Velpatasvir和Sofosbuvir片剂

Velpatasvir和Sofosbuvir片剂的适应症和用法

Sofosbuvir和velpatasvir适用于治疗年龄在6岁及以上或体重至少17 kg的慢性C型肝炎病毒（HCV）基因型1、2、3、4、5或6的成年和儿科患者[请参阅剂量与管理（2.2，2.3，2.4）和临床研究（14）] ：

• 无肝硬化或代偿性肝硬化
• 与失代偿性肝硬化合并利巴韦林联合使用。

Velpatasvir和Sofosbuvir片剂的剂量和给药

开始治疗前的测试

在开始用索非布韦和维帕他韦进行HCV治疗之前，通过测量乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）来测试所有患者当前或以前的HBV感染的证据[见警告和注意事项（5.1）]。

6岁及以上或体重至少17 kg的患者的建议治疗方案和疗程

表1显示了根据患者人群推荐的治疗方案和疗程。

对于HCV / HIV-1合并感染的患者，请遵循表1中的剂量建议。对于没有肝硬化或代偿性肝硬化（Child-Pugh A）且未经治疗和有治疗经验的肝移植受者，建议的治疗方法是一次索非布韦和维帕他韦每天12周[请参阅临床研究（14.3和14.5）]。有关伴随药物的剂量建议，请参阅药物相互作用（7） 。

成人推荐剂量

成人中索非布韦和维帕他韦的推荐剂量为每天口服一次，含或不带食物一片剂（400 mg索非布韦和100 mg velpatasvir） [见临床药理学（12.3）] 。

当与Sofosbuvir和velpatasvir一起给药时，利巴韦林的推荐剂量基于体重（与食物一起给药）：对于体重不足75公斤的患者，每天1,000毫克；体重至少75公斤的患者，每日1,200毫克，分次服用，每天两次。利巴韦林的起始剂量和治疗剂量可根据血红蛋白和肌酐清除率而降低。对于利巴韦林剂量的修改，请参见利巴韦林处方信息[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床研究（14.4）]。

6岁及以上或体重至少17公斤的小儿患者的推荐剂量

表2中提供了索非布韦和维帕他韦在6岁及以上或体重至少17公斤的儿科患者中的推荐剂量，基于体重，并在表2中提供。表3提供了与索非布韦和维帕他韦组合使用时利巴韦林的基于重量的剂量适用于小儿患者。每天一次服用索非布韦和维帕他韦，有或没有食物[请参阅在特定人群中使用（8.4），临床药理学（12.3）和临床研究（14.7）] 。

肾功能不全

对于任何程度的肾功能不全的患者（包括需要透析的患者），建议不要调整sofosbuvir和velpatasvir片剂的剂量（400 mg / 100 mg）。根据表1中的建议使用索非布韦和维帕他韦片（400 mg / 100 mg），含或不含利巴韦林[见不良反应（6.1），在特定人群中使用（8.6）和临床研究（14.6）] 。有关CrCl小于或等于每分钟50 mL的患者的利巴韦林剂量调整，请参阅利巴韦林片剂处方信息。

剂型和优势

每个Sofosbuvir和velpatasvir片剂均包含400 mg的sofosbuvir和100 mg的velpatasvir。药片是粉红色的，菱形的，薄膜包衣的，在其一侧凹有“ ASE”，在另一侧凹有“ 9761”。

禁忌症

禁忌使用利巴韦林的患者禁用Sofosbuvir，velpatasvir和利巴韦林的联合治疗方案。有关利巴韦林禁忌症的清单，请参见利巴韦林处方信息[请参阅剂量和用法（2.2，2.3，2.4）]。

警告和注意事项

合并感染HCV和HBV的患者中乙型肝炎病毒重新激活的风险

在正在接受或已接受HCV直接作用抗病毒药物治疗或未接受HBV抗病毒治疗的HCV / HBV合并感染患者中，已有报告说乙肝病毒（HBV）活化。一些病例导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，HBsAg阳性的患者以及血清学证据表明HBV感染已解决的患者（即HBsAg阴性和抗HBc阳性）。在接受某些免疫抑制剂或化学治疗剂的患者中也有HBV激活的报道。这些患者中与HCV直接作用抗病毒药治疗相关的HBV复活风险可能增加。

HBV重新激活的特征是HBV复制突然增加，表现为血清HBV DNA水平快速增加。在已解决的HBV感染患者中，可能会再次出现HBsAg。 HBV复制的重新激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝功能衰竭和死亡可能会发生。

