研究的公开数据尚未报告与二甲双胍和主要的出生缺陷，流产或孕妇在怀孕期间使用二甲双胍对胎儿或胎儿的不良结局有明确的关联。但是，由于方法学上的限制，包括样本量小和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料

Empagliflozin（Empagliflozin）： Empagliflozin从出生后第21天（PND）至PND 90每天直接以1，10、30和100 mg / kg / day的剂量施用于幼年大鼠，导致肾脏重量增加，肾小管和盆腔扩张以100 mg / kg /每天，基于AUC，约为最大临床剂量25 mg的13倍。在13周的无毒品恢复期后未观察到这些发现。这些结果是在大鼠肾脏发育期间（与人类肾脏发育的晚期和晚期三个月相对应）的药物暴露而发生的。

在大鼠和兔子的胚胎-胎儿发育研究中，恩帕格列净的给药间隔与人类器官发生的前三个月相吻合。最高300 mg / kg / day的剂量（最大临床剂量25 mg（基于AUC）大约为48倍（大鼠）和128倍（兔））不会导致不良的发育影响。在大鼠中，依帕列净增加剂量引起母体毒性，胎儿肢体骨骼畸形以700 mg / kg /天或25毫克最大临床剂量的154倍增加。依帕格列净穿过胎盘并到达大鼠的胎儿组织。在兔子中，更大剂量的依帕列净产生的母体和胎儿毒性为700 mg / kg /天，是最大临床剂量25 mg的139倍。

在妊娠大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天（断奶），给予依帕列净的剂量高达100 mg / kg / day（约为最大临床剂量25 mg的16倍），而没有母体毒性。在后代中观察到体重减轻了，大于或等于30 mg / kg /天（约为25 mg最大临床剂量的4倍）。

利拉列汀：当利拉列汀在剂量在器官形成期间给予妊娠Wistar Han大鼠和喜马拉雅兔高达240毫克/公斤/天分别和150mg / kg /天，没有观察到不良发育的结果。根据暴露量，这些剂量代表5 mg最大临床剂量的大约943倍（大鼠）和1943倍（兔子）。从妊娠第6天到哺乳第21天，以Wistar Han大鼠为基础，以人推荐的最大剂量的49倍剂量服用利格列汀后，在后代中未观察到不利的功能，行为或生殖结果。

在怀孕大鼠和兔子中口服给药后，利格列汀将胎盘穿过胎儿。

盐酸二甲双胍：在器官发生期间，当以高达600 mg / kg / day的剂量给怀孕的Sprague Dawley大鼠和家兔服用时，盐酸二甲双胍不会引起不利的发育作用。这代表分别以大鼠和兔子的体表面积（mg / m 2 ）为基准，分别为2000 mg临床剂量的2倍和6倍。

哺乳期

风险摘要

There is limited information regarding the presence of Trijardy XR, or its components (empagliflozin, linagliptin, or metformin) in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Limited published studies report that metformin is present in human milk (see Data ) . Empagliflozin and linagliptin are present in rat milk (see Data ) . Since human kidney maturation occurs in utero and during the first 2 years of life when lactational exposure may occur, there may be risk to the developing human kidney.

Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, including the potential for empagliflozin to affect postnatal renal development, advise patients that use of Trijardy XR is not recommended while breastfeeding .

数据

Published clinical lactation studies report that metformin is present in human milk which resulted in infant doses approximately 0.11% to 1% of the maternal weight-adjusted dosage and a milk/plasma ratio ranging between 0.13 and 1. However, the studies were not designed to definitely establish the risk of use of metformin during lactation because of small sample size and limited adverse event data collected in infants.

Empagliflozin was present at a low level in rat fetal tissues after a single oral dose to the dams at gestation day 18. In rat milk, the mean milk to plasma ratio ranged from 0.634 -5, and was greater than one from 2 to 24 hours post-dose. The mean maximal milk to plasma ratio of 5 occurred at 8 hours post-dose, suggesting accumulation of empagliflozin in the milk. Juvenile rats directly exposed to empagliflozin showed a risk to the developing kidney (renal pelvic and tubular dilatations) during maturation.

生殖潜力的男性和女性

Discuss the potential for unintended pregnancy with premenopausal women as therapy with metformin may result in ovulation in some anovulatory women.

