泰加西尔的适应症和用法

复杂的皮肤和皮肤结构感染

年龄在18岁及以上的患者中应注射替加环素，用于治疗由易感大肠杆菌，粪肠球菌（万古霉素易感菌株），金黄色葡萄球菌（对甲氧西林敏感和耐药的菌株）引起的复杂皮肤和皮肤结构感染），无乳链球菌，心绞痛链球菌grp。 （包括咽峡炎链球菌S.，中间型链球菌，和S.星座），化脓性链球菌，阴沟肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，和脆弱拟杆菌。

复杂的腹腔内感染

18岁及以上的患者需要注射替加环素用于治疗复杂的腹腔内感染，这些感染是由易感染的弗氏柠檬酸杆菌，阴沟肠杆菌，大肠埃希氏菌，产酸克雷伯氏菌，肺炎克雷伯菌，粪肠球菌（万古霉素易感分离株）引起的，金黄色葡萄球菌（对甲氧西林敏感和耐药的菌株），心绞痛链球菌grp。 （包括链球菌，中间链球菌和星座链球菌），脆弱的拟杆菌，thetaiotaomicron拟杆菌，统一拟杆菌，寻常型拟杆菌，产气荚膜梭状芽胞杆菌和拟肽链球菌（Peptostreptococcus micros）。

社区获得性细菌性肺炎

年龄在18岁及18岁以上的患者需要注射替加环素，用于治疗由易感性肺炎链球菌（青霉素易感分离株）引起的社区获得性细菌性肺炎，包括并发菌血症，流感嗜血杆菌和肺炎军团菌。

使用限制

替加西没有用于治疗糖尿病足感染。一项临床试验未能证明Tygacil在治疗糖尿病足感染方面具有非劣效性。

Tygacil不适用于治疗医院获得性或呼吸机相关性肺炎。在一项比较临床试验中，据报道使用替加锡治疗的患者死亡率更高，疗效下降[见警告和注意事项（5.2） ]。

用法

为减少耐药菌的产生并保持Tygacil和其他抗菌药物的有效性，Tygacil仅应用于治疗已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

为了分离和鉴定致病微生物并确定其对替加环素的敏感性，应获取适当的细菌学标本。在已知这些试验的结果之前，可将泰加西尔作为经验性单药治疗开始。

泰加西尔剂量和给药

推荐成人剂量

Tygacil的推荐剂量方案是初始剂量为100 mg，然后每12小时50 mg。每12小时应在大约30至60分钟内给予Tygacil静脉输注。

对于复杂的皮肤和皮肤结构感染或复杂的腹腔内感染，使用Tygacil的推荐治疗时间为5至14天。对于社区获得性细菌性肺炎，使用Tygacil的推荐治疗时间为7至14天。治疗的持续时间应取决于感染的严重程度和部位以及患者的临床和细菌学进展。

肝功能不全患者的剂量

对于轻度至中度肝功能不全的患者（Child Pugh A和Child Pugh B），无需调整剂量。对于患有严重肝功能不全的患者（Child Pugh C），Tygacil的初始剂量应为100 mg，然后每12小时减少25 mg的维持剂量。患有严重肝功能不全（Child Pugh C）的患者应谨慎治疗，并监测治疗反应[见临床药理学（12.3）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

小儿患者的剂量

由于观察到与成年患者Tygacil相关的死亡率增加，因此尚未评估拟议的儿科给药方案的安全性和有效性。除非没有其他可用的抗菌药物，否则应避免在儿科患者中使用Tygacil。在这种情况下，建议以下剂量：

• 年龄在8至11岁的小儿患者应每12小时静脉内服用1.2 mg / kg的Tygacil，最大剂量为每12小时50 mg Tygacil。
• 12至17岁的小儿患者应每12小时服用50 mg的Tygacil。

