蒂泽卡

适应症和用途

慢性乙型肝炎

Tyzeka适用于成年患者的慢性乙型肝炎的治疗，具有病毒复制的证据以及血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或组织学活跃性疾病的证据。

开始使用Tyzeka治疗时应考虑以下几点：

• 该适应症基于核苷治疗的未成年人HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎并代偿性肝病的病毒学，血清学，生化和组织学反应[参见临床研究（14） ]。
• 对于HBeAg阳性患者，仅在治疗前HBV DNA少于9 log 10拷贝/ mL且ALT大于或等于正常上限（ULN）的2倍的患者才应开始Tyzeka。
• 对于HBeAg阴性患者，仅在治疗前HBV DNA少于7 log 10 / mL的患者应开始Tyzeka。
• 治疗中的反应应指导继续治疗[参见剂量和用法（2.1）和微生物学（12.4） ]。
• 尚未对合并感染HIV，HCV或HDV的患者进行Tyzeka评估。
• Tyzeka尚未在肝移植受者或失代偿性肝病患者中进行评估。
• Tyzeka尚未在用于治疗已确定的对核苷类似物逆转录酶抑制剂具有抵抗力的乙型肝炎病毒感染患者的治疗中进行过良好对照研究，但有望对拉米夫定具有交叉耐药性[参见微生物学（12.4） ]。
• 尚未在黑人/非裔美国人或西班牙裔患者中评估Tyzeka的安全性和有效性[见在特定人群中使用（8.9） ]。

剂量和给药

成人和青少年（16岁以上）

由于在病毒抑制不完全的患者中长期治疗可能产生更高的耐药率，因此，只有在已知治疗前HBV DNA和ALT的情况下，才应在以下患者人群中开始治疗：

对于HBeAg阳性患者，在用Tyzeka治疗之前，HBV DNA应当小于9 log10拷贝/ mL，ALT应当大于或等于2x ULN。

对于HBeAg阴性患者，在用Tyzeka治疗之前，HBV DNA的含量应低于每mL 7 log10拷贝。

在治疗的第24周应监测HBV DNA水平，以确保完全抑制病毒（HBV DNA少于300拷贝/ mL）。治疗24周后应检测到HBV DNA可检测的患者应开始替代治疗。最佳治疗应以进一步的耐药性测试为指导。

Tyzeka治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为每天600毫克，口服，有或没有食物。

对于吞咽片剂有困难的患者，可考虑使用Tyzeka口服溶液（30 mL）。

肾功能不全

Tyzeka可用于治疗肾功能受损的慢性乙型肝炎。肌酐清除率每分钟大于或等于50 mL的患者无需调整Tyzeka的推荐剂量。对于肌酐清除率低于每分钟50 mL的患者（包括血液透析用ESRD的患者），需要调整Tyzeka口服溶液的每日总剂量或Tyzeka片剂的给药间隔（表1）。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整Tyzeka的推荐剂量。

治疗时间

对于治疗24周后病毒抑制不完全（HBV DNA大于或等于300拷贝/ mL）的患者，应采取替代疗法。应每6个月监测一次HBV DNA，以确保持续响应。如果患者在最初反应后的任何时间都检测出HBV DNA阳性，则应采取替代治疗。最佳治疗应以抵抗力测试为指导。

对于患有慢性乙型肝炎的患者，使用Tyzeka治疗的最佳疗程尚不清楚。

剂量形式和强度

平板电脑

Tyzeka（替比夫定）600 mg片剂为白色至略带黄色的膜衣椭圆形片剂，在一侧印有“ LDT”。

口服液

Tyzeka（替比夫定）口服溶液是透明，无色至浅黄色，百香果味的液体。 Tyzeka口服溶液每5毫升含有100 mg替比夫定。因此，30毫升口服溶液可提供600毫克替比夫定剂量。

禁忌症

由于周围神经病的风险增加，故禁止将Tyzeka与聚乙二醇化干扰素α-2a联合使用[见警告和注意事项（5.4）和药物相互作用（7） ]。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

