雷公藤的适应症和用法

Triptodur适用于治疗2岁及以上的中枢性性早熟（CPP）的小儿患者。

Triptodur剂量和用法

剂量信息

必须仅由医疗保健提供者管理。

Triptodur的剂量为22.5 mg，配以2 mL稀释剂（无菌水），每24周一次肌注一次。

在适当的青春期发病年龄，应由医生酌情终止曲普妥治疗。

监控方式

在开始治疗后1到2个月，必要的治疗期间以及随后的每次治疗期间，在开始治疗后1到2个月，监测GhRH或GnRH激动剂刺激试验后LH水平对Triptodur的反应，基础LH或血清类固醇水平的水平剂量。

每3-6个月测量身高（以计算生长速度），并定期监测骨骼年龄。

不遵守药物治疗方案或剂量不足可能会导致性腺激素和/或性类固醇增加到青春期前水平，从而导致青春期过程控制不充分。如果Triptodur的剂量不足，则可能需要更换GnRH激动剂来治疗CPP，并可能需要进行剂量调整。

重组和管理说明

***按照下面的详细说明，复溶后应立即注射Triptodur。 ***

开始之前，请完整阅读这些说明。

1. 使用适当的无菌技术进行准备和给药。
2. 将柱塞杆拧入预填充的无菌稀释水注射器的枪管端。

   

3. 要取下盖子，请旋转以与注射器筒上的Luer锁分开。
4. 用推力和顺时针方向将21号无菌安全针之一牢固地连接到预填充的无菌稀释水注射器上。该21号针头仅用于重组产品。

   

   一种。

   从小瓶中取出塑料翻转器。消毒塞子的可见部分。

   b。

   向注射器方向拉回安全盖，并远离21号针头。然后拉开透明针护罩。

   

5. 将21号针头插入塞子。将无菌水稀释剂注入样品瓶中，确保稀释剂冲洗样品瓶的侧面。请勿松开柱塞杆。

   

6. 如果注射器柱塞未保持在原位，它将自然将产品抽回注射器中。在搅拌下将小瓶彻底混合30至60秒，确保稀释剂冲洗小瓶的侧面。

   

7. 在继续下一步之前，目视检查悬浮液是否呈乳白色且均匀，没有可见的聚集物或沉淀。

   一种。

   如果悬架未出现乳白色和均匀的，没有任何可见的聚集或沉淀，继续搅拌。上下搅拌也可用于帮助消除聚集体或沉淀。产品的完全均匀（乳状）悬浮液可能需要长达60秒的搅拌时间。

   
   重要提示：混合后，请继续进行下一步操作并立即进行管理。
8. 悬浮液会很快沉降，因此必须在将产品悬浮在小瓶中后立即将悬浮液撤回注射器中。
   如果制备悬浮液的步骤顺序被中断和/或将小瓶放在一旁，则悬浮液将开始分离成稀释剂和微粒。
9. 倒转样品瓶，然后移回注射器，以将21号针头的末端非常靠近塞子的位置，确保针管腔仍完全位于样品瓶中。
10. 缓慢拉回柱塞杆，以将重构产品抽回注射器中，并尽可能多地将重构产品抽入注射器中。将针尖移至塞子的高度，以便能够抽出最大量的悬浮液。

    

11. 从小瓶中拔出针头并将安全盖向前推向针头，直到听到和/或感觉到它已锁定。然后，握住针头接头以将针头与注射器断开连接并丢弃，以卸下第一个21号针头。 （第一个）21号针头将不再使用。

    

12. 沿顺时针方向将第二个无菌针牢固地连接到注射器上，然后将安全盖向注射器拉回。该21号针头将用于给药。 Triptodur只能使用21针薄壁针头给药。

    

13. 目视检查悬浮液中是否有颗粒物和变色。

    为了最大程度地减少注射过程中针头堵塞的风险，请确保不中断注射准备工作和/或不要将混合混悬液注射器放在一边，因为混悬液会迅速沉淀。

    一种。

    如果混悬液呈乳白色且均质，没有可见的聚集物或沉淀物，请准备针头并立即使用混悬液。

    1. 如果悬浮液看起来不像乳白色和均质，则不要给针头上底
    2. 如果悬浮液看起来不像乳白色和均质，则继续上下搅拌
    3. 在施用均质悬浮液之前立即给针头打底