Tygacil的建议儿科剂量是根据药代动力学试验中观察到的暴露量选择的，其中包括少数儿科患者[请参见“在特定人群中使用（8.4）和临床药理学（12.3） ” 。

没有数据可为有肝功能不全的小儿患者提供剂量建议。

监测血液凝固参数

获得基线血凝参数，包括纤维蛋白原，并在用Tygacil治疗期间继续定期监测[见警告和注意事项（5.6） ] 。

准备和管理

每瓶Tygacil均应用5.3 mL的0.9％氯化钠注射液USP，5％葡萄糖注射液USP或乳酸林格氏注射液USP重构，以达到10 mg / mL的替加环素浓度。 （注意：每个小瓶中都含有6％的过量物质。因此，5毫升的重构溶液相当于50毫克的药物。）应轻轻旋转小瓶直至药物溶解。配制好的溶液必须转移并进一步稀释以便静脉输注。从小瓶中取出5毫升重构溶液，然后添加到100毫升静脉输液袋中进行输液（对于100毫克剂量，重新配制两个小瓶；对于50毫克剂量，重新配制一个小瓶）。静脉输液袋中的最大浓度应为1 mg / mL。复原后的溶液应为黄色至橙色。如果不是，则应丢弃溶液。给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色（例如绿色或黑色）。复溶后，Tygacil可以在室温（不超过25ºC/77ºF）下最多保存24小时（在小瓶中最多保存6小时，剩余时间在静脉注射袋中）。如果重构后的储存条件超过25ºC（77ºF），应立即使用替加环素。或者，将立即混合重构溶液后，将Tygacil与0.9％氯化钠注射液，USP或5％葡萄糖注射液USP混合后，可在2°至8°C（36°至46°F）的温度下冷藏保存48小时。放入静脉注射袋

泰加西尔可通过专用管线或通过Y部位静脉内给药。如果使用相同的静脉管线连续注入几种药物，则在输注Tygacil之前和之后应先用0.9％氯化钠注射液USP，5％葡萄糖注射液USP或乳酸林格氏注射液USP冲洗管线。注射时应使用与替加环素兼容的输注溶液，以及与通过该公用管线给药的任何其他药物兼容的输注溶液。

药物相容性

兼容的静脉内溶液包括0.9％氯化钠注射液USP，5％葡萄糖注射液USP和乳酸林格注射液USP。当通过Y部位给药时，与0.9％氯化钠注射液，USP或5％葡萄糖注射液，USP一起使用时，Tygacil与以下药物或稀释剂兼容：丁胺卡那霉素，多巴酚丁胺，盐酸多巴胺，庆大霉素，氟哌啶醇，乳酸林格氏液，盐酸利多卡因，胃复安，吗啡，去甲肾上腺素，哌拉西林/他唑巴坦（EDTA配方），氯化钾，异丙酚，盐酸雷尼替丁，茶碱和妥布霉素。

药物不相容性

下列药物不应通过与Tygacil相同的Y位点同时给药：两性霉素B，两性霉素B脂质复合物，地西m，埃索美拉唑和奥美拉唑。

剂型和优势

注射用：每个单剂量5 mL玻璃小瓶和10 mL玻璃小瓶均含有50 mg替加环素，为橙色冻干粉，用于重建。

禁忌症

Tygacil禁忌用于对替加环素过敏的患者。反应包括过敏反应[参见警告和注意事项（5.3）和不良反应（6.2） ]。

警告和注意事项

全因死亡率

在接受Tygacil治疗的患者与比较者治疗的患者的3期和4期临床试验的荟萃分析中，观察到全因死亡率增加。在包括比较剂在内的所有13项3和4期试验中，接受Tygacil的患者中有4.0％（150/3788）发生了死亡，接受比较剂的患者中有3.0％（110/3646）发生了死亡。在这些试验的汇总分析中，基于试验权重的随机效应模型，在Tygacil和经比较者治疗的患者之间，全因死亡率的调整后风险差异为0.6％（95％CI 0.1，1.2）。对所有针对已批准适应症（cSSSI，cIAI和CABP）进行的试验（包括上市后试验）的死亡率分析表明，替加环素的校正死亡率为2.5％（66/2640），而比较药物的校正死亡率为1.8％（48/2628） ， 分别。按试验体重分层的死亡率调整后风险差异为0.6％（95％CI 0.0，1.2）。

这种死亡率差异的原因尚未确定。通常，死亡是感染恶化，感染并发症或潜在合并症的结果。替加西酯应保留用于不适合使用其他治疗方法的情况[请参阅盒装警告，适应症和用法（1.4） ，警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1） ]。