据报道，单独使用核苷类似物或与抗逆转录病毒药物合用时，乳酸酸中毒和严重的肝肿大伴脂肪变性，包括致命病例。女性，肥胖和长时间暴露于核苷可能是危险因素。对已知肝病危险因素的患者给予HBV核苷类似物逆转录酶抑制剂时应特别小心；但是，也有没有已知危险因素的患者也有报道。任何出现临床或实验室检查结果提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显转氨酶升高的情况也可能包括肝肿大和脂肪变性）的患者，应暂停使用Tyzeka治疗。

停药后乙型肝炎病情加重

据报道，已停止抗乙型肝炎治疗的患者（包括Tyzeka）严重乙型肝炎急性加重。停止抗乙型肝炎治疗的患者应通过临床和实验室随访密切监测肝功能至少几个月。如果合适，恢复抗乙肝疗法的可能有必要[见不良反应（6 1）]。

肌病

据报道，开始治疗后数周至数月，使用Tyzeka引起肌病/肌炎的病例。肌病也曾与此类药物一起报道。据报道，Tyzeka上市后使用期间发生横纹肌溶解[见不良反应（6.2） ]。

据报道，接受Tyzeka治疗的患者无并发症的肌痛[见不良反应（6 .1 ） ]。任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或肌无力的患者均应考虑肌病，肌病定义为持续性无法解释的肌肉酸痛和/或肌无力，并伴有肌酸激酶（CK）值增加。在患有Tyzeka相关性肌病的患者中，未观察到CK升高的程度或时间的规律。另外，在Tyzeka接受者中肌病发生的诱发因素尚不清楚。建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，疼痛，压痛或无力。如果怀疑患有肌病，应中断Tyzeka疗法，如果确诊肌病，则应停止治疗。尚不知道，同时服用与肌病有关的其他药物，包括但不限于：皮质类固醇，氯喹，羟氯喹，某些HMGCoA还原酶抑制剂，纤维酸衍生物，青霉胺，齐多夫定，环孢霉素，红霉素，烟酸和某些唑类抗真菌药。开始使用与肌病相关的任何药物的伴随治疗的医师应密切监测患者是否出现无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力的任何体征或症状。

周围神经病变

据报道单独使用Tyzeka或与聚乙二醇化干扰素α-2a和其他干扰素联合使用可引起周围神经病变。在一项临床试验中，与单独使用Tyzeka或聚乙二醇化干扰素alfa-2a相比，每天联合使用600mg每日服用Tyzeka和180mg聚乙二醇化干扰素alfa-2a观察到周围神经病变的风险和严重性增加[参见禁忌症（4）和药物相互作用（7） ]。对于其他剂量的聚乙二醇干扰素α-2a或其他阿尔法干扰素（聚乙二醇化或标准剂量），不能排除此类风险。尚未证明Tyzeka与聚乙二醇化干扰素或其他干扰素联合治疗慢性乙型肝炎的安全性和有效性。建议患者报告有或没有步态障碍的手臂和/或双腿麻木，刺痛和/或灼热感。如果外周神经病变是怀疑TYZEKA治疗应中断，并且如果中断周围神经病被确认[见不良反应（6 1）]。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

• 乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性[见盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]
  
• 中止治疗后肝炎的严重急性加重[见盒装警告，警告和注意事项（5.2） ]
  
• 肌病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
  
• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

不良反应的评估主要基于两项试验（007 GLOBE和NV-02B-015），其中1,699名慢性乙型肝炎患者接受了每日600 mg的Tyzeka（n = 847患者）或拉米夫定（n = 852个科目，为期104周。两个治疗组的中位治疗时间均为104周。

在104周的临床试验中，Tyzeka报道的大多数不良经历被归为轻度或中度，并且不归因于Tyzeka。表2显示了报告的大于或等于Tyzeka和拉米夫定接受者3％的任何严重不良事件的选定事件。除了肌酸激酶（CK）升高（在Tyzeka接受者中报告的频率更高）外，该不良事件两种药物的事件概况相似。

239/847（28％）的Tyzeka接受者和229/852（27％）的拉米夫定接受者报道了中度至重度（2-4级）不良事件。在两个治疗组中，中度至重度不良事件的情况相似，并且在两个治疗组中，均未报告有超过2％的受试者出现个别不良事件。

据报道，因不良事件而停药的Tyzeka接受者为4％，拉米夫定接受者为4％。导致Tyzeka停用的最常见不良事件包括CK升高，恶心，腹泻，疲劳，肌痛和肌病。

据报道，不到1％（2/847）接受Tyzeka单药治疗的患者发生周围神经病变[见警告和注意事项（5.4） ]。在接受Tyzeka治疗的受试者中，只有不到1％（5/847）被诊断出患有肌病/肌炎（表现为肌肉无力）[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

