丙戊酸盐的适应症和用法

癫痫

在以下情况下暂时无法口服丙戊酸钠产品的患者，丙戊酸钠注射液（USP）可作为静脉内替代药物：

丙戊酸钠注射液（USP）被指定为治疗复杂的部分性癫痫发作的单一疗法和辅助疗法，这些患者可单独发生或与其他类型的癫痫发作有关。丙戊酸钠注射液（USP）也可用于治疗单纯性和复杂性失神发作的患者，也可辅助治疗多种类型的失神发作（包括失神发作）的患者。

简单的缺席定义为感觉神经短暂混浊或意识丧失，伴有某些全身性癫痫发作，而无其他可检测的临床症状。复数缺失是当还存在其他符号时使用的术语。

有关致命性肝功能不全的说明，请参见“警告和注意事项（5.1） ”。

重要限制

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低，神经发育障碍，神经管畸形和其他主要先天畸形的胎儿的风险，丙戊酸不宜用于治疗孕妇或患有癫痫或双相情感障碍的妇女。计划怀孕，除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他无法接受的药物。除非其他药物未能提供足够的症状控制或其他不可接受的方法，否则不得向有生育能力的妇女服用丙戊酸酯[请参阅警告和注意事项（ 5.2、5.3、5.4 ） ，在特定人群中使用（8.1）和患者咨询信息（17） ]。

为了预防偏头痛，孕妇和未使用有效避孕方法的有生育能力的妇女均禁用丙戊酸盐[见禁忌症（4）]。

丙戊酸剂量和给药

癫痫

丙戊酸钠注射液仅用于静脉内使用。

尚未研究使用丙戊酸钠注射液超过14天的时间。一旦临床可行，应立即将患者改用口服丙戊酸盐产品。

丙戊酸钠注射液应以与口服产品相同的频率输注60分钟（但不超过20 mg / min），尽管可能需要监测血浆浓度和调整剂量。

在一项临床安全性研究中，在大约5-10分钟内（1.5-3.0），向大约90名癫痫患者和无可测量血浆丙戊酸水平的患者单次注射丙戊酸钠注射液（最高15 mg / kg，平均剂量1184 mg）毫克/千克/分钟）。患者通常能较好地耐受较快速的输注[见不良反应（6.1） ]。本研究并非旨在评估这些方案的有效性。有关快速输注的药代动力学，请参见《临床药理学》（12.3） 。

初次接触丙戊酸盐
从使用口服双丙戊酸钠产品的研究中获得以下剂量建议。

复杂的部分发作
适用于10岁以上的成人和儿童。

单一疗法（初始疗法）
尚未对丙戊酸钠注射液作为初始疗法进行系统研究。患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸钠以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。
当女性体内总谷丙戊酸血浆浓度高于110 mcg / mL时，男性的135 mcg / mL时血小板减少症的可能性显着增加。应当权衡使用更高剂量来改善癫痫发作控制的益处，以防发生更大的不良反应。

转换为单一疗法
患者应以10至15 mg / kg /天的剂量开始治疗。剂量应增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50-100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸钠以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。通常每2周可将抗癫痫药（AED）的剂量减少约25％。这种减少可以在丙戊酸钠注射液治疗开始时开始，或者如果担心减少可能会引起癫痫发作，则可以推迟1-2周。伴随的AED退出的速度和持续时间可能有很大差异，在此期间应密切监测患者的癫痫发作频率。

辅助疗法
丙戊酸钠注射液可以以10至15 mg / kg /天的剂量添加到患者的治疗方案中。剂量可以增加5至10 mg / kg /周，以达到最佳的临床反应。通常，每日剂量低于60 mg / kg / day可获得最佳的临床反应。如果尚未达到令人满意的临床反应，则应测量血浆水平，以确定它们是否在通常可接受的治疗范围内（50至100 mcg / mL）。没有关于丙戊酸钠以高于60 mg / kg /天的剂量使用的安全性的建议。如果每日总剂量超过250毫克，则应分次服用。

