特洛维

Trodelvy的适应症和用法

Trodelvy被指定用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的成年患者，这些患者已接受至少两种先前的转移性疾病疗法。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症在加速批准下获得批准[见临床研究（ 14 ）] 。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

Trodelvy剂量与给药

重要使用信息

请勿将Trodelvy替代或替代含有伊立替康或其活性代谢产物SN-38的其他药物。

推荐剂量和时间表

在21天治疗周期的第1天和第8天，每周一次静脉滴注Trotrovy的推荐剂量为10 mg / kg。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。请勿以大于10 mg / kg的剂量服用Trodelvy。

仅将Trodelvy静脉输注。请勿静脉推注或推注。

第一次输注：3个小时内进行输注。在输注过程中以及初始剂量后至少30分钟观察患者，以了解输注相关反应的体征或症状[参见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

后续输液：如果可以耐受以前的输液，则应在1到2个小时内进行输液。输注期间以及输注后至少30分钟观察患者。

服药前

建议在每次服用Trodelvy之前进行预防性用药，以预防输注反应和预防化学疗法引起的恶心和呕吐（CINV）。

• 输注前应先使用退热药，H1和H2阻滞剂进行预用药，皮质类固醇可用于先有输注反应的患者。
• 具有两种或三种药物联合治疗方案的前药（例如，具有5-HT3受体拮抗剂或NK 1受体拮抗剂的地塞米松，以及所示的其他药物）。

不良反应的剂量调整

输注相关反应

如果患者出现与输注相关的反应，请减慢或中断Trodelvy的输注速度。永久终止Trodelvy进行危及生命的输液相关反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

不良反应的剂量调整

如表1所示，暂停或终止Trodelvy来管理不良反应。减少不良反应的剂量后，请勿重新提高Trodelvy的剂量。

行政准备

重组

• Trodelvy是一种细胞毒性药物。
• 遵循适用的特殊处理和处置程序1 。
• 在每个治疗周期开始时根据患者的体重计算所需的Trodelvy剂量（mg）（如果自上次给药后患者体重变化超过10％，则更频繁） [请参阅剂量和给药方法（ 2.1 ） ] 。
• 让所需数量的小瓶加热到室温。
• 使用无菌注射器将20 mL的0.9％氯化钠注射液USP缓慢注入每个180 mg Trodelvy小瓶中。所得浓度将为10 mg / mL。
• 轻轻旋转小瓶，并使其溶解长达15分钟。不要摇晃。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。溶液应不含可见的颗粒，透明和黄色。如果溶液浑浊或变色，请勿使用。
• 立即使用以制备稀释的Trodelvy输液。

稀释

• 根据患者的体重，计算获得适当剂量所需的重组Trodelvy溶液的所需体积。使用注射器从小瓶中取出此量。丢弃小瓶中剩余的所有未使用部分。
• 将所需体积的Trotrovy溶液慢慢注入聚丙烯（PP）输液袋中，以最大程度地减少泡沫。不要摇动内容。
• 根据需要，使用0.9％氯化钠注射液（USP）调整输液袋中的体积，以获得1.1 mg / mL至3.4 mg / mL的浓度（总体积不应超过500 mL）。对于体重超过170千克的患者，将Trodelvy的总剂量平均分配在两个500 mL输液袋之间，并通过缓慢输注顺序输注。
• 只能使用0.9％的氯化钠注射液（USP），因为尚未用其他基于输液的溶液确定重构产品的稳定性。立即在输液袋中使用稀释的溶液。如果不立即使用，则装有Trodelvy溶液的输液袋可在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏保存4小时。冷藏后，在4小时内（包括输注时间）施用稀释液。

请勿冻结或摇动。避光。

行政

• 将Trodelvy静脉输注。保护输液袋避光。
• 可以使用输液泵。
• 请勿将Trodelvy与其他药品混合使用或作为输液剂使用。
• 输液完成后，用20 mL 0.9％氯化钠注射液USP冲洗静脉管线。

剂型和优势

注射剂：单剂量小瓶中180毫克灰白色至淡黄色冻干粉末。

禁忌症

Trodelvy是对Trodelvy发生严重超敏反应的患者的禁忌症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