医院获得性肺炎的死亡率失衡和较低的治愈率

一项对获得性医院呼吸机相关性肺炎患者的试验未能证明泰格西尔的疗效。在该试验中，患者被随机分配接受Tygacil（最初为100 mg，然后每12小时50 mg）或比较者。另外，允许患者接受特定的辅助治疗。接受Tygacil治疗的呼吸机相关性肺炎患者亚组的治愈率较低（临床可评估人群的治愈率分别为47.9％和70.1％）。

在该试验中，接受Tygacil的呼吸机相关性肺炎患者死亡率更高（25/131 [19.1％]，而接受对照治疗的患者为15/122 [12.3％]） [见不良反应（6.1） ] 。在基线时接受呼吸机相关性肺炎和菌血症的接受泰加西尔治疗的患者中观察到特别高的死亡率（在比较者治疗的患者中为9/18 [50.0％]与1/13 [7.7％]）。

过敏反应

几乎所有的抗菌剂（包括Tygacil）都有过敏反应的报道，可能会危及生命。 Tygacil在结构上类似于四环素类抗菌药物，对于已知对四环素类抗菌药物过敏的患者应避免使用。

肝不良反应

用替加环素治疗的患者中总胆红素浓度，凝血酶原时间和转氨酶升高。替加环素治疗的患者中有孤立的严重肝功能不全和肝功能衰竭病例的报道。这些患者中有一些正在接受多种同时用药。在替加环素治疗期间出现肝功能异常测试的患者，应监测肝功能恶化的证据，并评估继续替加环素治疗的风险/益处。停药后可能会发生肝功能障碍。

胰腺炎

替加环素治疗已发生包括致命病例在内的急性胰腺炎。服用替加环素的患者出现临床症状，体征或实验室异常提示急性胰腺炎时，应考虑诊断为急性胰腺炎。在没有已知胰腺炎危险因素的患者中报告了病例。替加环素停用后患者通常会好转。如果怀疑患有胰腺炎，应考虑停止使用替加环素治疗[见不良反应（6.2） ] 。

监测血液凝固参数

Tygacil治疗的患者发生低纤维蛋白原血症[见不良反应（6.2） ] 。获得基线血凝参数，包括纤维蛋白原，并在用Tygacil治疗期间继续定期监测。

牙齿变色和牙釉质发育不全

在牙齿发育过程中使用Tygacil（妊娠，婴儿期的最后一半，以及8岁以下的儿童）可能会导致牙齿永久变色（黄灰棕色）。在长期使用四环素过程中，这种不良反应更为普遍，但在反复短期疗程后已观察到。牙釉质发育不全也有报道。如果在妊娠中期或中期使用Tygacil，则应告知患者胎儿的潜在风险[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.4） ]。

抑制骨骼生长

在妊娠中期，婴儿期和8岁以下的儿童期使用Tygacil可能会导致可逆的骨生长抑制。所有四环素在任何骨形成组织中均形成稳定的钙复合物。口服四环素每6小时服用一次25 mg / kg的早产儿，腓骨生长率下降。当终止四环素时，表明该反应是可逆的。如果在妊娠中期或中期使用Tygacil，则应告知患者胎儿的潜在风险[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.4） ]。

艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有的抗菌剂（包括Tygacil）都使用艰难梭菌（ Clostridioides）引起的难治性腹泻（CDAD），其严重程度可能从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗无效，可能需要行结肠切除术。在使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗菌药物的使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌药物治疗以及手术评估。

肠穿孔患者的败血症/脓毒性休克

对于因临床上明显的肠穿孔继发的复杂腹腔内感染（cIAI）的患者，应避免使用替加环素单药治疗。在cIAI研究中（n = 1642），有6例接受Tygacil治疗的患者和2例接受亚胺培南/西司他丁治疗的患者出现肠穿孔，并出现败血症/败血性休克。 Tygacil治疗的6例患者的APACHE II评分较高（中位数= 13），而亚胺培南/西司他丁治疗的2例患者（APACHE II评分分别为4和6）更高。由于治疗组之间基线APACHE II评分的差异和总体数字较少，因此无法确定该结果与治疗的关系。