在一项针对复杂的部分性癫痫的辅助治疗研究中，除丙戊酸钠外，患者还接受卡马西平或苯妥英钠治疗，无需调整卡马西平或苯妥英钠的剂量[见临床研究（14） ]。但是，由于丙戊酸钠可能与这些或其他同时给药的AED以及其他药物发生相互作用，因此建议在治疗的早期阶段定期测定伴随AED的血浆浓度[参见药物相互作用（7） ]。

单纯性和复杂性失神发作
推荐的初始剂量为15 mg / kg /天，以一周为间隔增加5至10 mg / kg /天，直到控制癫痫发作或避免进一步增加副作用为止。建议的最大剂量为60 mg / kg /天。如果每日总剂量超过250毫克，则应分次服用。
在日剂量，血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。但是，对于大多数无癫痫发作的患者，丙戊酸盐的治疗性血清浓度被认为是50至100 mcg / mL。某些患者的血清浓度可以降低或升高[见临床药理学（12.3） ]。

随着丙戊酸钠注射液剂量的逐渐增加，苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能会受到影响[见药物相互作用（7.2） ]。

在服用抗癫痫药以预防重大癫痫发作的患者中，不应突然停用抗癫痫药，因为这很可能导致癫痫持续状态并伴有缺氧和生命危险。

替代疗法
从口服丙戊酸盐产品转为口服时，丙戊酸钠注射液的每日总剂量应等于口服丙戊酸盐产品的每日总剂量[见临床药理学（12） ]，并应以60分钟输注的方式给药（但不应更多） （例如20毫克/分钟以上）与口服产品的使用频率相同，尽管可能需要监测血浆浓度和调整剂量。接受接近建议最大每日剂量60 mg / kg / day的患者，尤其是未接受酶诱导药物的患者，应进行更严密的监测。如果每日总剂量超过250毫克，则应分次服用。在接受丙戊酸钠注射液作为替代疗法的患者中，尚无更快速输注的经验。但是，仅每6小时一次评估稳态状态下丙戊酸钠注射液和口服丙戊酸盐产品（双丙戊酸钠）之间的等效性。未知的是，当丙戊酸钠注射液的使用频率较低时（即每天两次或三次），其谷值是否低于通过相同方案口服剂型产生的谷值。因此，每天服用丙戊酸钠注射两次或三次时，可能需要密切监测低谷血浆水平。

一般剂量建议

老年患者用药
由于丙戊酸的未结合清除率降低，并且老年人对嗜睡感的敏感性更高，因此应降低这些患者的起始剂量。剂量应缓慢增加，并定期监测体液和营养摄入，脱水，嗜睡和其他不良反应。食物或液体摄入减少的患者和嗜睡过多的患者应考虑减少或停用丙戊酸盐的剂量。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上达到[见警告和注意事项（5.13） ，特殊人群的使用（8.5）和临床药理学（12.3） ]。

剂量相关的不良反应
不良反应的频率（尤其是肝酶升高和血小板减少症）可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL（女性）或≥135 mcg / mL（男性）时，血小板减少症的可能性似乎显着增加[见警告和注意事项（5.7） ]。应当权衡使用更高剂量提高治疗效果的好处与更大的不良反应发生率。

行政
快速输注丙戊酸钠注射液与不良反应增加有关。对于癫痫患者，少于60分钟的输注时间或输注速率> 20 mg / min的经验有限[见不良反应（6） ]。

如上所述，丙戊酸钠注射液应在60分钟内静脉注射。应使用至少50 mL的兼容稀释剂稀释。样品瓶中任何未使用的部分均应丢弃。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。

兼容性和稳定性
发现丙戊酸钠注射液在以下室温下，在非肠道溶液中的物理相容性和化学稳定性至少24小时，将其保存在玻璃或聚氯乙烯（PVC）袋中，且室温控制在15º至30°C（59º至86°F）。