实验室异常

表3列出了007 GLOBE和NV-02B-015试验中选定的治疗紧急实验室异常的频率。

肌酸激酶（CK）升高

接受Tyzeka治疗的受试者中肌酸激酶（CK）升高更为频繁。经过104周的治疗，经Tyzeka治疗的受试者和接受拉米夫定治疗的受试者中有79％发生1-4级CK升高。 13％的Tyzeka治疗组和4％的拉米夫定治疗组发生3级或4级CK升高。大多数CK升高无症状，但Tyzeka组的平均恢复时间比拉米夫定组的平均恢复时间更长。

在接受1-4级CK升高的Tyzeka治疗的受试者中，有10％发生了肌肉骨骼不良事件，而拉米夫定治疗的受试者则为5％。由于CK升高或肌肉骨骼不良事件，共有2％（13/847）接受Tyzeka治疗的受试者中断或终止了试验药物1 。

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1包括“首选条款”：背痛，胸壁痛，非心脏性胸痛，胸部不适，胁腹痛，肌肉抽筋，肌肉无力，肌肉骨骼疼痛，肌肉骨骼胸部疼痛，肌肉骨骼不适，肌肉骨骼僵硬，肌痛，肌筋膜疼痛综合征，肌病，肌炎，颈部疼痛和四肢疼痛。

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治疗期间的ALT耀斑

在最初的六个月中，两个治疗组的ALT发作率（定义为ALT大于10倍ULN和大于2倍基线）相似（3％）。在第24周后，与拉米夫定组（5％）相比，在Tyzeka组（2％）发生ALT发作的频率更低。建议在慢性乙型肝炎治疗期间定期监测肝功能。

甲型肝炎的症状加重压脚提升停药

在因疗效以外的原因而提前中止治疗或在另一项临床试验中选择不继续进行替泽卡治疗的受试者亚组中，有9/154（6％）进行替泽卡治疗的患者和10/180（6％）接受拉米夫定治疗的受试者治疗后4个月内肝炎恶化（ALT升高超过基线的2倍，ULN升高10倍）。

208周的结果

在007 GLOBE和NV-02B-015试验中进行了104周的盲法治疗后，在开放标签扩展试验CLDT600A2303中，有667位受试者接受了Tyzeka。在最初随机分配至Tyzeka治疗的患者中，来自007 GLOBE试验的受试者（78/530）和来自NV-02B-015试验的82％（137/167）受试者参加了扩展试验，并继续Tyzeka治疗直至208周。在CLDT600A2303试验中，长期的Tyzeka安全人群包括655名受试者，其中包括007 GLOBE试验的518名受试者和NV-02B-015试验的137名受试者。

从汇总分析到104和208周的总体安全性状况相似。在CLDT600A2303试验中，使用Tyzeka治疗的受试者中有16％（104/655）发生3/4级CK升高。大多数3/4 CK级升高是无症状的（74％的受试者没有任何与肌肉相关的不良反应）和短暂的（98％的发作持续一或两次就诊（间隔2-12周），而87％的受试者有一两次）集）。大多数3/4 CK级升高（93％）自发解决或恢复至基线水平。在655名接受Tyzeka治疗的受试者中报告了2例肌病和2例肌炎。

在CLDT600A2303试验的655名受试者中，他们连续进行Tyzeka长达208周的研究，包括基线时轻度肾功能不全（eGFR 60-90 mL / min）的患者亚组（n = 223），通过MDRD评估的平均估计GFR确实不下降。

上市后经验

在批准使用Tyzeka的过程中，已报告了以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肌肉骨骼和结缔组织疾病

横纹肌溶解

神经系统疾病

感觉异常，感觉不足

代谢与营养失调

乳酸性酸中毒

药物相互作用

泰泽卡主要通过被动扩散排泄，因此泰泽卡与其他通过肾脏排泄消除的药物之间的相互作用的可能性较低。但是，由于Tyzeka主要是通过肾脏排泄消除的，因此Tyzeka与改变肾功能的药物合用可能会改变Tyzeka的血浆浓度[参见临床药理学（12.3） ]。