四环素类不良反应

Tygacil在结构上类似于四环素类抗菌药物，并且可能具有相似的不良反应。这样的影响可能包括：光敏性，假性肿瘤脑和抗合成代谢作用（已导致BUN升高，氮质血症，酸中毒和高磷血症）。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染的情况下处方Tygacil不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 全因死亡率[请参阅带框警告和警告与注意事项（5.1） ]
• 医院获得性肺炎的死亡率失衡和较低的治愈率[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应[警告和注意事项（5.3） ]
• 肝不良反应[警告和注意事项（5.4） ]
• 胰腺炎[警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床试验中，有2514例患者接受Tygacil治疗。 7％的患者因不良反应而停止使用Tygacil，而所有比较者的不良反应为6％。表1显示了在这些试验中≥2％的患者通过治愈测试报告的不良反应发生率。

在包括比较剂在内的所有13项3和4期试验中，接受Tygacil的患者中有4.0％（150/3788）发生了死亡，接受比较剂的患者中有3.0％（110/3646）发生了死亡。在这些试验的汇总分析中，基于按试验权重建立的随机效应模型，在Tygacil和接受比较者治疗的患者之间，全因死亡率的调整后风险差异为0.6％（95％CI 0.1，1.2）（参见表2 ）。 。失衡的原因尚未确定。通常，死亡是感染恶化，感染并发症或潜在合并症的结果。

在所有针对已批准适应症-cSSSI，cIAI和CABP进行的所有试验中的死亡率分析，包括上市后试验（cSSSI中一项，cIAI中两项）-替加环素和替加环素的调整后死亡率为2.5％（66/2640）。比较器分别为1.8％（48/2628）。按试验体重分层的死亡率调整后风险差异为0.6％（95％CI 0.0，1.2）。

在比较性临床研究中，与泰格霉素（6％）相比，接受泰格西（7％）治疗的受试者感染相关的严重不良反应发生率更高。接受替加锡（2％）治疗的患者与比较者（1％）发生败血症/败血性休克的严重不良反应发生率更高。由于该亚组患者在治疗组之间存在基线差异，因此无法确定该结果与治疗之间的关系[请参阅警告和注意事项（5.10） ] 。

最常见的不良反应是恶心和呕吐，通常发生在治疗的前1-2天。与Tygacil和比较者有关的恶心和呕吐的大多数情况为轻度或中度。在接受Tygacil治疗的患者中，恶心发生率为26％（轻度17％，中度8％，严重1％），呕吐发生率为18％（轻度11％，中度6％，严重1％）。

在接受过复杂皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）治疗的患者中，泰加西尔的恶心率为35％，万古霉素/氨曲南的为9％； Tygacil的呕吐发生率为20％，万古霉素/氨曲南的呕吐发生率为4％。在接受复杂腹腔内感染（cIAI）治疗的患者中，泰加西尔的恶心率为25％，亚胺培南/西司他丁的恶心率为21％； Tygacil的呕吐发生率为20％，亚胺培南/西司他丁的呕吐发生率为15％。在接受社区获得性细菌性肺炎（CABP）治疗的患者中，泰加西尔和左氧氟沙星的恶心发生率分别为24％和8％； Tygacil的呕吐发生率为16％，左氧氟沙星的呕吐发生率为6％。

停用Tygacil经常与恶心（1％）和呕吐（1％）有关。对于比较者，停药最常见与恶心有关（<1％）。

在临床研究中，接受Tygacil的患者报告了以下不良反应（<2％）：

全身：注射部位发炎，注射部位疼痛，注射部位反应，败血症性休克，过敏反应，发冷，注射部位浮肿，注射部位静脉炎

心血管系统：血栓性静脉炎

消化系统：厌食，黄疸，大便异常

代谢/营养系统：肌酐升高，低血钙，低血糖

特殊感官：口味变态

血液和淋巴系统：延长部分凝血活酶时间（aPTT），延长凝血酶原时间（PT），嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率（INR），血小板减少