    

14. 最好使用注射器的全部内容物将患者注射到臀部或大腿上。悬浮液的注射应迅速，稳定且不间断地进行，以避免任何潜在的针头堵塞。 Triptodur只能使用21针薄壁针头给药。

    

15. 注射后，立即激活安全盖：

    一种。

    将您的拇指或食指放在安全保护罩上纹理化的指垫区域中央，然后将其向前推到针头上，直到听到或感觉到它已锁定。

    b。

    使用单手技术并激活远离您自己和他人的机制。

    C。

    立即将注射器组件丢弃到合适的尖锐容器中。

剂型和优势

对于缓释注射混悬液：22.5 mg曲普瑞林为冻干的白色至浅黄色粉末饼，置于单剂量小瓶中，与共同包装的2 mL稀释剂（无菌水）一起重建。

禁忌症

• 超敏反应：雷公藤杆菌禁用于对曲普瑞林，该产品的任何其他成分或其他GnRH激动剂或GnRH过敏的已知个体[参见不良反应（6.2） ] 。
• 怀孕：雷公藤多酚可能对胎儿造成伤害[请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

警告和注意事项

促性腺激素和性激素水平的初始上升

在初始治疗的早期或后续剂量后，由于药物的短暂刺激作用，促性腺激素和性类固醇可能会升高至基线以上[见临床药理学（12.2） ] 。因此，在治疗的最初几周或随后的给药后，可以观察到青春期的临床体征和症状的短暂增加，包括阴道出血。

精神病学事件

据报道服用GnRH激动剂（包括曲普瑞林）的患者发生精神病事件。此类药物的上市后报告包括情绪不佳的症状，例如哭泣，烦躁，不耐烦，愤怒和攻击性。在用曲普妥治疗期间监测精神症状的发展或恶化[见不良反应（6） ] 。

抽搐

在接受GnRH激动剂（包括曲普瑞林）的患者中发现了惊厥的上市后报道。这些患者包括有癫痫发作，癫痫，脑血管疾病，中枢神经系统异常或肿瘤病史的患者，以及服用与抽搐相关的药物（例如安非他酮和SSRIs）的患者。在没有上述任何疾病的情况下，也有惊厥的报道[见不良反应（6） ] 。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 促性腺激素和类固醇水平的最初升高[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 精神病事件[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 惊厥[见警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项不受控制的，开放标签的单臂临床试验中评估了Triptodur的安全性，该试验中有44例中枢性性早熟儿童接受了两次剂量的Triptodur，并观察了12个月。在治疗开始时，研究人群的中位年龄为8岁（2-9岁）。 88.6％的受试者为女性，白人为59.1％，黑人为27.3％，亚裔为4.5％。表1显示了在开放标签单臂试验期间至少2例患者（≥4.5％）中发生的所有不良反应。

其他不良反应：

注射部位反应

在患者注射后立即和/或2小时后发生的注射部位反应包括疼痛（45％），发红（14％），瘙痒（2.3％）和肿胀（2.3％）。

精神病

焦虑（2.3％）和情绪改变（2.3％）

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

从曲普瑞林CPP患者上市后的经验中报告了以下不良反应：

过敏反应：过敏性休克，类过敏反应，血管性水肿，荨麻疹。

心血管：高血压。

精神病学：已观察到GnRH激动剂（包括曲普瑞林）的情绪不稳，例如哭泣，烦躁，不耐烦，愤怒和攻击性[见警告和注意事项（5.2） ]；据报道，接受CPP治疗的儿童中GnRH激动剂的抑郁症（包括有关自杀意念和尝试的罕见报道）。这些患者中有很多（但不是全部）有精神病史或其他合并症，伴有抑郁的风险增加。