一项临床试验，通过皮下给药每周一次，每日600 mg的Tyzeka与PEG化干扰素alfa-2a，180微克的组合研究，表明与Tyzeka或Tyzeka相比，这种组合与周围神经病变发生和严重程度的风险增加有关单独使用聚乙二醇化干扰素α-2a[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.4） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

B类：替比夫定不致畸，在临床前研究中未显示对发育中的胚胎和胎儿有不利影响。对怀孕大鼠和兔子的研究表明，替比夫定可以穿过胎盘。发育毒性研究表明，在每天最高1000 mg / kg的剂量下，没有证据表明对大鼠和兔子的胎儿有危害，其暴露水平分别比每天600 mg / kg观察到的高6倍和37倍。人类。

尚无足够的关于Tyzeka在孕妇中的对照试验。由于动物生殖毒性研究并不总是能预测人类的反应，因此只有在潜在收益大于风险的情况下，才应在怀孕期间使用Tyzeka。

怀孕登记：为了监测暴露于Tyzeka的孕妇的胎儿结局，鼓励医疗保健提供者通过致电1-800-258-4263在抗逆转录病毒药物怀孕登记中注册此类患者。

人工与分娩

目前尚无孕妇的试验，也没有有关Tyzeka对HBV从母婴传播的影响的数据。因此，应采取适当的干预措施来预防新生儿获得HBV感染。

护理母亲

替比夫定从大鼠的乳汁中排出。尚不知道Tyzeka是否从人乳中排泄。如果母亲正在接受Tyzeka，应指示母亲不要母乳喂养。

儿科用

尚未确定Tyzeka在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Tyzeka的临床试验并未包括足够多的65岁及以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者有所不同。一般而言，考虑到因合并症或其他药物治疗而导致肾功能降低的频率更高，因此在给老年患者开处方Tyzeka时应谨慎行事。肾功能应该在老年患者进行监测，并调整剂量应当作出相应的[见临床药理学（12 3）和剂量和给药方法（2.2）]。

肾功能不全

Tyzeka主要通过肾脏排泄消除，因此对于肌酐清除率低于50 mL / min的患者，包括需要血液透析的ESRD患者，建议调整剂量方案[ s剂量和用法（2.2）和临床药理学（12. 3 ） ] 。

肝移植受者

尚未评估Tyzeka在肝移植受者中的安全性和有效性。与环孢霉素联合多次给药后，Tyzeka的稳态药代动力学没有改变。如果确定已接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂（例如环孢素或他克莫司）的肝移植接受者必须进行Tyzeka治疗，则应在用Tyzeka治疗之前和期间监测肾功能[参见 临床药理学（12.3）和剂量与给药方法（2.2） ]。

合并感染的患者

尚未对共感染的乙型肝炎患者（例如，同时感染HIV，HCV或HDV的患者）进行Tyzeka的研究。

种族/民族

尚未在黑人/非裔美国人或西班牙裔患者中评估Tyzeka的安全性和疗效。不知道是否可以从研究人群中推断出安全性和有效性。

药物滥用与依赖

泰泽卡不是受控物质，也没有观察到依赖的可能性。

过量

没有关于Tyzeka的故意过量服用的信息，但是一个受试者经历了无意和无症状的过量服用。每天接受1800毫克Tyzeka剂量达4天的健康受试者没有任何增加或意外的不良事件。尚未确定Tyzeka的最大耐受剂量。如果用药过量，应停止Tyzeka，必须监测患者的毒性证据，并在必要时进行适当的常规支持治疗。

如果使用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用200 mg替比夫定后的2小时内，经过4小时的血液透析疗程去除了大约23％的替比夫定剂量。

描述

Tyzeka是替比夫定的商品名，替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的活性。替比夫定的化学名称为1-（（2S，4R，5S）-4-羟基-5-羟基甲基四氢呋喃-2-y1）-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮或1-（2-脱氧-β-L-呋喃核糖基）-5-甲基尿嘧啶。替比夫定是天然存在的核苷胸苷的未经修饰的β-L对映体。其分子式为C 10 H 14 N 2 O 5 ，其分子量为242.23。替比夫定具有以下结构式：