在开始用索非布韦和维帕他韦进行HCV治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc测试所有患者的当前或先前的HBV感染证据。对于具有血清学证据的HBV感染的患者，在用sofosbuvir和velpatasvir进行HCV治疗期间以及治疗后的随访期间，应监测肝炎发作或HBV再激活的临床和实验室体征。根据临床指示对HBV感染进行适当的患者管理。

与胺碘酮合用时出现严重的症状性心动过缓

据报道，胺碘酮与含索非布韦的方案并用时，出现症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预的病例。一个致命的心脏骤停报道在谁次联合含有索非布韦的方案（HARVONI®[ledipasvir /索非布韦]）的患者服用胺碘酮。心动过缓通常发生在数小时至数天之内，但在开始HCV治疗后的两周内观察到病例。还服用β受体阻滞剂的患者，或有潜在心脏合并症和/或晚期肝病的患者，并用胺碘酮可能会增加症状性心动过缓的风险。 HCV治疗中断后，心动过缓通常会消退。这种作用的机制尚不清楚。

不建议将胺碘酮与索非布韦和维帕他韦同时给药。对于服用胺碘酮的患者，他们没有其他替代可行的治疗选择，并且将与索非布韦和维帕他韦同时使用：

• 咨询患者有关症状性心动过缓的风险。
• 建议在合并用药的头48小时内在住院患者中进行心脏监护，此后至少在治疗的前2周应每天进行门诊或心率自我监测。

服用sofosbuvir和velpatasvir的患者由于无其他可行的治疗选择而需要开始胺碘酮治疗，应进行上述概述的心脏监测。

由于胺碘酮的半衰期长，刚开始使用索非布韦和维帕他韦之前停用胺碘酮的患者也应接受上述类似的心脏监测。

出现心动过缓的症状或体征的患者应立即就医。症状可能包括接近昏厥或昏厥，头晕或头晕，全身乏力，虚弱，过度疲倦，呼吸急促，胸痛，精神错乱或记忆力问题[见不良反应（6.2）和药物相互作用（7.3）] 。

由于同时使用Sofosbuvir和Velpatasvir与P-gp诱导剂和/或中度CYP强诱导剂导致治疗效果降低的风险

药物是P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8或CYP3A4的中度至强诱导剂（例如，利福平，圣约翰草，卡马西平）可能会显着降低sofosbuvir和/或velpatasvir的血浆浓度，从而可能降低索非布韦和维帕他韦的治疗作用。不建议将这些药物与sofosbuvir和velpatasvir一起使用[请参阅药物相互作用（7.3）] 。

利巴韦林和索非布韦联合维帕他韦联合治疗的相关风险

如果索非布韦和维帕他韦与利巴韦林同时使用，则利巴韦林的警告和注意事项适用于该联合用药方案。有关病毒唑的所有警告和注意事项的完整列表，请参阅病毒唑的处方信息[请参阅剂量和用法（2.2）]。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 与胺碘酮合用时会出现严重的症状性心动过缓[见警告和注意事项（5.2）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

如果索非布韦和维帕他韦与利巴韦林同时使用，请参阅利巴韦林的处方信息以了解与利巴韦林相关的不良反应。

成人受试者的临床试验

无肝硬化或代偿性肝硬化患者的不良反应

索非布韦和维帕他韦在无肝硬化或代偿性肝硬化患者中的不良反应数据来自三项3期临床试验（ASTRAL-1，ASTRAL-2和ASTRAL-3），该试验评估了1035名感染基因型1的受试者2、3、4、5或6 HCV，无肝硬化或代偿性肝硬化，接受sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）治疗12周。在安慰剂对照和活性对照试验中研究了Sofosbuvir和velpatasvir [请参阅临床研究（14.2）] 。

接受sofosbuvir和velpatasvir治疗12周的受试者由于不良事件而永久终止治疗的比例为0.2％。

最常见的不良反应（由研究者评估为因果关系的不良事件，至少占10％）是用sofosbuvir和velpatasvir治疗12周的受试者的头痛和疲劳。

ASTRAL-1中接受Sofosbuvir和velpatasvir治疗12周的受试者中，大于或等于5％的受试者中出现的所有等级的不良反应包括头痛（22％），疲劳（15％），恶心（9％），无力（5％）和失眠（5％）。接受sofosbuvir和velpatasvir的受试者出现这些不良反应，其中79％的不良反应为轻度严重（1级）。除无力状态外，与使用sofosbuvir和velpatasvir治疗的受试者相比，安慰剂治疗的受试者中这些不良反应的发生频率相似或发生频率更高（乏力：安慰剂，sofosbuvir和velpatasvir组分别为3％和5％） ）。