皮肤和附属物：瘙痒

泌尿生殖系统：阴道念珠菌病，阴道炎，白带

上市后经验

在Tygacil的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 过敏反应
• 急性胰腺炎
• 肝胆汁淤积和黄疸
• 严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症
• 有无糖尿病患者的症状性低血糖
• 低纤维蛋白原血症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

药物相互作用

华法林

如果使用华法令与Tygacil联用，应监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验[参见临床药理学（12.3） ] 。

钙调神经磷酸酶抑制剂

Tygacil和钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司或环孢霉素）的并用可能会导致钙调神经磷酸酶抑制剂的血清谷浓度增加。因此，在用Tygacil治疗期间应监测钙调神经磷酸酶抑制剂的血清浓度，以避免药物毒性。

口服避孕药

将抗菌药物与口服避孕药同时使用可能会使口服避孕药无效。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

与其他四环素类抗菌药一样，泰格西尔在妊娠中期和晚期可引起乳牙永久性变色和骨生长的可逆抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.7、5.8） ，数据和在特定人群中的使用（8.4） ]。目前尚无关于在妊娠期间使用Tygacil后出现重大先天缺陷或流产风险的数据。在建议的临床剂量下，人体暴露量的5倍和1倍时，在器官发生期间给怀孕的大鼠和兔子静脉注射替加环素与胎儿体重减少和骨骼异常发生率增加（骨骨延迟）有关。大鼠和兔子。如果在妊娠中期或中期使用Tygacil，应告知患者胎儿的潜在危险。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床认可的怀孕背景风险估计分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

在牙齿发育过程中（妊娠中期和妊娠中期）使用包括Tygacil在内的四环素类抗菌药物可能会导致乳牙永久变色。在长期使用四环素期间，这种不良反应更为普遍，但在反复短期疗程后已观察到。当在妊娠的中，晚期三个月服用替加西西时，可能会导致骨生长的可逆抑制。口服四环素每6小时服用一次25 mg / kg的早产儿，腓骨生长率下降。

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，替加环素在器官发生期间的大鼠最高剂量为12 mg / kg /天，兔子最高为4 mg / kg，是推荐临床剂量下全身暴露的5倍和1倍。在大鼠的研究中，减少胎儿重量和胎儿骨骼变化（减少耻骨的骨化，坐骨，和枕骨骨骼和增加的基本的14个肋发生率）在母体毒性以12mg / kg /天的存在下观察到（5根据全身暴露量推荐的临床剂量）。在兔中，在母体毒性为4 mg / kg（相当于推荐的临床剂量下的人体暴露）的情况下，观察到胎儿体重下降。

在临床前安全性研究中，有14种C标记的替加环素穿过胎盘，并在胎儿组织中被发现。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在替加环素的数据。但是，母乳中存在四环素类抗菌药物。尚不知道替加环素对母乳喂养的婴儿或产奶有影响。替加环素的口服生物利用度低；因此，预计婴儿的接触率很低。在母乳中，母乳中存在替加环素，几乎没有或没有全身暴露于替加环素，这是由于母乳暴露引起的。当动物乳中存在药物时，该药物可能存在于人乳中。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Tygacil的临床需求以及Tygacil或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响（请参见临床注意事项） 。

临床注意事项

由于理论上有牙齿变色和抑制骨生长的风险，如果服用Tygacil超过三周，请避免母乳喂养。哺乳期妇女也可以考虑在服用Tygacil期间和最后一次服药后9天（大约5个半衰期）中断母乳喂养，抽乳和丢弃母乳，以最大程度地减少对母乳喂养婴儿的药物暴露。

儿科用

不建议在18岁以下的患者中使用。尚未确定18岁以下小儿患者的安全性和有效性。由于在临床试验中观察到使用Tygacil治疗的成年患者死亡率增加，因此未进行Tygacil的儿科试验以评估Tygacil的安全性和有效性。

在没有其他替代性抗菌药物的情况下，根据小儿药代动力学研究的数据，建议对8至17岁的小儿患者给药[见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

由于对牙齿发育有影响，因此不建议在8岁以下的患者中使用[请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

老人用

在3期临床研究中接受Tygacil的受试者总数（n = 2514）中，有664名65岁及以上，而288名75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些较年长个体对不良事件的敏感性更高。