• 右旋糖（5％）注射，美国药典
• USP氯化钠（0.9％）注射
• 乳酸林格氏注射液，美国药典

服用鲁芬酰胺的患者的剂量

在服用丙戊酸之前使用鲁芬酰胺稳定的患者应以低剂量开始丙戊酸盐治疗，并滴定至临床有效剂量[见药物相互作用（7.2） ]。

剂型和优势

丙戊酸钠注射液相当于每毫升100毫克丙戊酸，是5毫升单剂量小瓶中的澄清无色溶液，可在10小瓶的托盘中使用。

推荐的存储方式：将样品瓶存储在20º至25ºC（68º至77ºF）的温度下[请参阅USP控制的室温]。

没有添加防腐剂。容器未使用的部分应丢弃。

禁忌症

• 丙戊酸钠注射液不应用于患有肝病或肝功能不全的患者[见警告和注意事项（5.1） ]。
• 丙戊酸钠注射剂禁忌于已知因线粒体DNA聚合酶γ（POLG；例如Alpers-Huttenlocher综合征）突变引起的线粒体疾病的患者以及两岁以下怀疑与POLG相关的疾病的儿童[见警告]和注意事项（5.1） ]。
• 丙戊酸钠注射液对已知对药物过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.11） ]。
• 丙戊酸钠注射液是已知尿素循环紊乱患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.6） ]。
• 用于预防偏头痛：丙戊酸禁忌用于孕妇和未使用有效避孕措施的有生育能力的妇女[请参阅警告和注意事项（5.2、5.3、5.4）和在特定人群中使用（8.1）]。

警告和注意事项

肝毒性

肝毒性一般信息

接受丙戊酸盐的患者发生了导致死亡的肝衰竭。这些事件通常发生在治疗的头六个月内。严重或致命的肝毒性可能会出现非特异性症状，例如不适，虚弱，嗜睡，面部浮肿，厌食和呕吐。在癫痫患者中，癫痫发作控制的丧失也可能发生。应严密监视患者的这些症状。血清肝试验应在治疗前进行，此后应定期进行，特别是在丙戊酸盐治疗的头六个月内。但是，医疗服务提供者不应该完全依赖血清生物化学，因为这些检测在所有情况下都可能并非异常，但也应考虑仔细的病历和体格检查的结果。

向有肝病病史的患者服用丙戊酸盐产品时应注意。患有多种抗惊厥药的患者，儿童，先天性代谢紊乱的患者，伴有智力低下的严重癫痫发作的患者以及器质性脑病的患者可能处于特别的风险中。参见下文“患有已知或疑似线粒体疾病的患者。”

经验表明，两岁以下的儿童发生致命性肝毒性的风险大大增加，特别是患有上述疾病的儿童。在该患者组中使用丙戊酸钠注射液时，应格外谨慎并作为唯一药物使用。应权衡治疗的益处和风险。尚未对2岁以下儿童使用丙戊酸钠注射液进行研究。

在逐渐老龄的患者群体中，癫痫的经验表明致命性肝毒性的发生率大大降低。

患有已知或疑似线粒体疾病的患者

在已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和两岁以下的儿童中，临床上怀疑其患有线粒体疾病的患者禁用丙戊酸[见禁忌症（4） ]。据报道，由线粒体DNA聚合酶γ（POLG）基因突变（例如Alpers-Huttenlocher综合征）引起的遗传性神经代谢综合征患者，丙戊酸盐引起的急性肝衰竭和与肝有关的死亡的发生率高于没有这些的患者综合症。在这些综合征患者中，大多数报告的肝衰竭病例已在儿童和青少年中发现。

具有家族病史或有POLG相关疾病提示症状的患者应怀疑与POLG相关的疾病，包括但不限于原因不明的脑病，难治性癫痫（局部，肌阵挛性），出现时的癫痫持续状态，发育迟缓，精神运动性退缩，轴突感觉运动神经病，肌病小脑共济失调，眼肌麻痹或伴有枕骨先兆的偏头痛。 POLG突变测试应根据当前的临床实践进行，以对此类疾病进行诊断评估。 A467T和W748S突变存在于约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病患者中。

对于临床上怀疑患有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者，应在其他抗惊厥药失败后使用丙戊酸。在使用丙戊酸钠治疗期间，应定期对这一老年患者进行密切监测，以监测急性肝损伤的发生，并定期进行临床评估和血清肝试验监测。