警告和注意事项

中性粒细胞减少

Trodelvy可能导致严重或危及生命的中性粒细胞减少。对于任何周期的第1天，嗜中性白血球绝对值低于1500 / mm 3或对于任何周期的第8天，嗜中性白细胞计数低于1000 / mm 3时，不予批准Trodelvy。对于中性粒细胞减少症，暂不使用Trodelvy。由于中性粒细胞减少症，可能需要调整剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

Trodelvy治疗的患者中有6％（24/408）患者出现发热性中性粒细胞减少症，其中至少有两次治疗后发生了8％（9/108）的mTNBC患者。不到1％（1/408）的患者出现发热性中性粒细胞减少症，导致永久性停药。

mTNBC患者中1-4级中性粒细胞减少的发生率为64％（n = 108）。在所有接受Trodelvy治疗的患者中（n = 408），1-4级嗜中性白血球减少症的发生率为54％。 4级中性粒细胞减少症发生率为13％。少于1％（2/408）的患者因中性粒细胞减少症而永久终止治疗。

腹泻

Trodelvy可能引起严重的腹泻。在计划的治疗给药时暂不使用Trodelvy进行3-4级腹泻，并在≤1级时恢复使用[见剂量和给药方法（ 2.3 ） ]。

腹泻开始时，应评估感染原因，如果为阴性，应立即开始洛哌丁胺治疗，最初为4毫克，随后每次腹泻为2毫克，每天最多腹泻16毫克。腹泻缓解后12小时停用洛哌丁胺。如临床指示，还可以采用其他支持措施（例如，补充液体和电解质）。

对Trodelvy治疗表现出过多胆碱能反应（例如腹部绞痛，腹泻，流涎等）的患者，可以接受适当的前药（例如阿托品）进行后续治疗。

腹泻发生在63％（68/108）的mTNBC患者中，62％（254/408）的患者使用Trodelvy治疗。在每个人群中，3-4％的事件发生在9％（10/108）的mTNBC患者中，9％（36/408）的患者使用Trodelvy治疗。 408名患者中有4名（<1％）因腹泻而中止治疗。在mTNBC队列中有2％（2/108）的患者中有中性粒细胞性结肠炎，在Trodelvy治疗的所有患者中有1％。

过敏症

Trodelvy可能导致严重且威胁生命的超敏反应。在Trodelvy的临床试验中已观察到过敏反应。

服用Trodelvy的患者中有37％（151/408）在给药后24小时内出现超敏反应。 Trodelvy治疗的患者中有1％（6/408）发生3-4级超敏反应。导致Trodelvy永久停用的超敏反应发生率为1％（3/408）。

建议接受Trodelvy的患者进行输液前药物治疗。在每次Trodelvy输注过程中以及完成每次输注后至少30分钟内，密切观察患者与输注相关的反应[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。治疗此类反应的药物以及应急设备应可立即使用。

恶心和呕吐

Trodelvy具有催芽作用。恶心发生在69％（74/108）的mTNBC患者和69％（281/408）的Trodelvy治疗患者中。在这些人群中，分别有6％（7/108）和5％（22/408）发生了3级恶心。

呕吐发生在49％（53/108）的mTNBC患者中，45％（183/408）的患者使用Trodelvy治疗。这些患者中分别有6％（7/108）和4％（16/408）发生3级呕吐。

预先用两种或三种药物联合用药（例如，带有5-HT3受体拮抗剂或NK-1受体拮抗剂的地塞米松以及所示的其他药物）预防化疗引起的恶心和呕吐（CINV）。

在计划的治疗给药时，对Troodvy剂量进行3级恶心或3-4级呕吐，并在解决≤1级时继续采取其他支持措施[见剂量和给药方法（ 2.3 ）]。

临床上也可采用其他止吐药和其他支持措施。应给所有患者带回家的药物，并有明确的预防和治疗恶心和呕吐说明。

用于UGT1A1活性降低的患者

尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）* 28等位基因纯合的个体患中性粒细胞减少症的风险增加，并且在开始Trodelvy治疗后可能面临其他不良反应的风险增加。

在84％（343/408）的患者中接受Trodelvy（在21天周期的第1天和第8天时达到10 mg / kg）并具有回顾性UGT1A1基因型结果可用，4级中性粒细胞减少的发生率为26％（ UGT1A1 * 28等位基因纯合的患者为10​​/39），UGT1A1 * 28等位基因杂合的患者为13％（20/155），野生型等位基因纯合的患者为11％（16/149） [请参见临床药理学（ 12.5 ）] 。