替比夫定为白色至微黄色粉末。替比夫定微溶于水（大于20 mg / mL），微溶于无水乙醇（0.7 mg / mL）和正辛醇（0.1 mg / mL）。

Tyzeka薄膜衣片可以600毫克的强度口服给药。 Tyzeka 600 mg薄膜衣片包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和羟乙酸淀粉钠。片剂包衣包含二氧化钛，聚乙二醇，滑石粉和羟丙甲纤维素。

Tyzeka口服溶液每5毫升强度可口服100毫克。 Tyzeka口服溶液包含以下非活性成分：无水柠檬酸，苯甲酸，百香果香精，糖精钠，氢氧化钠和纯净水。 600毫克（30毫升）的Tyzeka口服溶液含有约47毫克的钠。

临床药理学

作用机理

Tyzeka是一种抗病毒药[参见微生物学（12.4） ]。

药效学

在一项随机，部分单盲，安慰剂和活性药物对照的四期交叉试验中，对53名健康受试者进行了600毫克的Tyzeka，1800毫克的超治疗Tyzeka，安慰剂和400毫克的莫西沙星治疗。服药7天后，Tyzeka没有延长QT间隔。在第7天，QTcF的最大安慰剂调整后平均（上侧95％CI值）相对于基线的变化（600毫克）为3.4毫秒（5.9毫秒），1800毫克给药方案为4.4毫秒（6.9毫秒）。

成人药代动力学

在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评估了Tyzeka的单剂量和多剂量药代动力学。两种人群之间的Tyzeka药代动力学相似。

吸收和生物利用度

在健康受试者（n = 12）中每天口服一次Tyzeka 600 mg后，稳态峰值血浆浓度（C max ）为3.69±1.25微克/ mL（平均值±SD），发生时间为1-4小时（中位数2）小时），AUC为26.1±7.2微克*小时/毫升（平均值±标准差），波谷血浆浓度（C波谷）约为0.2-0.3微克/毫升。每天给药约5至7天后达到稳态，积累约1.5倍，表明有效半衰期约为15小时。

食物对口服吸收的影响

当以高脂（〜55 g），高热量（〜950 kcal）的膳食单次服用600 mg时，Tyzeka的吸收和暴露不受影响。蒂泽卡可以带或不带食物一起服用。

分配

替比夫定与人血浆蛋白的体外结合率低（3.3％）。口服给药后，估计的表观分布量超过了体内总水分，这表明替比夫定广泛分布于组织中。替比夫定在血浆和血细胞之间平均分配。

代谢与消除

在人中施用[ 14 C]-替比夫定后未检测到替比夫定的代谢产物。替比夫定不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物或抑制剂。

达到峰值浓度后，Tyzeka的血浆浓度以双指数方式下降，最终消除半衰期（T 1/2 ）为40-49小时。 Tyzeka主要是通过尿排泄未改变的药物而消除的。 Tyzeka的肾脏清除率接近正常的肾小球滤过率，表明被动扩散是排泄的主要机制。单次口服600毫克Tyzeka后，在7天内尿液中约恢复了42％的剂量。由于排除肾脏的主要途径是肾脏排泄，因此中度至重度肾功能不全的患者以及进行血液透析的患者需要调整剂量方案[参见剂量和给药方法（2.2） ]。

特殊人群

性别： Tyzeka药代动力学没有明显的性别相关差异。

种族： Tyzeka药代动力学没有明显的种族相关差异。

小儿科：尚未在儿童或老年受试者中进行药代动力学研究。

肾功能不全：已经对患有不同程度肾功能不全（通过肌酐清除率评估）的受试者（无慢性乙型肝炎）评估了泰泽卡的单剂量药代动力学。根据表4中显示的结果，建议肌酐清除率低于每分钟50 mL的患者调整Tyzeka的剂量方案[参见剂量和用法（2.2） ]。

肾功能不全的血液透析患者： 血液透析（长达4小时）可减少全身性Tyzeka暴露约23％。在调整肌酐清除率的剂量方案后[见剂量和给药方法（2.2） ]，在常规血液透析期间无需额外调整剂量。在血液透析日给药时，Tyzeka应在血液透析后给药。

肝功能不全： 已经在患有不同程度肝功能不全的受试者（无慢性乙型肝炎）中研究了单剂量600 mg服药后Tyzeka的药代动力学。与未受损受试者相比，肝功能受损受试者的Tyzeka药代动力学没有变化。这些研究结果表明，肝功能不全患者无需调整剂量。