神经系统：抽搐[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

视力障碍：视觉障碍，视觉障碍

药物相互作用

药物相互作用

体外研究结果表明，药物与曲普瑞林的相互作用不太可能[见临床药理学（12.3） ] 。但是，在缺乏相关数据和预防措施的情况下，高催乳素药物不应与曲普瑞林同时使用，因为高泌乳素血症会减少垂体GnRH受体的数量。

药物实验室测试的相互作用

服用Triptodur会抑制垂体-性腺系统。

Triptodur对垂体和性腺功能的影响预计在治疗中断后六至十二个月内消失。因此，在治疗期间或治疗终止后进行的垂体促性腺功能和性腺功能的诊断测试可能会受到影响。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Triptodur在孕妇中是禁忌的[见禁忌症（4） ]，因为Triptodur治疗可能会引起荷尔蒙变化，增加孕妇流产的风险。孕妇使用曲普瑞林的可用数据不足以确定药物相关的不良发育结果风险。根据人类的作用机理和在动物研究中发现的妊娠流失增加的结果，曲普图杜尔对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在器官形成期间，以2、10和100 mcg / kg /天的剂量给予曲普瑞林的怀孕大鼠，母体毒性（体重降低）和胚胎-胎儿毒性（植入前损失，吸收增加和数量减少）以100 mcg / kg的剂量观察到有生命的胎儿），约为基于体表面积的临床剂量的4倍。在高达临床剂量4倍的剂量下，未在小鼠中观察到胚胎和胎儿发育毒性。在大鼠或小鼠的存活胎儿中未观察到致畸作用。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中曲普瑞林的存在或该药物对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Triptodur的临床需求以及Triptodur或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Triptodur在2岁及以上的小儿患者中的安全性和有效性已经建立在一项基于44名2-9岁CPP儿童的单臂开放标签研究的基础上[见临床研究（14） ] 。尚不足2岁的小儿患者尚未确定Triptodur的安全性和有效性。

肾功能不全

Triptodur尚未在肾功能不全的儿童中进行过研究。肾功能不全的成年受试者比年轻健康的成年男性有更高的暴露[见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

Triptodur尚未在肝功能不全的儿童中进行过研究。成年肝功能不全的受试者比年轻健康成年男性有更高的暴露[见临床药理学（12.3） ]。

过量

在曲普瑞林的临床试验中没有过量的经验。如果发生过量，应停止治疗并给予适当的支持和对症治疗。

Triptodur说明

Triptodur含有曲普瑞林的盐酸盐，曲普瑞林是天然存在的促性腺激素释放激素（GnRH或LHRH）的合成十肽类似物。雷公藤雷莫林棕榈酸酯的化学名称为5-氧代-L-脯氨酰基-L-组氨酸-L-色氨酸-L-丝氨酰-L-酪氨酸-D-色氨酸-L-亮氨酰-L-精氨酰基-L-脯氨酰甘氨酸酰胺）。分子量为1699.9，结构式为：

Triptodur用于肌肉内的缓释注射悬浮液，是一种无菌的，冻干的，可生物降解的微颗粒制剂，位于单剂量小瓶中，与装有2 mL稀释剂（无菌水）的注射器一起包装，用于注射液以重建冻干物。雷公藤瑞林制剂由22.5 mg雷公藤瑞林（相当于31 mg曲普瑞林pamoate），聚d，1-丙交酯-乙交酯乙交酯（183 mg），甘露醇（74 mg），羧甲基纤维素钠（26 mg）和聚山梨酯80组成（1.7毫克）。当将2 mL注射用稀释剂（无菌水）添加到含有Triptodur的小瓶中并混合时，形成的悬浮液旨在作为单次肌肉注射。

Triptodur-临床药理学

作用机理

Triptorelin是GnRH激动剂。

药效学

首次给药后，LH，FSH，睾丸激素和雌二醇的循环水平出现短暂升高[见警告和注意事项（5.2） ] 。长期连续给药后，开始治疗后4周，观察到LH和FSH分泌持续减少，性类固醇明显减少。