密切监测UGT1A1活性降低的患者的严重中性粒细胞减少症。对于UGT1A1 * 28纯合子患者，合适的剂量尚不明确，应根据患者对治疗的耐受性来考虑[见剂量和用法（ 2.3 ）]。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理，Trodelvy对孕妇给药可引起致畸性和/或胚胎致死性。 Trodelvy含有遗传毒性成分SN-38，并靶向快速分裂的细胞[请参见临床药理学（ 12.1 ）和非临床毒理学（ 13.1 ）]。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Trodelvy治疗期间以及末次给药后的6个月内使用有效的避孕方法。建议男性患者生育能力的女性伴侣与Trodelvy治疗期间和最后一次给药后3个月使用有效避孕[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 中性粒细胞减少[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 腹泻[见警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 恶心和呕吐[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中描述的数据反映了单臂开放标签研究（IMMU-132-01）中单剂接受Trodelvy暴露的408例mTNBC和其他恶性肿瘤患者，这些患者先前曾接受过全身性治疗方案晚期疾病。在21天治疗周期的第1天和第8天，每周一次以静脉输注方式给予Trodelvy，剂量最高为10 mg / kg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

表2中的数据反映了在研究中接受过至少两次转移性疾病先前治疗的108名mTNBC患者的亚组中Trotrovy的暴露（IMMU-132-01）。患者在21天治疗周期的第1天和第8天通过静脉输注接受Trodelvy 10 mg / kg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。这108名患者的中位治疗持续时间为5.1个月（范围：0-51个月）。

据报道31％的患者出现严重的不良反应。接受Trodelvy的患者中最常见的严重不良反应（报告为> 1％）是发热性中性粒细胞减少（6％）呕吐（5％），恶心（3％），呼吸困难（3％），腹泻（4％），贫血（2％），胸腔积液，中性粒细胞减少，肺炎，脱水（各2％）。

Trodelvy因2％的患者不良反应而永久停药。导致停药的不良反应为过敏反应，厌食/疲劳，头痛（每例<1％，每例1名患者）。百分之四十五（45％）的患者出现不良反应，导致治疗中断。导致治疗中断的最常见不良反应是中性粒细胞减少症（33％）。 Trodelvy治疗的患者中有33％发生了导致剂量降低的不良反应，其中24％的患者减少了一种剂量，9％的患者减少了两种剂量。导致剂量减少的最常见不良反应是中性粒细胞减少/发热性中性粒细胞减少。

表2总结了IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者发生的不良反应。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中或其他sacituzumab govitecan产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

使用基于化学发光（ECL）的免疫测定法评估106例mTNBC患者血清中Trodelvy的免疫原性分析，以测试抗sacituzumab govitecan-hziy抗体。抗sacituzumab govitecan-hziy抗体的检测使用3层方法进行：筛选，确认和滴定度。在2％（2/106）的患者中出现了持久的抗sacituzumab govitecan-hziy抗体。

药物相互作用

其他药物对Trodelvy的影响

UGT1A1抑制剂

与UGT1A1抑制剂Trodelvy的联合给药可能增加不良反应的发生率是由于全身性暴露于SN-38的潜在增加[参见警告和注意事项（ 5.5 ）和临床药理学（ 12.3 ， 12.5 ）。避免与Trodelvy一起使用UGT1A1抑制剂。

UGT1A1诱导剂

暴露于SN-38可以在患者中显着减少伴随接收UGT1A1酶诱导剂[见警告和注意事项（ 5.5 ）和临床药理学（ 12.3 ， 12.5 ）。避免与Trodelvy一起使用UGT1A1诱导剂。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据其作用机理，Trodelvy对孕妇给药可引起致畸性和/或胚胎-胎儿致死性。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。 Trodelvy含有遗传毒性成分SN-38，对快速分裂的细胞有毒性[请参阅临床药理学（ 12.1 ）和非临床毒理学（ 13.1 ）] 。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床认可的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

没有使用sacituzumab govitecan-hziy进行的生殖和发育毒理学研究。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在sacituzumab govitecan-hziy或SN-38，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在治疗期间以及最后一次服用Trodelvy后的1个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始Trodelvy之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

给孕妇服用Trodelvy可能会造成胎儿伤害[请参见“特定人群的使用（ 8.1 ）” 。劝告有生殖潜力的女性在使用Trodelvy治疗期间以及末次给药后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