药物相互作用

药物相互作用研究表明，拉米夫定，阿德福韦酯，环孢素，聚乙二醇化干扰素α-2a和替诺福韦富马酸替诺福韦酯不会改变Tyzeka的药代动力学。此外，Tyzeka不会改变拉米夫定，阿德福韦酯，环孢霉素或替诺福韦富马酸替诺福韦酯的药代动力学。由于聚乙二醇化干扰素α-2a浓度的个体间差异很大，因此关于泰替卡对聚乙二醇化干扰素α-2a药代动力学的影响尚无确切结论。浓度高达12倍，在人类中，替比夫定不抑制体外代谢通过以下任一人肝微粒体细胞色素P450（CYP）的介导同工酶已知参与人类医药产品代谢：1A2，2C9，2C19，2D26， 2E1和3A4。根据上述结果和已知的替比夫定消除途径，CYP450介导的替比夫定与其他药物的相互作用的可能性较低。

微生物学

作用机理

替比夫定是一种合成的胸苷核苷类似物，对HBV DNA聚合酶具有活性。它被细胞激酶磷酸化为活性三磷酸形式，其细胞内半衰期为14小时。替比夫定5'-三磷酸通过与天然底物胸苷5'-三磷酸竞争，抑制HBV DNA聚合酶（逆转录酶）。替比夫定5'-三磷酸掺入病毒DNA会导致DNA链终止。替比夫定是HBV第一链（EC 50值= 1.3±1.6微摩尔）和第二链合成（EC 50值= 0.2±0.2微摩尔）的抑制剂。浓度高达100微摩尔的替比夫定5'-三磷酸酯不抑制人细胞DNA聚合酶α，β或γ。在浓度高达10微摩尔的替比夫定处理的HepG2细胞中未观察到明显的线粒体毒性。

抗病毒活性

在表达HBV的人肝癌细胞系2.2.15以及感染了鸭乙型肝炎病毒的原代鸭肝细胞中评估了替比夫定的抗病毒活性。在两个系统中有效抑制50％病毒DNA合成的替比夫定浓度（EC 50 ）约为0.2微摩尔。替比夫定的抗HBV活性在细胞培养中与阿德福韦相加，并且不受HIV NRTI的去羟肌苷和司他夫定的拮抗作用。替比夫定不对抗阿巴卡韦，二羟肌苷，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定的抗HIV活性。在未使用抗逆转录病毒疗法的情况下，在服用替比夫定后一些患者中HIV-1 RNA的瞬时减少。这些减少的临床意义尚未确定。

抵抗性

NV-02B-007试验（007 GLOBE）：在对III期全球注册试验进行的治疗分析中，未经治疗的HBeAg阳性患者中有59％（251/429），未经治疗的HBeAg阳性患者中有89％（202/227）-每天接受Tyzeka 600 mg的初次HBeAg阴性受试者在第52周时达到无法检测到的血清HBV DNA水平（每毫升少于300份）。在第52周后继续治疗的受试者中，有58％（243/418）和85％（190） / 224）HBeAg阳性和HBeAg阴性的Tyzeka受体分别在第104周（或治疗2年服药结束时）检测不到HBV DNA。

Genotypic analysis of paired baseline and treatment failure isolates from 181 evaluable subjects with amplifiable HBV DNA and greater than or equal to 16 weeks of Tyzeka treatment showed that the rtM204I/V substitution was associated with virologic failure (HBV DNA greater than or equal to 1,000 copies per mL) and virologic rebound (HBV DNA greater than or equal to 1 log 10 increase above nadir). The rtM204I/V substitution was detectable in isolates from 78% (142/181) of evaluable subjects, and was frequently found with substitutions rtL80I/V and rtL180M. The rtM204I/V substitution was found infrequently with rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I/S, rtA200V, rtL229F/V/W, and rtR289K substitutions. The HBV of 16 subjects developed rtA181S/T amino acid substitutions while receiving Tyzeka. Eight of these 16 subjects had outgrowth of HBV expressing an rtM204I/V substitution without the rtA181 substitution and 1 subject's HBV had both the rtM204I and rtA181T substitutions.