药代动力学

吸收性

在2至9岁患有CPP的儿童中，首次肌肉注射Triptodur 22.5 mg，第二次22.5 mg肌肉注射24周后，曲普瑞林在给药后4小时达到峰值，几何平均C max分别为39.9和36.5 ng / mL。第二次注射后未出现曲普瑞林的明显积聚。吸收发生在两个阶段，即爆发阶段和随后的维持释放阶段。在患有CPP的儿童中，在首次注射22.5 mg后的爆发期之后，在第1、2、3和6个月的血清曲普瑞林几何平均水平分别为0.11、0.17、0.05和0.03 ng / mL。

分配

没有证据表明在临床上相关浓度的曲普瑞林与血浆蛋白结合。

消除

代谢

曲普瑞林在人体内的代谢尚不清楚，但不太可能涉及肝微粒体酶（细胞色素P450）。迄今为止，尚未鉴定出曲普瑞林的代谢产物。药代动力学数据表明，由组织降解产生的C末端片段要么在组织中完全降解，要么在血浆中快速降解，或者被肾脏清除。

排泄

雷公藤甲素被肝脏和肾脏清除。向六名健康男性志愿者静脉注射0.5 mg曲普瑞林肽后，肌酐清除率为149.9 mL / min，41.7％的剂量作为完整肽从尿液中排出，总曲普瑞林清除率为211.9 mL / min。肌酐清除率较低（89.9 mL / min）的肝病患者，该百分比增加到62.3％。还已经观察到曲普瑞林的非肾清除率（患者无尿，Cl creat = 0）为76.2 mL / min，因此表明曲普瑞林的非肾清除主要取决于肝脏。

特定人群

肾功能不全

成人静脉推注0.5 mg曲普瑞林后，两个分布的半衰期不受肾脏损害的影响。但是，肾功能不全导致总曲普瑞林清除率下降，而肌酐清除率下降与肌酐清除率下降成正比，并且分布体积增加，因此消除半衰期增加。具有中度或重度肾功能不全的成年男性受试者的暴露（AUC值）比年轻健康的成年男性高约2倍（见表1 ） [见特定人群的使用（8.6） ]。

肝功能不全

成人静脉推注0.5 mg曲普瑞林后，两个分布的半衰期不受肝功能损害的影响。与年轻健康的成年男性相比，患有肝功能不全的成年男性的曲普瑞林清除率降低，暴露量（AUC）升高3.7倍（表2） [请参见特定人群的使用（8.7） ] 。

药物相互作用

药物相互作用的体外评估

药物代谢酶抑制

在临床相关浓度下，曲普瑞林未抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6或CYP 3A4 / 5。

药物代谢酶诱导

在来自三个人类供体的新鲜人类肝细胞中，曲普瑞林不诱导CYP1A2或CYP3A4 / 5活性。

运输者

雷公藤瑞林是较差的P-gp底物，对P-gp没有抑制作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期18个月的小鼠研究和24个月的大鼠研究中评估了致癌作用。在大鼠中，每28天给予120、600和3000 mcg / kg的曲普瑞林剂量（基于体表面积估计的人每月剂量的大约0.2、0.8和4倍）导致死亡率增加，药物治疗期为13到19个月。良性和恶性垂体瘤和组织肉瘤的发病率以剂量相关的方式增加。暴露于小鼠的与治疗相关的肿瘤，其暴露量比根据人体表面积估算的人类每月剂量高出4倍。

使用细菌和哺乳动物系统对曲普瑞林进行的致突变性研究（CHO细胞中的体外Ames试验和染色体畸变试验以及体内小鼠微核试验）均未提供诱变潜力的证据。

皮下治疗60天后，在交配前至少经过四个发情周期，曲普瑞林的剂量分别为人体每日估计剂量的2、20和200 mcg / kg（基于人体表面积的0.07、0.7和7倍） ）或两次每月两次的缓慢释放微球（约20 mcg / kg /天）对雌性大鼠的生育力或一般生殖功能没有影响。

没有研究评估曲普瑞林对男性生育力的影响。

临床研究

在一项单臂开放标签研究中，未接受过先前的GnRH激动剂治疗的44例2至9岁CPP儿童，39名女性和5名男性，均以24周的给药间隔给予Triptodur 22.5 mg。在两个给药间隔内对受试者进行评估，共计12个月。