如果存在可疑或明显的严重肝功能异常，应立即停药。在某些情况下，尽管停用了药物，但肝功能障碍仍在发展[见框内警告和禁忌症（4） ]。

结构性出生缺陷

给孕妇服用丙戊酸会造成胎儿伤害。怀孕登记数据显示，孕妇使用丙戊酸盐会引起神经管畸形和其他结构异常（例如颅面畸形，心血管畸形，尿道下裂，肢体畸形）。使用丙戊酸钠的母亲所生婴儿的先天性畸形比率是使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的比率的四倍左右。有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸可降低普通人群先天性神经管缺损的风险[见特殊人群的使用（8.1）]。

子宫暴露后智商下降

宫内暴露后，丙戊酸盐可导致智商降低。发布时间流行病学研究表明，在子宫内暴露于丙戊酸钠的孩子有认知测试分数比在子宫内暴露于其他抗癫痫药物或不抗癫痫药物儿童低。其中最大的研究1的是美国和英国进行了一项前瞻性队列研究，发现，产前暴露于丙戊酸钠的儿童（N = 62），6岁（有较低的智商97 [95％CI 94-101] ）比接受其他抗癫痫药单药治疗的产前儿童评估：拉莫三嗪（108 [95％CI 105-110]），卡马西平（105 [95％CI 102-108]）和苯妥英钠（108 [95％CI 104] –112]）。尚不清楚孕期服用丙戊酸盐的儿童何时出现认知作用。由于该研究中的妇女在整个怀孕期间都接受了抗癫痫药的治疗，因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。

尽管所有可用的研究均具有方法学上的局限性，但有力的证据支持这样的结论，即子宫内丙戊酸暴露可导致儿童智商降低。

在动物研究中，产前暴露于丙戊酸盐的后代的畸形与人类相似，并表现出神经行为缺陷[见特殊人群的使用（8.1） ]。

在育龄妇女中的使用

由于可能会在怀孕初期发生胎儿智商降低，神经发育障碍和重大先天性畸形（包括神经管畸形）的风险，除非有其他药物未能治疗，否则不得对有生育能力的妇女服用丙戊酸提供足够的症状控制或否则是不可接受的。当考虑使用丙戊酸治疗通常不伴有永久性伤害或死亡（例如预防偏头痛）的疾病时，这一点尤其重要[见禁忌症（4）]。妇女在使用丙戊酸时应采取有效的避孕措施。应定期为有生育能力的妇女提供有关孕期使用丙戊酸盐的相对风险和益处的咨询。对于计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩而言，这尤其重要；对于这些患者，应考虑选择其他治疗选择[见框内警告和特殊人群的使用（8.1） ]。

为防止严重癫痫发作，不应突然停用丙戊酸盐，因为这会加剧癫痫持续状态，进而导致母体和胎儿缺氧并危及生命。

有证据表明，在受孕之前和妊娠的头三个月补充叶酸会降低普通人群先天性神经管缺损的风险。尚不清楚通过补充叶酸是否会降低接受丙戊酸盐的妇女后代神经管缺陷或智商降低的风险。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规建议在受孕之前和怀孕期间补充膳食叶酸。

胰腺炎

据报道，接受丙戊酸盐的儿童和成人都有危及生命的胰腺炎病例。有些病例被描述为出血性疾病，从最初的症状发展到死亡迅速。某些情况是在首次使用后以及使用几年后发生的。基于报告病例的发病率超过了普通人群的预期发病率，并且有一些病例在用丙戊酸盐再次攻击后复发了胰腺炎。在临床试验中，有24例患者中有2例无其他病因的胰腺炎，代表1044例患者-年的经验。应警告患者和监护人，腹痛，恶心，呕吐和/或厌食症可能是胰腺炎的症状，需要立即进行医学评估。如果诊断为胰腺炎，通常应停用丙戊酸盐。应根据临床指示开始针对潜在医学状况的替代治疗[请参阅盒装警告]。