在服用100 mg tigecycline后，健康的老年受试者和年轻受试者之间未观察到tigecycline暴露的显着差异[参见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全的患者（Child Pugh A和Child Pugh B），无需调整剂量。对于患有严重肝功能不全的患者（Child Pugh C），替加环素的初始剂量应为100 mg，然后每12小时降低维持剂量25 mg。患有严重肝功能不全（Child Pugh C）的患者应谨慎治疗，并监测治疗反应[见临床药理学（12.3）和剂量与给药方法（2.2） ] 。

过量

没有关于替加环素治疗过量的具体信息。在健康志愿者中，在60分钟内以300 mg的单剂量静脉注射Tygacil会导致恶心和呕吐的发生率增加。血液透析不会大量清除替加环素。

泰加西（Tygacil）说明

泰加西尔（替加环素）是用于静脉输注的四环素类抗菌剂。替加环素的化学名称为（4 S ，4a S ，5a R ，12a S ）-9- [2-（叔丁基氨基）乙酰氨基] -4,7-双（二甲基氨基）-1,4,4a，5， 5a，6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-萘并羧酰胺。经验式为C 29 H 39 N 5 O 8 ，分子量为585.65。

下图代表替加环素的化学结构：

图1：替加环素的结构

泰加西尔是一种橙色冻干粉末或蛋糕。每个Tygacil单剂量5 mL或10 mL小瓶包含50 mg替加环素冻干粉（用于静脉输注）和100 mg乳糖一水合物。用盐酸调节pH，必要时用氢氧化钠调节。该产品不含防腐剂。

Tygacil-临床药理学

作用机理

Tigecycline是一种四环素类抗菌药[请参见微生物学（12.4） ]。

药效学

心脏电生理学

在对46位健康受试者进行的随机，安慰剂和主动控制的四臂交叉QTc随机研究中，没有发现单次静脉注射Tygacil 50 mg或200 mg对QTc间隔有显着影响。

药代动力学

表3总结了单次和多次静脉给药后替加环素的平均药代动力学参数。该药基于临床药理学研究的汇总数据。在约30至60分钟内静脉注射替加环素。

分配

在临床研究中观察到的浓度（0.1至1.0 mcg / mL）下，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71％至89％。替加环素的稳态分布体积平均为500至700升（7至9升/千克），表明替加环素广泛分布于血浆体积之外并进入组织。

向33位健康志愿者施用100 mg替加环素，然后每12小时给予50 mg，在肺泡细胞中，替加环素AUC 0-12h （134 mcg∙h / mL）比AUC 0-12h高约78倍。血清，上皮衬里液中的AUC 0-12h （2.28 mcg∙h / mL）比血清中的AUC 0-12h高约32％。皮肤水疱液中替加环素的AUC 0-12h （1.61 mcg∙h / mL）比10名健康受试者血清中的AUC 0-12h降低约26％。

在单剂量研究中，在进行选择性手术或医疗程序进行组织提取之前，先向受试者施用100 mg替加环素。 Concentrations at 4 hours after tigecycline administration were higher in gallbladder (38-fold, n=6), lung (3.7-fold, n=5), and colon (2.3-fold, n=6), and lower in synovial fluid (0.58-fold, n=5), and bone (0.35-fold, n=6) relative to serum. The concentration of tigecycline in these tissues after multiple doses has not been studied.

消除

代谢

Tigecycline is not extensively metabolized. In vitro studies with tigecycline using human liver microsomes, liver slices, and hepatocytes led to the formation of only trace amounts of metabolites. In healthy male volunteers receiving 14 C-tigecycline, tigecycline was the primary 14 C-labeled material recovered in urine and feces, but a glucuronide, an N-acetyl metabolite, and a tigecycline epimer (each at no more than 10% of the administered dose) were also present.

Tigecycline is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) based on an in vitro study using a cell line overexpressing P-gp. The potential contribution of P-gp-mediated transport to the in vivo disposition of tigecycline is not known.

