Varizig的适应症和用法

Varizig®[水痘-带状疱疹免疫球蛋白（人）的适应症为高危个体水痘的暴露后预防。高风险人群包括：

• 免疫力低下的儿童和成人
• 分娩前后不久患有水痘的母亲的新生儿，
• 早产儿
• 一岁以下的新生儿和婴儿
• 没有免疫力的成年人，
• 孕妇

Varizig给药旨在降低水痘的严重程度。水痘带状疱疹病毒（VZV）接触后尽快给予Varizig，最好在96小时内给予最大效力。

• 没有令人信服的证据表明Varizig降低了VZV暴露后水痘感染的发生率。
• 没有令人信服的证据表明可以通过Varizig施用来改变已确诊的VZV感染。
• 如果没有水痘的病史，则没有迹象表明在有免疫缺陷的儿童或成人中预防性使用Varizig，除非患者正在接受骨髓移植。

Varizig剂量和给药

仅用于肌肉内。

准备和处理

每个Varizig小瓶在1.2 mL中的最低效力为125 IU。

使用前将Varizig置于室温。

使用前检查Varizig是否有颗粒物和变色。如果溶液混浊或含有颗粒，请勿使用。

Varizig仅可单次使用。丢弃所有未使用的部分。

Varizig的剂量基于体重。如表1所示，肌内注射单剂量的Varizig。

2公斤以下体重的婴儿的最小剂量为62.5国际单位（IU）；对于体重超过40公斤的所有患者，应给予625 IU最大剂量。

对于初次服用Varizig后三周内又有水痘额外暴露的高风险患者，考虑第二次全剂量Varizig。

行政

仅用于肌肉内。

根据患者的大小，将肌肉内剂量划分为两个或多个注射部位。每个注射部位不要超过3毫升。

注入三角肌或大腿前外侧。由于坐骨神经受伤的危险，请勿将臀区域用作常规注射部位。如果使用臀区域，则仅使用上，外象限。

为防止传染源从一个人传播到另一个人，请为每个患者使用新的一次性无菌注射器和针头。

剂型和优势

Varizig是作为无菌溶液用于肌肉注射而提供的，可在125 IU的一次性小瓶中使用。每个125 IU小瓶的Varizig所含总蛋白少于156毫克，其中大部分是人免疫球蛋白G（IgG）。 Varizig不含防腐剂，仅供一次性使用。 Varizig不含汞。

禁忌症

• 已知对人免疫球蛋白制剂有过敏性或严重全身（超敏）反应的个体不应接受Varizig。
• 具有抗IgA抗体且有过敏史的IgA缺陷患者可能会出现过敏样反应。
• Varizig每毫升IgA含有少于40微克。

警告和注意事项

血栓事件

免疫球蛋白产品治疗期间或之后可能发生血栓事件（1、2、3）。高危患者包括具有动脉粥样硬化病史，多种心血管危险因素，高龄，心输出量受损，凝血功能障碍，固定时间延长和/或已知/可疑的高粘度患者。考虑对存在高粘度风险的患者（包括患有冷球蛋白，空腹乳糜血症/明显高甘油三酯（甘油三酸酯）或单克隆血友病患者）进行血液粘度的基线评估。

凝血障碍

仅肌内施用Varizig。对于患有严重血小板减少症或任何会导致肌肉内注射禁忌的凝血障碍的患者，仅在预期收益大于潜在风险的情况下才使用Varizig。

过敏症

服用Varizig后可能发生严重的超敏反应。在适当的设备，药物和经过超敏反应，过敏反应和休克管理培训的人员中管理Varizig。如果出现超敏反应，应立即停止服用Varizig，并提供适当的治疗。

Varizig包含痕量的IgA（每毫升少于40微克）。具有已知抗IgA抗体的患者发生严重超敏反应和过敏反应的风险更大。 Varizig在具有IgA抗体和超敏反应史的IgA缺乏患者中禁用[见4禁忌症]。

传染性传染病

由于Varizig是由人血浆制成的，因此可能具有传播传染原的风险，例如病毒，变异的Creutzfeldt-Jakob病（vCJD）病原以及理论上的Creutzfeldt-Jakob病（CJD）病原。筛选血浆供体中是否存在某些传染原，Varizig的生产过程包括灭活和去除某些病毒的措施[参见11说明]。尽管采取了这些措施，但源自人类血浆的产品仍可能传播疾病。尚无与病毒性传染病，vCJD或CJD传播有关的病例与Varizig的使用相关联。