尿素循环紊乱

丙戊酸钠注射液禁用于已知尿素循环障碍（UCD）的患者。

据报道，在患有尿素循环障碍，一组罕见的遗传异常，尤其是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的患者中，开始使用丙戊酸治疗后，高氨性脑病有时甚至是致命的。在开始丙戊酸治疗之前，应在以下患者中进行UCD评估：1）有无法解释的脑病或昏迷病史，与蛋白质负荷有关的脑病，妊娠相关或产后脑病，无法解释的智力低下或血浆氨或谷氨酰胺升高的病史； 2）周期性呕吐和嗜睡，发作性极度烦躁，共济失调，BUN降低或避免蛋白质的人群； 3）有UCD家族病史或无法解释的婴儿死亡家族史的患者（尤其是男性）； 4）具有其他UCD征兆或症状的人。在接受丙戊酸治疗时出现无法解释的高氨性脑病症状的患者应立即接受治疗（包括终止丙戊酸盐治疗），并评估其潜在的尿素循环紊乱[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.9） ]。

出血和其他造血疾病

丙戊酸盐与剂量相关的血小板减少症有关。在双丙戊酸钠钠作为单一疗法治疗癫痫患者的临床试验中，平均每天接受约50 mg / kg /天的34/126例患者（27％）的血小板值至少为≤75 x 109 / L。这些患者中约有一半已停止治疗，血小板计数恢复正常。在其余患者中，血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110 mcg / mL（女性）或≥135 mcg / mL（男性）时，血小板减少的可能性似乎显着增加。因此，应权衡可能伴随较高剂量的治疗益处和更大的不良反应发生率。丙戊酸的使用还与其他细胞系的减少和骨髓增生异常有关。

由于存在血细胞减少症的报道，血小板凝集的继发期受到抑制以及凝血参数异常（例如，低纤维蛋白原，凝血因子缺乏症，获得性冯·威布兰德病），建议在开始治疗之前和开始时测量全血细胞计数和凝血测试定期间隔。建议在计划的手术之前和怀孕期间监测接受丙戊酸钠注射液治疗的患者的血细胞计数和凝血参数[参见在特定人群中使用（8.1）]。出血，淤青或止血/凝血功能紊乱的证据是减少剂量或停止治疗的指征。

高氨血症

据报道高氨血症与丙戊酸盐治疗有关，尽管肝功能检查正常，但仍可能存在高氨血症。对于无法解释的嗜睡和呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病并应测量氨水平。存在体温过低的患者也应考虑高氨血症[见警告和注意事项（5.10） ]。如果氨增加，应停止丙戊酸盐治疗。应开始采取适当的干预措施治疗高氨血症，并且应对此类患者进行尿素循环紊乱的潜在调查[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.6，5.9） ]。

氨的无症状升高更为普遍，当存在氨时，需要严密监测血浆氨水平。如果持续升高，应考虑停用丙戊酸盐治疗。

高氨血症和脑病与托吡酯同时使用

在单独耐受两种药物的患者中，托吡酯和丙戊酸盐的同时给药与高氨血症伴或不伴脑病相关。高氨血症性脑病的临床症状通常包括昏昏欲睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。体温过低也可能是高氨血症的一种表现[见警告和注意事项（5.10） ]。在大多数情况下，停药都会减轻症状和体征。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用引起的。先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者，无论是否患有脑病，高氨血症的风险都可能增加。尽管尚未进行研究，托吡酯和丙戊酸酯的相互作用可能加剧易感人群中现有的缺陷或掩盖缺陷。对于无法解释的嗜睡，呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病，并应测量氨水平[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8） ]。

低温

体温过低症定义为体温意外降低至<35°C（95°F），结合丙戊酸钠治疗伴有或不伴有高氨血症，均已报道。在开始接受托吡酯治疗或增加托吡酯的每日剂量后，同时使用托吡酯和丙戊酸盐的患者也可能发生这种不良反应[见药物相互作用（7.3） ]。应考虑在体温过低的患者中停用丙戊酸，这可能表现为多种临床异常，包括嗜睡，精神错乱，昏迷以及其他主要器官系统（如心血管和呼吸系统）的明显改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan Hypersensitivity Reactions