由于具有潜在的遗传毒性，建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在使用Trodelvy治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

女性

根据动物研究结果，Trodelvy可能会损害具有生殖潜能的雌性的生育力[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

Trodelvy在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在接受Trodelvy的患者中，有19/108（18％）的mTNBC患者和144/408（35％）的患者≥65岁。这些患者和年轻患者之间在安全性和有效性方面未观察到总体差异。

肝功能不全

当对轻度肝功能不全（胆红素小于或等于1.5 ULN且AST / ALT <3 ULN）的患者服用Trodelvy时，无需调整起始剂量。

轻度肝功能不全（胆红素小于或等于ULN且AST大于ULN，或胆红素大于1.0至1.5的ULN和AST的任何水平； n = 12）的患者Trotrovy暴露与肝功能正常的患者相似（胆红素或AST小于ULN； n = 45）。

尚无Trotrovy在中度或重度肝功能不全患者中的安全性。血清胆红素> 1.5 ULN或AST和ALT> 3 ULN，或AST和ALT> 5 ULN并伴有肝转移的患者未对Trodelvy进行过测试。

没有进行专门的试验来研究Trodelvy在中度或重度肝功能不全患者中的耐受性。对于这些患者的起始剂量没有建议。

过量

在一项临床试验中，计划服用的Trodelvy剂量最高为18 mg / kg（约为最大推荐剂量10 mg / kg的1.8倍）。在这些患者中，观察到严重中性粒细胞减少症的发生率更高。

Trodelvy说明

Sacituzumab govitecan-hziy是Trop-2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂的共轭物，由以下三个成分组成：

• 人源化单克隆抗体hRS7 IgG1ϰ（也称为sacituzumab），与Trop-2（滋养层细胞表面抗原2）结合。
• 药物SN-38，一种拓扑异构酶抑制剂；
• 一种可水解的接头（称为CL2A），可将人源化单克隆抗体与SN-38相连。

重组单克隆抗体是由哺乳动物（鼠骨髓瘤）细胞产生的，而小分子成分SN-38和CL2A是通过化学合成产生的。每个抗体分子中Sagovuzumab govitecan-hziy平均含有7至8个SN-38分子。曲妥珠单抗govitecan-hziy的分子量约为160千道尔顿。戈维替卡沙星单抗具有以下化学结构。

Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）注射剂是无菌，无防腐剂，灰白色至淡黄色的冻干粉末，可在50 mL透明玻璃单剂量小瓶中静脉使用，带有橡胶塞，并通过铝盖卷边密封脱帽。

每个Trodelvy单剂量小瓶可递送180毫克sacituzumab govitecan-hziy，77.3毫克2-（N-吗啉代）乙烷磺酸（MES），1.8毫克聚山梨酯80和154毫克海藻糖二水合物。用20 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）复溶，结果浓度为10 mg / mL，pH值为6.5。

Trodelvy-临床药理学

作用机理

Sacituzumab govitecan-hziy是Trop-2导向的抗体-药物偶联物。 Sacituzumab是识别Trop-2的人源化抗体。小分子SN-38是拓扑异构酶I抑制剂，它通过接头共价附于抗体。药理学数据表明，sacituzumab govitecan-hziy与表达Trop-2的癌细胞结合，并在随后通过接头水解释放SN-38时被内在化。 SN-38与拓扑异构酶I相互作用并阻止拓扑异构酶I诱导的单链断裂的重新连接。产生的DNA损伤导致凋亡和细胞死亡。在三阴性乳腺癌小鼠异种移植模型中，Sacituzumab govitecan-hziy降低了肿瘤的生长。

药效学

沙曲单抗govitecan-hziy的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程未知。

药代动力学

在一项以10 mg / kg剂量接受sacituzumab govitecan-hziy作为单药的mTNBC患者人群中的一项研究中，评估了sacituzumab govitecan-hziy和SN-38的血清药代动力学。表4列出了sacituzumab govitecan-hziy和游离SN-38的药代动力学参数。

分配

sacituzumab govitecan-hziy的平均分配量为0.045 L / kg。

消除

sacituzumab govitecan-hziy和游离SN-38的平均半衰期分别为16小时和18小时。 sacituzumab govitecan-hziy的清除率为0.002 L / h / kg。