将医生认为由Varizig传播给Aptevo BioTherapeutics的所有感染报告为1-844-859-6675。在给患者服用该产品之前，应与患者讨论该产品的风险和益处[请参见17患者咨询信息]。

不良反应

在临床试验中，对所有受试者和患者（n = 601）观察到的最严重的药物不良反应包括发热，恶心和呕吐。

在临床试验中，针对所有受试者和患者（n = 601）观察到的最常见的药物不良反应（报告为受试者的≥1％）如下：

• 注射部位疼痛（3％），
• 头痛（2％），
• 皮疹（包括瘙痒，皮疹，皮疹红斑，皮疹水疱和荨麻疹）（1％），
• 疲劳（1％），
• 发冷（1％），
• 恶心（1％）。

所有其他药物不良反应的发生率均低于1％。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在两项临床试验中，有601名（n = 601）高风险个体肌肉注射了Varizig，其中包括孕妇，婴儿以及免疫功能低下的儿科和成年患者。不良反应发生率最高的是孕妇（n = 166），包括注射部位疼痛（7％），皮疹（包括瘙痒，皮疹，皮疹，皮疹和皮疹）（4％），头痛（3％）和疲劳（2％）。每个其他高风险组中，所有其他不良反应均发生在1％或更少的临床试验受试者中。在免疫功能低下的青少年患者中仅观察到一次血清疾病（约600例接受Varizig治疗的患者）。

有八种与凝血系统相关的不良事件报道，包括深静脉血栓形成（n = 1），弥散性血管内凝血（n = 1），颅内出血（n = 2），凝血病（n = 2），脑室内出血（n = 1），在开放标签的扩展访问协议（EAP）中有621位受试者的肺出血（n = 1）；这项研究的目的不是要区分归因于潜在医学状况的不良事件和对Varizig的不良反应。

药物相互作用

免疫球蛋白给药后的抗体被动转移可能会削弱减毒活疫苗的功效，如麻疹，风疹，腮腺炎和水痘。将活病毒疫苗的疫苗接种推迟至Varizig给药后约三个月。通知免疫医生最近使用Varizig进行的治疗，以便可以采取适当的措施[请参阅17位患者咨询信息]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C。Varizig尚未进行动物繁殖研究。尚不明确的是，Varizig对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要时，才应将Varizig给予孕妇。

已在166名孕妇的临床试验中评估了Varizig的安全性和有效性，以预防暴露后[见6不良反应和14临床研究]。

护理母亲

尚不清楚Varizig是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，因此在给哺乳母亲服用Varizig时应格外小心。

儿科用

小儿患者治疗的剂量建议是按体重[见2剂量和用法]。

Varizig的安全性和有效性已在374例小儿患者（包括免疫功能低下的小儿患者）的Varizig扩展访问临床试验中进行了暴露后预防的评估：

• 94名早产儿，
• 53个足月新生儿
• 45个婴幼儿，
• 176个孩子，并且
• 43名青少年。

在EAP中，可获得婴儿（包括新生儿，早产婴儿和<1岁以下婴儿）的110种Varizig治疗的随访数据。报告了三例严重感染，所有三例的pox计数均大于100，其中一例也患有肺炎，另一例也发展为水痘脑炎。

老人用

肌内注射Varizig进行暴露后预防的临床研究未包括足够数量的老年受试者（65岁及以上）来确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

当对65岁及以上的被认为血栓事件风险增加的患者使用Varizig时，请务必谨慎[请参阅5警告和注意事项]。不要超过推荐剂量，仅肌内施用Varizig。

免疫功能低下的患者

在EAP中，治疗了成人（n = 37）和儿童免疫受损的受试者（n = 235）。十二名免疫受损的受试者出现了临床水痘，没有一例出现水痘肺炎。但是，据报道至少有五名患者同时服用了阿昔洛韦，并且由于报告不完整，因此尚不清楚其他人是否也接受了阿昔洛韦。

过量

肌肉注射过量的Varizig表现为注射部位疼痛和压痛。

变体描述

Varizig [水痘带状疱疹免疫球蛋白（人类）]是一种溶剂/去污剂处理的无菌液体制剂，其纯化的人免疫球蛋白G（IgG）含有水痘带状疱疹病毒（抗VZV）抗体。 VZV是水痘的病原体。 Varizig是由健康，经过筛选的供体捐赠的血浆制备的，该血浆具有高滴度的VZV抗体，并通过阴离子交换柱色谱制造方法纯化。该供体选择过程包括由于最近被VZV自然感染或由于带状疱疹反复感染（带状疱疹）而具有高抗VZV滴度的供体。