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), also known as Multiorgan Hypersensitivity, has been reported in patients taking Valproate. DRESS may be fatal or life-threatening. DRESS typically, although not exclusively, presents with fever, rash, and/or lymphadenopathy, in association with other organ system involvement, such as hepatitis, nephritis, hematological abnormalities, myocarditis, or myositis sometimes resembling an acute viral infection. Eosinophilia is often present. Because this disorder is variable in its expression, other organ systems not noted here may be involved. It is important to note that early manifestations of hypersensitivity, such as fever or lymphadenopathy, may be present even though rash is not evident. If such signs or symptoms are present, the patient should be evaluated immediately. Valproate should be discontinued and not be resumed if an alternative etiology for the signs or symptoms cannot be established.

Interaction with Carbapenem Antibiotics

Carbapenem antibiotics (for example, ertapenem, imipenem, meropenem; this is not a complete list) may reduce serum Valproate concentrations to subtherapeutic levels, resulting in loss of seizure control. Serum Valproate concentrations should be monitored frequently after initiating carbapenem therapy. Alternative antibacterial or anticonvulsant therapy should be considered if serum Valproate concentrations drop significantly or seizure control deteriorates [see DRUG INTERACTIONS (7.1) ].

Somnolence in the Elderly

In a double-blind, multicenter trial of Valproate in elderly patients with dementia (mean age = 83 years), doses were increased by 125 mg/day to a target dose of 20 mg/kg/day. A significantly higher proportion of Valproate patients had somnolence compared to placebo, and although not statistically significant, there was a higher proportion of patients with dehydration. Discontinuations for somnolence were also significantly higher than with placebo. In some patients with somnolence (approximately one-half), there was associated reduced nutritional intake and weight loss. There was a trend for the patients who experienced these events to have a lower baseline albumin concentration, lower Valproate clearance, and a higher BUN. In elderly patients, dosage should be increased more slowly and with regular monitoring for fluid and nutritional intake, dehydration, somnolence, and other adverse reactions. Dose reductions or discontinuation of Valproate should be considered in patients with decreased food or fluid intake and in patients with excessive somnolence [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.2) ].

Post-traumatic Seizures

A study was conducted to evaluate the effect of IV Valproate in the prevention of post-traumatic seizures in patients with acute head injuries. Patients were randomly assigned to receive either IV Valproate given for one week (followed by oral Valproate products for either one or six months per random treatment assignment) or IV phenytoin given for one week (followed by placebo). In this study, the incidence of death was found to be higher in the two groups assigned to Valproate treatment compared to the rate in those assigned to the IV phenytoin treatment group (13% vs. 8.5%, respectively). Many of these patients were critically ill with multiple and/or severe injuries, and evaluation of the causes of death did not suggest any specific drug-related causation. Further, in the absence of a concurrent placebo control during the initial week of intravenous therapy, it is impossible to determine if the mortality rate in the patients treated with Valproate was greater or less than that expected in a similar group not treated with Valproate, or whether the rate seen in the IV phenytoin treated patients was lower than would be expected. Nonetheless, until further information is available, it seems prudent not to use Valproate Sodium Injection in patients with acute head trauma for the prophylaxis of post-traumatic seizures.

Monitoring: Drug Plasma Concentration

Since Valproate may interact with concurrently administered drugs which are capable of enzyme induction, periodic plasma concentration determinations of Valproate and concomitant drugs are recommended during the early course of therapy [see DRUG INTERACTIONS (7) ].

Effect on Ketone and Thyroid Function Tests

Valproate is partially eliminated in the urine as a keto-metabolite which may lead to a false interpretation of the urine ketone test.

There have been reports of altered thyroid function tests associated with Valproate. The clinical significance of these is unknown.

Effect on HIV and CMV Viruses Replication

There are in vitro studies that suggest Valproate stimulates the replication of the HIV and CMV viruses under certain experimental conditions. The clinical consequence, if any, is not known. Additionally, the relevance of these in vitro findings is uncertain for patients receiving maximally suppressive antiretroviral therapy. Nevertheless, these data should be borne in mind when interpreting the results from regular monitoring of the viral load in HIV infected patients receiving Valproate or when following CMV infected patients clinically.