代谢

尚无使用sacituzumab govitecan-hziy进行代谢研究。 SN-38（sagovuzumab govitecan-hziy的小分子部分）通过UGT1A1代谢。在患者的血清中可检测到SN-38的葡萄糖醛酸代谢产物（SN-38G）。

特定人群

在数量有限的mTNBC患者中进行药代动力学分析（n = 57），未发现年龄或种族对地高辛赛妥珠单抗的药代动力学有影响。已知肾脏消除对SN-38的排泄的贡献最小，SN-38是sacituzumab govitecan-hziy的小分子部分。尚无肾功能不全或终末期肾脏疾病（CLcr≤30 mL / min）患者体内sacituzumab govitecan-hziy的药代动力学数据。

在轻度肝功能不全（胆红素小于或等于ULN且AST大于ULN，或胆红素大于1.0至小于1.5的ULN和AST的任何水平； n = 12）的患者中，sacituzumab govitecan-hziy的暴露程度相似肝功能正常的患者（胆红素或AST低于ULN； n = 45）。

中度或重度肝功能不全患者未知Sacituzumab govitecan-hziy暴露。由于肝UGT1A1活性降低，此类患者的SN-38暴露水平可能升高。

药物相互作用研究

尚无使用sacituzumab govitecan-hziy或其成分进行药物相互作用的研究，预计UGT1A1的抑制剂或诱导剂分别增加或减少SN-38暴露[见药物相互作用（ 7 ）] 。

药物基因组学

SN-38通过UGT1A1代谢[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。 UGT1A1基因的遗传变异（例如UGT1A1 * 28等位基因）导致UGT1A1酶活性降低。 UGT1A1 * 28等位基因纯合子的个体因Trodelvy而患中性粒细胞减少症的风险增加[参见警告和注意事项（ 5.5 ）]。 UGT1A1 * 28等位基因的纯合子约占黑人或非裔美国人人口的20％，白人人口的10％和东亚人口的2％。在某些人群中可能存在除UGT1A1 * 28外的功能等位基因减少。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对sacituzumab govitecan-hziy进行致癌性研究。

SN-38在中国仓鼠卵巢细胞的体外哺乳动物细胞微核试验中具有致死性，在体外细菌反向突变（Ames）分析中不具有致突变性。

还没有进行过sacituzumab govitecan-hziy的生育力研究。在食蟹猴的重复剂量毒性研究中，剂量≥60 mg的第1天和第4天静脉注射sacituzumab govitecan-hziy导致子宫内膜萎缩，子宫出血，卵巢滤泡闭锁增加和阴道上皮细胞萎缩。 / kg（≥6倍于人体推荐剂量10 mg / kg，基于体重）。

临床研究

在一项名为IMMU-132-01（NCT01631552）的多中心单臂试验中，对Trodelvy的疗效进行了评估，该试验招募了108名接受过至少两次转移性疾病先前治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。 。肿块大于7 cm的患者不符合条件。经过脑转移治疗的患者至少四周内未接受大剂量类固醇（> 20 mg泼尼松或同等剂量）。患有已知吉尔伯特病的患者被排除在外。

在21天的治疗周期的第1天和第8天，患者接受Trodelvy 10 mg / kg静脉滴注。患者接受Trodelvy治疗，直到疾病进展或对该疗法不耐受为止。每隔8周进行一次肿瘤成像，并在最初的部分或完全缓解后4-6周获得确诊的CT / MRI扫描，直至进展需要停止治疗。主要疗效指标是研究者使用RECIST 1.1和反应持续时间评估的总反应率（ORR）。

中位年龄为55岁（范围：31-80岁）； 87％的患者年龄小于65岁。大多数患者为女性（99％）和白人（76％）。在研究开始时，所有患者的ECOG表现状态均为0（29％）或1（71％）。内脏疾病占76％，肝转移为42％，肺/胸膜转移为56％，脑转移为2％。初诊时有12名患者（11％）患有IV期疾病。

在转移环境中接受的先前全身治疗的中位数为3（范围：2-10）。转移前的化学疗法包括卡铂或顺铂（69％），吉西他滨（55％），紫杉醇或多西他赛（53％），卡培他滨（51％），依立布林（45％），阿霉素（24％），长春瑞滨（16） ％），环磷酰胺（19％）和ixabepilone（8％）。

总体而言，在（新）佐剂或转移性环境中，98％的患者曾接受过紫杉烷类药物，86％的患者曾接受过蒽环类药物。

表5总结了功效结果。