Triptodur 22.5 mg抑制了LH和FSH的垂体释放，因此抑制了女孩的雌二醇和男孩的睾丸激素的性腺分泌（表3）。在所有评估的时间点上，≥93％的儿童达到了青春期前的LH抑制（即GnRH激动剂刺激后30分钟血清LH≤5IU / L），≥79％的女孩达到了青春期前的雌二醇水平（即<20 pg / mL），并且≥80％的男孩达到青春期前的睾丸激素水平（即<30 ng / dL）。 Triptodur可以阻止或逆转青春期的临床体征，其中95％的儿童的骨龄/年龄年龄比例没有增加，而89％的儿童在第12个月时性成熟稳定。

在第二次Triptodur注射后，对22例儿童（所有女孩）进行了评估，以确认其是否存在慢性症状（即，第二次注射后48小时基础LH升高> 5 IU / L或血清雌二醇水平> 20 pg / mL）曲普瑞林注射液）。其中，在第二次注射之前达到青春期前激素水平的一名女孩表现出生化证据表明有急性慢性现象[见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1） ] 。

供应/存储和处理方式

每个Triptodur 22.5 mg一次性试剂盒（NDC 24338-150-20）包含：

• 一个单剂量的棕褐色Triptodur小瓶22.5 mg（NDC 24338-150-01），带有Flip-Off密封，其中装有无菌冻干的白色至浅黄色粉末饼
• 一个带有Luer Lock的无菌玻璃注射器，其中预装有2 mL稀释剂（无菌水）用于注射（NDC 24338-150-02）
• 两个无菌21号，1.5英寸针头（薄壁），带安全盖
• 一包包装

存放在20-25°C（68-77°F（华氏度））[请参阅USP控制的室温]。不要冻结。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（《患者信息和药物指南》）。

过敏反应

告知护理人员，已报道使用曲普瑞林会引起过敏性休克，超敏反应和血管性水肿，如果发生任何超敏反应，应立即就医。

首次服用Triptodur后的症状

告知护理人员，在首次注射Triptodur后的最初几周内，可能会出现青春期迹象，例如阴道流血[请参阅警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。如果在服用Triptodur之后第二个月以上症状仍持续，护理人员应通知医生。

精神病学事件

告知护理人员，在接受GnRH激动剂（包括曲普瑞林）的患者中已观察到情绪低落的症状，如哭泣，烦躁，不耐烦，愤怒和攻击性。警惕照料者，在使用Triptodur治疗期间可能出现精神症状，包括抑郁症[见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.2） ]。

抽搐

告知护理人员，在接受GnRH激动剂（包括曲普瑞林）的患者中观察到惊厥的报告。有癫痫发作，癫痫，脑血管疾病，中枢神经系统异常或肿瘤病史的患者，以及与惊厥相关的同时用药的患者，患病风险可能增加[见警告和注意事项（5.3） ]。

怀孕禁忌

Triptodur在怀孕期间禁用。如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者胎儿的潜在风险[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

遵守加药时间表

告知护理人员每24周遵守一次Triptodur给药时间表的重要性。患者不应错过或延迟安排的剂量。

制造用于：
Arbor Pharmaceuticals，LLC
乔治亚州亚特兰大30328

由制造：
Debiopharm研究与制造公司
CH-1920瑞士马蒂尼

分级为4 +©2018 Arbor Pharmaceuticals，LLC
Triptodur是Debiopharm International SA的注册商标。
发行：2018年10月

跳闸-PI-05

Triptodur是Debiopharm International SA的注册商标。
出行MG-04

主要显示面板-套件纸箱

NDC 24338-150-20
仅接收

Triptodur™
（曲普瑞林）
用于延长释放的注射悬浮液

22.5毫克

套件
每24周22.5毫克

用于非商业用途

每24周给一次。
单剂量输送系统
详见包装说明书
规定信息。

内容：

–

一个单剂量药瓶

–

一瓶预装的稀释剂注射器（无菌水）
对于Triptodur，2毫升

–

两根21针1½“薄壁针

使用前应与稀释剂一起复溶。

分配随行物品
每个患者的用药指南。

乔木
药品有限公司