Varizig仅可单次使用，应肌肉注射[见2用法和用量]。

通过与抗VZV免疫球蛋白的世界卫生组织（WHO）国际参考制剂进行比较，以IU表示产品效价。每个小瓶包含125 IU抗VZV。 Varizig由10％的麦芽糖和0.03％的聚山梨酯80配制而成。Varizig的pH值为5.0 – 6.5，不含防腐剂。

据报道，VZV感染后患者中抗蛋白S抗体的存在会短暂出现（4）。 Varizig报道了低水平的抗蛋白S抗体。

该产品制造中使用的源血浆已通过FDA许可的针对人类免疫缺陷病毒1（HIV-1），乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的核酸检测（NAT）进行检测负。还通过微型池测试通过过程NAT对血浆进行了甲型肝炎病毒（HAV）和细小病毒B19（B19）的测试；制造池中B19的限制设置为不超过每毫升10 4 IU B19 DNA。

制造过程包含两个专门用于清除病毒的步骤。所述溶剂/去污剂步骤（使用磷酸三正丁酯和Triton®X-100）是有效的有包膜病毒，如HBV，HCV和HIV-1的失活。病毒过滤，使用Planova 20N®病毒过滤器，可有效去除根据其规模的病毒，包括一些无包膜病毒。这两个病毒清除步骤旨在通过降低传播包膜和非包膜病毒的风险来提高产品安全性。除了这两个特定步骤外，阴离子交换色谱的加工步骤还被确定为有助于小型无包膜病毒的整体病毒清除能力。

如表2所示，实验室研究证实了已知的包膜和非包膜模型病毒的灭活和还原作用。选择用于加标研究的病毒代表那些可能是产品中潜在污染物的病毒，并代表广泛的理化特性，以便从总体上挑战制造过程的病毒清除能力。

Varizig-临床药理学

作用机理

Varizig为暴露于VZV的非免疫个体提供被动免疫，从而降低了水痘感染的严重性（5）。

药代动力学

在一项比较药代动力学临床试验中，向35名志愿者肌肉注射12.5 IU / kg的Varizig（n = 18）或比较产品VZIG（n = 17）。给予受试者12.5 IU / kg V​​ZIG或Varizig的剂量是基于两种产品的效价相似的假设。对于生物等效性分析，应用了效价校正因子（Varizig的浓度乘以2.3）以说明比较产品的更高的效价。两种产品在给药后五天内均出现了水痘抗体的平均峰值浓度（C max ）（表3 ）。在该试验中，抗VZV抗体的基线水平在0到720 mIU / mL之间，因此在药代动力学计算中应考虑基线水平，以更好地代表所示人群。在效力校正，基线校正和排除抗VZV抗体水平的基线值> 200 mIU / mL的受试者后，两种产品的药代动力学相当。

临床研究

孕妇暴露于水痘带状疱疹病毒

乳胶凝集试验证实，对60例对VZV无免疫力的孕妇进行了一项随机，开放标签，多中心，主动控制的临床试验。根据首次接触水痘的时间对患者进行分层，如下所示：

• 接触后一到四天，
• 接触后五到十四天。

这些女性被随机分为以下三个研究小组之一：

• 单次静脉注射剂量125 IU / 10 kg体重至最大剂量625 IU Varizig，
• 单次肌注剂量为125 IU / 10 kg体重至最大剂量为625 IU Varizig，或
• 单次肌注剂量为125 IU / 10 kg体重，最大剂量为625 IU VZIG（许可的比较产品）。

随访患者42天。

所有治疗组的临床水痘发病率相似，总发生率为33％。但是，在暴露于水痘超过24小时的28名受试者的子集中，合并治疗组中临床水痘的发生率为64％。

所有组的平均加权体质疾病得分（CIS）（6）均相似，且没有受试者患有水痘严重并发症。每个治疗阶层的受试者人数较少，而且由于缺乏预先约定的假设假设检验，因此无法在组之间进行正式的统计比较。

高危患者暴露于水痘带状疱疹病毒

在美国进行的开放标签，扩展访问协议（EAP）旨在为暴露于水痘带状疱疹病毒（VZV）的高风险个体提供Varizig。尽管该研究并非旨在评估疗效，但该研究的目的是进一步评估并确认肌肉注射Varizig在预防或降低所示高风险人群中水痘感染并发症的严重性方面的安全性和有效性。最初，入组仅限于仅在暴露后96小时内使用Varizig进行治疗，但对方案进行了修改，以将治疗范围扩大至暴露后10天。