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• Hepatic failure [see Warnings and Precautions (5.1) ]
• Birth defects [see Warnings and Precautions (5.2) ]
• Decreased IQ following in utero exposure [see Warnings and Precautions (5.3) ]
• Pancreatitis [see Warnings and Precautions (5.5) ]
• Hyperammonemic encephalopathy [see Warnings and Precautions ( 5.6 , 5.8 , 5.9 )]
• Bleeding and other hematopoietic disorders [see Warnings and Precautions (5.7) ]
• Hypothermia [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]
• Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan hypersensitivity reactions [see Warnings and Precautions (5.11) ]
• Somnolence in the elderly [see Warnings and Precautions (5.13) ]

Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The adverse reactions that can result from Valproate Sodium Injection use include all of those associated with oral forms of Valproate. The following describes experience specifically with Valproate Sodium Injection. Valproate Sodium Injection has been generally well tolerated in clinical trials involving 111 healthy adult male volunteers and 352 patients with epilepsy, given at doses of 125 to 6,000 mg (total daily dose). A total of 2% of patients discontinued treatment with Valproate Sodium Injection due to adverse reactions. The most common adverse reactions leading to discontinuation were 2 cases each of nausea/vomiting and elevated amylase. Other adverse reactions leading to discontinuation were hallucinations, pneumonia, headache, injection site reaction, and abnormal gait. Dizziness and injection site pain were observed more frequently at a 100 mg/min infusion rate than at rates up to 33 mg/min. At a 200 mg/min rate, dizziness and taste perversion occurred more frequently than at a 100 mg/min rate. The maximum rate of infusion studied was 200 mg/min.

Adverse reactions reported by at least 0.5% of all subjects/patients in clinical trials of Valproate Sodium Injection are summarized in Table 1.

In a separate clinical safety trial, 112 patients with epilepsy were given infusions of Valproate Sodium Injection (up to 15 mg/kg) over 5 to 10 minutes (1.5 - 3.0 mg/kg/min). The common adverse reactions (> 2%) were somnolence (10.7%), dizziness (7.1%), paresthesia (7.1%), asthenia (7.1%), nausea (6.3%), and headache (2.7%). While the incidence of these adverse reactions was generally higher than in Table 1 (experience encompassing the standard, much slower infusion rates), eg, somnolence (1.7%), dizziness (5.2%), paresthesia (0.9%), asthenia (0%), nausea (3.2%), and headache (4.3%), a direct comparison between the incidence of adverse reactions in the 2 cohorts cannot be made because of differences in patient populations and study designs.

Ammonia levels have not been systematically studied after IV Valproate, so that an estimate of the incidence of hyperammonemia after IV Valproate Sodium Injection cannot be provided. Hyperammonemia with encephalopathy has been reported in 2 patients after infusions of Valproate Sodium Injection.

癫痫

The data described in the following section were obtained using divalproex sodium tablets.

Based on a placebo-controlled trial of adjunctive therapy for treatment of complex partial seizures, divalproex sodium was generally well tolerated with most adverse reactions rated as mild to moderate in severity. Intolerance was the primary reason for discontinuation in the divalproex sodium-treated patients (6%), compared to 1% of placebo-treated patients.

Table 2 lists treatment-emergent adverse reactions which were reported by ≥ 5% of divalproex sodium-treated patients and for which the incidence was greater than in the placebo group, in the placebo-controlled trial of adjunctive therapy for treatment of complex partial seizures. Since patients were also treated with other antiepilepsy drugs, it is not possible, in most cases, to determine whether the following adverse reactions can be ascribed to divalproex sodium alone, or the combination of divalproex sodium and other antiepilepsy drugs.

Table 3 lists treatment-emergent adverse reactions which were reported by ≥ 5% of patients in the high dose Valproate group, and for which the incidence was greater than in the low dose group, in a controlled trial of divalproex sodium monotherapy treatment of complex partial seizures. Since patients were being titrated off another antiepilepsy drug during the first portion of the trial, it is not possible, in many cases, to determine whether the following adverse reactions can be ascribed to divalproex sodium alone, or the combination of Valproate and other antiepilepsy drugs.