Trial CLDT600A2303: After 2 years of Tyzeka monotherapy in the 007 GLOBE trial, 77% (505/656) of subjects entered the open-label CLDT600A2303 extension trial to continue Tyzeka for up to 2 additional years, including 349 subjects who had undetectable levels of HBV DNA and 156 subjects who were viremic at entry. The rtM204I/V substitution was detectable in the virus from 83% (39/47) of the subjects losing viral suppression and having evaluable genotypic data. Of evaluable viremic subjects entering the extension, 25/33 (76%) developed rtM204I/V substitutions. Overall, 64 subjects developed genotypic resistance to Tyzeka with evidence of emerging rtM204I/V substitutions during the 2 years of Tyzeka treatment in this extension trial.

Subjects with higher baseline viral load had higher rates of genotypic resistance to Tyzeka, while subjects who achieved HBV DNA levels less than 300 copies per mL at Week 24 had lower rates of genotypic resistance to Tyzeka. The cumulative frequency of genotypic resistance (emergence of the rtM204I/V substitution) to Tyzeka in nucleos(t)ide treatment-naïve subjects was 7% and 22% at Weeks 52 and 104 of the controlled 007 GLOBE trial, and 30% and 35% at Weeks 156 and 208 of the open-label extension trial (CLDT600A2303), respectively (Table 5).

One-hundred-sixty-seven subjects (25% of those in the 007 GLOBE trial) were treated with Tyzeka according to current dosing recommendations [ see Indications and Usage (1.1) ]. Eighty-four percent (140/167) of these subjects qualified at 24 weeks for continued Tyzeka treatment (HBV DNA less than 300 copies per mL). Retrospective calculation of the cumulative rate of genotypic resistance to Tyzeka for this subgroup of subjects was 0%, 3%, 12%, and 16% at Weeks 52, 104, 156, and 208, respectively (Table 5).

交叉电阻

Cross-resistance has been observed among HBV nucleos(t)ide analogues. In cell-based assays, lamivudine-resistant HBV strains expressing either the rtM204I substitution or the rtL180M/rtM204V double substitution had greater than or equal to 1,000-fold reduced susceptibility to telbivudine. Telbivudine retained wild-type phenotypic activity (1.2-fold reduction) against HBV expressing rtM204V alone. Most subjects (92%, 155/169) whose virus developed lamivudine resistance-associated substitutions (rtM204I/V) during 2 years of lamivudine treatment in the 007 GLOBE trial remained viremic (HBV DNA greater than 300 copies per mL) after up to 2 years of Tyzeka monotherapy in the CLDT600A2303 extension trial, including 91% (50/55) of the subjects with the rtM204V substitution.

HBV encoding the adefovir resistance-associated substitution rtA181V showed 3- to 5-fold reduced susceptibility to telbivudine in cell culture. The rtA181S and rtA181T substitutions conferred 2.7- and 3.5-fold reductions in susceptibility to telbivudine, respectively. The rtA181T substitution is associated with decreased clinical response in subjects with HBV treated with adefovir and entecavir. HBV encoding the adefovir resistance-associated substitution rtN236T remained susceptible to telbivudine.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Telbivudine has shown no carcinogenic potential. Long term oral carcinogenicity studies with telbivudine were negative in mice and rats at exposures up to 14 times those observed in humans at the therapeutic dose of 600 mg per day.

There was no evidence of genotoxicity based on in vitro or in vivo tests. Telbivudine was not mutagenic in the Ames bacterial reverse mutation assay using S. typhimurium and E. coli strains with or without metabolic activation. Telbivudine was not clastogenic in mammalian-cell gene mutation assays, including human lymphocyte cultures and an assay with Chinese hamster ovary cells with or without metabolic activation. Furthermore, telbivudine showed no effect in an in vivo micronucleus study in mice.

Effects on fertility were studied in rats administered telbivudine as juveniles or adults. Juvenile rats were treated with telbivudine at doses of 0, 250, 1000, and 2000 mg per kg per day from post natal days 14 to 70. These rats were mated following a 5 week drug-free recovery period. Up to 50% reduction of fertility was associated with doses 1000 mg per kg per day and higher, which was equivalent to a systemic exposure approximately 7.5 times that achieved in humans at the therapeutic dose. The no observed adverse effect level (NOAEL) for effects on fertility or mating parameters was 250 mg per kg per day, which was equivalent to systemic exposure levels 2.5 to 2.8 times that achieved in humans at the therapeutic dose. In contrast, such reduction of fertility was absent in adult rats treated with telbivudine at doses up to 2000 mg per kg per day, equivalent to a systemic exposure approximately 14 times that achieved in humans at the therapeutic dose.