儿科用

Safety and effectiveness of Trijardy XR in pediatric patients under 18 years of age have not been established.

老人用

Assess renal function more frequently in Trijardy XR-treated geriatric patients because there is a greater risk of empagliflozin-associated intravascular volume contraction and symptomatic hypotension in geriatric patients (empagliflozin is a component of Trijardy XR) and there is a greater risk of metformin-associated lactic acidosis in geriatric patients (metformin is a component of Trijardy XR) [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.4) ].

The recommended dosage of the empagliflozin and linagliptin components of Trijardy XR are the same in geriatric patients (patients 65 years of age and older) as in younger adult patients. The recommended dosage for the metformin component of Trijardy XR in geriatric patients should usually start at the lower end of the dosage range.

Of the 273 patients treated with the combination of empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus, 58 were 65 years of age and older, while 8 were 75 years of age and older. Clinical studies of Trijardy XR did not include sufficient numbers of geriatric patients to determine whether they respond differently from younger adult patients.

恩格列净

In empagliflozin type 2 diabetes studies, 2721 empagliflozin-treated patients were 65 years of age and older (including 491 empagliflozin-treated patients 75 years of age and older). In these studies, volume depletion-related adverse reactions occurred in 2.1%, 2.3%, and 4.4% of patients 75 years of age and older in the placebo, empagliflozin 10 mg, and empagliflozin 25 mg once daily groups, respectively; and urinary tract infections occurred in 10.5%, 15.7%, and 15.1% of patients 75 years of age and older in the placebo, empagliflozin 10 mg, and empagliflozin 25 mg once daily groups, respectively [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

Linagliptin

In the 15 linagliptin type 2 diabetes studies, 1085 linagliptin-treated patients were 65 years of age and older (including 131 linagliptin-treated patients 75 years of age and older). Of these 15 studies, 12 were double-blind placebo-controlled. In these 12 studies, 591 linagliptin-treated patients were 65 years of age and older (including 82 linagliptin-treated patients 75 years of age and older). In these linagliptin studies, no overall differences in safety or effectiveness of linagliptin were observed between geriatric patients and younger adult patients.

Metformin

Clinical studies of metformin did not include sufficient numbers of geriatric patients to determine whether they respond differently from younger adult patients.

肾功能不全

Trijardy XR should not be initiated or continued in patients with an eGFR less than 45 mL/min/1.73 m 2 and is contraindicated in patients with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m 2 ), end-stage renal disease, or dialysis.

恩格列净

The glucose lowering benefit of empagliflozin 25 mg decreased in patients with worsening renal function. The risks of renal impairment [see Warnings and Precautions (5.6) ] , volume depletion adverse reactions and urinary tract infection-related adverse reactions increased with worsening renal function.

Metformin HCl

Metformin is substantially excreted by the kidney, and the risk of metformin accumulation and lactic acidosis increases with the degree of renal impairment [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

肝功能不全

Use of metformin in patients with hepatic impairment has been associated with some cases of lactic acidosis. Trijardy XR is not recommended in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.1) ].

过量

In the event of an overdose with Trijardy XR, contact the Poison Control Center.

Overdose of metformin HCl has occurred, including ingestion of amounts greater than 50 grams. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore, hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Removal of empagliflozin by hemodialysis has not been studied, and removal of linagliptin by hemodialysis or peritoneal dialysis is unlikely.

Trijardy XR Description

Trijardy XR tablets contain: empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride.

恩格列净

Empagliflozin is an orally-active inhibitor of the sodium-glucose co-transporter (SGLT2).

The chemical name of empagliflozin is D-Glucitol,1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, (1S).

The molecular formula is C 23 H 27 ClO 7 and the molecular weight is 450.91.结构式为：

Empagliflozin is a white to yellowish, non-hygroscopic powder. It is very slightly soluble in water, sparingly soluble in methanol, slightly soluble in ethanol and acetonitrile; soluble in 50% acetonitrile/water; and practically insoluble in toluene.

Linagliptin

Linagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme.

The chemical name of linagliptin is 1H-Purine-2,6-dione, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-

The molecular formula is C 25 H 28 N 8 O 2 and the molecular weight is 472.54.结构式为：