将临床水痘（水痘病变）的发生率与预定的历史参考率进行比较。还评估了严重的水痘并发症的发生率，包括肺炎，脑炎，pox计数> 100 pox的严重水痘，死亡率和所有并发症。在一项中期分析中评估了临床水痘的总体发病率，其中有10％（31/311）的高风险个体暴露于VZV，并接受了Varizig治疗的所有合并人群均可获得全部或部分疗效数据。免疫受损的儿科和成年患者中有8.4％（13/154），孕妇中有6.8％（5/74），婴儿中有14.8％（12/81）和一名健康成人中观察到临床水痘（表4 ）。长时间接触VZV后，临床水痘更为常见。最终报告在中期分析中确认了疗效结果（表5 ）。此外，根据治疗时间窗对水痘发病率的比较显示，暴露后5天至10天之间的治疗与96小时内的治疗没有区别。

参考资料

1. 达拉卡斯MC。大剂量静脉内免疫球蛋白和血清粘度：发生血栓栓塞事件的风险。神经病学。 1994年； 44：223-6。
2. Woodruff RK，Grigg AP，Firkin FC，Smith IL。老年患者静脉注射免疫球蛋白治疗自身免疫性血小板减少症期间的致命血栓形成事件。柳叶刀。 1986年； 2：217-8。
3. Wolberg AS，Kon RH，Monroe DM，HoffmanM。凝血因子XI是静脉免疫球蛋白制剂中的污染物。我是J Hematol。 2000; 65：30-4。
4. Josephson C，Nuss R，Jacobson L，Hacker MR，Murphy J，Weinberg A等。水痘-自身抗体综合症。儿科水库2001年； 50：345-52。
5. CDC。预防水痘。免疫实践咨询委员会（ACIP）的建议。 MMWR。 2007; 56（RR-4号）：1-30。
6. Koren G，Money D，Boucher M，Aoki F，Petric M，Innocencion G等。孕妇静脉注射新的水痘带状疱疹免疫球蛋白的血清浓度，功效和安全性。临床药理学杂志。 2002年； 42（3）：267-74。

供应/存储和处理方式

供应方式

NDC 70504-0126-2：Varizig [水痘带状疱疹免疫球蛋白（人类）]以无菌液体的形式提供，装在装有13 mm橡胶塞和13 mm的3 mL 1型玻璃管形瓶中，约125 IU抗VZV。易拉封和包装说明书。

储存和处理

将Varizig储存在2至8°C（36至46°F（华氏度））下。不要冻结。到期后请勿使用。

病人咨询信息

通知患者以下内容：

• Varizig旨在降低水痘感染的严重性。如果出现水痘的体征和症状，请咨询医生。
• Varizig是从人血浆中制备的，因此可能含有传染病，例如可能引起疾病的病毒。
• 通过筛选血浆供体是否事先暴露于某些病毒，通过测试某些当前病毒感染的存在以及通过在制造过程中灭活和/或去除某些病毒，已经降低了源自人血浆的产品将传播传染剂的风险。
• 尽管采取了这些措施，但源自人类血浆的产品仍可能传播疾病。
• 这些产品中还可能存在未知的传染原。

告诉患者，除非已知危险，否则已知对人免疫球蛋白产品有严重威胁生命的人不应接受Varizig或任何其他免疫球蛋白产品。

告诉患者，IgA缺乏的人可能会产生抗IgA抗体，并有严重威胁生命的过敏反应。

• 如果出现过敏或过敏反应，应立即停止给药。
• 如果发生休克，则应遵守现行的休克治疗医学标准。

告知患者免疫球蛋白的给药可能会干扰对活病毒疫苗（例如麻疹，腮腺炎，风疹和水痘）的反应，并指示患者将其近期使用Varizig的治疗方法告知免疫医生。

Varizig®[水痘-带状疱疹免疫球蛋白（人）的无菌溶液注射以及任何和所有生物治疗Aptevo品牌有限责任公司，产品，服务和功能名称，标识，标语的商标或生物治疗Aptevo LLC的注册商标。版权所有。

PLANOVA®是旭化成医疗株式会社的注册商标，TRITON®是Union Carbide Corporation的注册商标。

由制造：
Aptevo BioTherapeutics LLC，
贝温（宾夕法尼亚州）19312
美国许可证号2054

零件号：1000965

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