排泄

The recovery of total radioactivity in feces and urine following administration of 14 C-tigecycline indicates that 59% of the dose is eliminated by biliary/fecal excretion, and 33% is excreted in urine. Approximately 22% of the total dose is excreted as unchanged tigecycline in urine. Overall, the primary route of elimination for tigecycline is biliary excretion of unchanged tigecycline and its metabolites. Glucuronidation and renal excretion of unchanged tigecycline are secondary routes.

特定人群

肝功能不全

In a study comparing 10 patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A), 10 patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B), and 5 patients with severe hepatic impairment (Child Pugh C) to 23 age and weight matched healthy control subjects, the single-dose pharmacokinetic disposition of tigecycline was not altered in patients with mild hepatic impairment. However, systemic clearance of tigecycline was reduced by 25% and the half-life of tigecycline was prolonged by 23% in patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B). Systemic clearance of tigecycline was reduced by 55%, and the half-life of tigecycline was prolonged by 43% in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh C). Dosage adjustment is necessary in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh C) [see Use in Specific Populations (8.6) and Dosage and Administration (2.2) ] .

肾功能不全

A single dose study compared 6 subjects with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min), 4 end stage renal disease (ESRD) patients receiving tigecycline 2 hours before hemodialysis, 4 ESRD patients receiving tigecycline 1 hour after hemodialysis, and 6 healthy control subjects. The pharmacokinetic profile of tigecycline was not significantly altered in any of the renally impaired patient groups, nor was tigecycline removed by hemodialysis. No dosage adjustment of Tygacil is necessary in patients with renal impairment or in patients undergoing hemodialysis.

老年患者

No significant differences in pharmacokinetics were observed between healthy elderly subjects (n=15, age 65–75; n=13, age >75) and younger subjects (n=18) receiving a single 100-mg dose of Tygacil. Therefore, no dosage adjustment is necessary based on age [see Use in Specific Populations (8.5) ] .

小儿患者

A single-dose safety, tolerability, and pharmacokinetic study of tigecycline in pediatric patients aged 8–16 years who recently recovered from infections was conducted. The doses administered were 0.5, 1, or 2 mg/kg. The study showed that for children aged 12–16 years (n = 16) a dosage of 50 mg twice daily would likely result in exposures comparable to those observed in adults with the approved dosing regimen. Large variability observed in children aged 8 to 11 years of age (n = 8) required additional study to determine the appropriate dosage.

A subsequent tigecycline dose-finding study was conducted in 8–11 year old patients with cIAI, cSSSI, or CABP. The doses of tigecycline studied were 0.75 mg/kg (n = 17), 1 mg/kg (n = 21), and 1.25 mg/kg (n=20). This study showed that for children aged 8–11 years, a 1.2 mg/kg dose would likely result in exposures comparable to those observed in adults resulting with the approved dosing regimen [see Dosage and Administration (2.3) ] .

性别

In a pooled analysis of 38 women and 298 men participating in clinical pharmacology studies, there was no significant difference in the mean (±SD) tigecycline clearance between women (20.7±6.5 L/h) and men (22.8±8.7 L/h). Therefore, no dosage adjustment is necessary based on gender.

种族

In a pooled analysis of 73 Asian subjects, 53 Black subjects, 15 Hispanic subjects, 190 White subjects, and 3 subjects classified as "other" participating in clinical pharmacology studies, there was no significant difference in the mean (±SD) tigecycline clearance among the Asian subjects (28.8±8.8 L/h), Black subjects (23.0±7.8 L/h), Hispanic subjects (24.3±6.5 L/h), White subjects (22.1±8.9 L/h), and "other" subjects (25.0±4.8 L/h). Therefore, no dosage adjustment is necessary based on race.

药物相互作用研究

地高辛

Tygacil (100 mg followed by 50 mg every 12 hours) and digoxin (0.5 mg followed by 0.25 mg, orally, every 24 hours) were co-administered to healthy subjects in a drug interaction study. Tigecycline slightly decreased the C max of digoxin by 13%, but did not affect the AUC or clearance of digoxin. This small change in C max did not affect the steady-state pharmacodynamic effects of digoxin as measured by changes in ECG intervals. In addition, digoxin did not affect the pharmacokinetic profile of tigecycline. Therefore, no dosage adjustment of either drug is necessary when Tygacil is administered with digoxin.