临床研究

Clinical Experience in Nucleoside-Naïve Adults

The safety and efficacy of long-term (104-week) Tyzeka treatment were evaluated in one active-controlled, clinical trial (NV-02B-007 GLOBE Trial) that included 1,367 subjects with chronic hepatitis B and a smaller supportive trial (NV-02B-015) that included 332 subjects. Subjects were 16 years of age or older, with chronic hepatitis B, evidence of HBV infection with viral replication (HBsAg-positive, HBeAg-positive or HBeAg-negative, HBV DNA detectable by a PCR assay), and elevated ALT levels greater than or equal to 1.3 x ULN, no evidence of hepatic decompensation, and chronic inflammation on liver biopsy compatible with chronic viral hepatitis.

NV-02B-007 GLOBE Trial

The Week 52 and Week 104 results of the 007 GLOBE trial are summarized below.

The 007 GLOBE trial was a Phase III, randomized, double-blind, multinational trial of Tyzeka 600 mg once daily compared to lamivudine 100 mg once daily for a treatment period of 104 weeks in 1,367 (n= 680 Tyzeka; n=687 lamivudine) nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative subjects. The primary data analysis was conducted after all subjects had reached Week 52.

HBeAg -positive Subjects: (n= 458 Tyzeka; n= 463 lamivudine) The mean age of subjects was 32 years, 74% were male, 82% were Asian, 12% were Caucasian, and 6% had previously received alfa-interferon therapy. At baseline, subjects had a mean Knodell Necroinflammatory Score greater than or equal to 7; mean serum HBV DNA as measured by Roche COBAS Amplicor ® PCR assay was 9.52 log 10 copies per mL; and mean serum ALT was 153 IU per L. Pre- and post-liver biopsy samples were adequate for 86% of subjects.

HBeAg -negative Subjects: (n=222 Tyzeka; n= 224 lamivudine)The mean age of subjects was 43 years, 77% were male, 65% were Asian, 23% were Caucasian, and 11% had previously received alfa-interferon therapy. At baseline, subjects had a mean Knodell Necroinflammatory Score greater than or equal to 7; mean serum HBV DNA as measured by Roche COBAS Amplicor ® PCR assay was 7.54 log 10 copies per mL; and mean serum ALT was 140 IU per L. Pre- and post-liver biopsy samples were adequate for 92% of subjects.

Clinical Results

Clinical and virologic efficacy endpoints were evaluated separately in the HBeAg-positive and HBeAg-negative subject populations.

The primary endpoint of Therapeutic Response at Week 52 was a composite endpoint requiring suppression of HBV DNA to less than 5 log 10 copies per mL in conjunction with either loss of serum HBeAg or ALT normalization. Key secondary endpoints included histologic response, ALT normalization, and measures of virologic response.

At Week 52, in HBeAg-positive subjects, 75% of Tyzeka subjects and 67% of lamivudine subjects had a Therapeutic Response; in HBeAg-negative subjects, 75% of Tyzeka subjects and 77% of lamivudine subjects had a Therapeutic Response.

Analysis of the histological response at Week 52 is shown in Table 6.

Subjects were eligible to continue blinded treatment to Week 104. In the ITT population, 624/680 (92%) Tyzeka recipients and 599/687 (87%) lamivudine recipients completed trial treatment to Week 104. At Week 104, in HBeAg-positive subjects, 63% of Tyzeka subjects and 48% of lamivudine subjects had a Therapeutic Response, while in HBeAg-negative subjects 78% of Tyzeka subjects and 66% of lamivudine subjects had a Therapeutic Response.

Selected virologic, biochemical, and serologic outcome measures at Weeks 52 and 104 are shown in Table 7.

Subjects who achieved non-detectable HBV DNA levels at 24 weeks were more likely to undergo e-antigen seroconversion, achieve undetectable levels of HBV DNA, normalize ALT, and were less likely to develop resistance at one and two years.

NV-02B-015 Trial

The efficacy results of the 007 GLOBE trial were supporte