华法林

Concomitant administration of Tygacil (100 mg followed by 50 mg every 12 hours) and warfarin (25 mg single-dose) to healthy subjects resulted in a decrease in clearance of R-warfarin and S-warfarin by 40% and 23%, an increase in C max by 38% and 43% and an increase in AUC by 68% and 29%, respectively. Tigecycline did not significantly alter the effects of warfarin on INR. In addition, warfarin did not affect the pharmacokinetic profile of tigecycline. However, prothrombin time or other suitable anticoagulation test should be monitored if tigecycline is administered with warfarin.

In vitro studies in human liver microsomes indicate that tigecycline does not inhibit metabolism mediated by any of the following 6 cytochrome P450 (CYP) isoforms: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4. Therefore, Tygacil is not expected to alter the metabolism of drugs metabolized by these enzymes. In addition, because tigecycline is not extensively metabolized, clearance of tigecycline is not expected to be affected by drugs that inhibit or induce the activity of these CYP450 isoforms.

In vitro studies using Caco-2 cells indicate that tigecycline does not inhibit digoxin flux, suggesting that tigecycline is not a P-glycoprotein (P-gp) inhibitor. This in vitro information is consistent with the lack of effect of tigecycline on digoxin clearance noted in the in vivo drug interaction study described above.

Tigecycline is a substrate of P-gp based on an in vitro study using a cell line overexpressing P-gp. The potential contribution of P-gp-mediated transport to the in vivo disposition of tigecycline is not known. Coadministration of P-gp inhibitors (eg, ketoconazole or cyclosporine) or P-gp inducers (eg, rifampicin) could affect the pharmacokinetics of tigecycline.

微生物学

作用机理

Tigecycline inhibits protein translation in bacteria by binding to the 30S ribosomal subunit and blocking entry of amino-acyl tRNA molecules into the A site of the ribosome. This prevents incorporation of amino acid residues into elongating peptide chains. In general, tigecycline is considered bacteriostatic; however, Tygacil has demonstrated bactericidal activity against isolates of S. pneumoniae and L. pneumophila .

抵抗性

To date there has been no cross-resistance observed between tigecycline and other antibacterial drugs. Tigecycline is less affected by the two major tetracycline-resistance mechanisms, ribosomal protection and efflux. Additionally, tigecycline is not affected by resistance mechanisms such as beta-lactamases (including extended spectrum beta-lactamases), target-site modifications, macrolide efflux pumps or enzyme target changes (eg, gyrase/topoisomerases). However, some ESBL-producing isolates may confer resistance to tigecycline via other resistance mechanisms. Tigecycline resistance in some bacteria (eg, Acinetobacter calcoaceticus-Acinetobacter baumannii complex) is associated with multi-drug resistant (MDR) efflux pumps.

Interaction with Other Antimicrobials

In vitro studies have not demonstrated antagonism between tigecycline and other commonly used antibacterial drugs.

抗菌活性

Tigecycline has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1) ] .

Gram-positive bacteria

Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible and -resistant isolates)
无乳链球菌
Streptococcus anginosus group (includes S. anginosus, S. intermedius, and S. constellatus )
Streptococcus pneumoniae (penicillin-susceptible isolates)
化脓性链球菌

Gram-negative bacteria

Citrobacter freundii
阴沟肠杆菌
大肠杆菌
嗜血杆菌流感
Klebsiella oxytoca
肺炎克雷伯菌
嗜肺军团菌

Anaerobic bacteria

脆弱拟杆菌
Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides uniformis
Bacteroides vulgatus
产气荚膜梭菌
Peptostreptococcus micros

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for tigecycline against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of tigecycline in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials.

Gram-positive bacteria

Enterococcus avium
Enterococcus casseliflavus
Enterococcus faecalis (vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible and -resistant isolates)
Enterococcus gallinarum
Listeria monocytogenes
Staphylococcus epidermidis (methicillin-susceptible and -resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus

Gram-negative bacteria

Acinetobacter baumannii 1
Aeromonas hydrophila
Citrobacter koseri
产气肠杆菌
Haemophilus influenzae (ampicillin-res