在ASTRAL-2和ASTRAL-3中用索非布韦和维帕他韦治疗的受试者中观察到的不良反应与在ASTRAL-1中观察到的不良反应一致。在ASTRAL-3中，接受sofosbuvir和velpatasvir治疗的受试者中有大于或等于5％的受试者也出现了烦躁。

HCV和HIV-1共感染受试者的不良反应

Sofosbuvir和velpatasvir在HCV / HIV-1合并感染受试者中的安全性评估基于一项开放性临床试验（ASTRAL-5），该试验针对106名接受稳定抗逆转录病毒治疗的受试者[见临床研究（14.3）] 。 HCV / HIV-1合并感染患者的安全性与HCV单感染患者相似。至少有10％的受试者最常见的不良反应是疲劳（22％）和头痛（10％）。

代偿性肝硬化患者的不良反应

根据一项3期临床试验（ASTRAL-4），对Sofosbuvir和velpatasvir感染基因型1、2、3、4或6 HCV失代偿性肝硬化的受试者进行安全性评估，其中包括87位接受sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg）的受试者/ 100 mg）和利巴韦林治疗12周。所有87位受试者在筛查时均患有Child-Pugh B肝硬化。在用索非布韦和维帕他韦联合利巴韦林治疗的第一天，分别评估了6名受试者和4名受试者患有Child-Pugh A和Child-Pugh C肝硬化[见临床研究（14.4）] 。

在接受sofosbuvir和velpatasvir结合利巴韦林治疗12周的87位受试者中，最常见的不良反应（由研究者评估为因果关系的不良事件，所有分数的发生率均在10％或更高），为疲劳（32％），贫血（26 ％），恶心（15％），头痛（11％），失眠（11％）和腹泻（10％）。在经历过这些不良反应的受试者中，有98％患有轻度至中度的不良反应。

共有4名（5％）受试者因不良事件永久停用索非布韦和维帕他韦联合利巴韦林；没有超过1名受试者发生不良事件导致停药。

在接受索非布韦和维帕他韦联合利巴韦林治疗12周的受试者中，分别有23％和7％的患者在治疗期间血红蛋白降至10 g / dL和8.5 g / dL以下。由于不良反应，在接受索非布韦和维帕他韦联合利巴韦林治疗12周的受试者中，有17％的患者永久停用了利巴韦林。

临床试验中报告的较少见的不良反应

以下不良反应发生在不到5％的无肝硬化或经sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）治疗的代偿性肝硬化患者中，持续12周，并且由于潜在的因果关系而被包括在内。

皮疹：在ASTRAL-1研究中，皮疹发生率分别为2％的索非布韦和维帕他韦治疗的受试者以及1％的安慰剂治疗的受试者。没有发生严重的皮疹不良反应，所有皮疹的严重程度为轻度或中度。

抑郁症：在ASTRAL-1研究中，接受sofosbuvir和velpatasvir治疗的受试者中有1％的人情绪低落，而服用安慰剂的受试者均未报告。没有发生情绪低落的严重不良反应，所有事件的严重程度均为轻度或中度。

下列不良反应发生在接受Sofosbuvir和velpatasvir联合利巴韦林治疗的失代偿性肝硬化（ASTRAL-4）的受试者中，不足10％持续12周，并且由于潜在的因果关系而被包括在内。

皮疹：使用sofosbuvir和velpatasvir联合利巴韦林治疗的受试者中有5％发生皮疹。没有发生严重的皮疹不良反应，所有皮疹的严重程度为轻度或中度。

实验室异常

脂肪酶升高：在ASTRAL-1中，分别用sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）和安慰剂治疗12周的受试者中，分别有3％和1％的受试者观察到孤立的无症状脂肪酶升高超过3×ULN；分别在ASTRAL-2和ASTRAL-3中分别用sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）治疗的受试者中有6％和3％。

在失代偿性肝硬化受试者的3期试验（ASTRAL-4）中，当淀粉酶值大于或等于1.5×ULN时评估脂肪酶。在2％接受利巴韦林的索非布韦和维帕他韦片剂（400 mg / 100 mg）治疗12周的受试者中，观察到孤立的无症状脂肪酶升高超过3×ULN。

肌酸激酶：在ASTRAL-1中，分别有1％和​​0％接受sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）和安慰剂治疗的受试者接受隔离，无症状的肌酸激酶升高的百分比为1％和0％ ， 分别;分别在ASTRAL-2和ASTRAL-3中分别用Sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）治疗的受试者中有2％和1％。

在失代偿性肝硬化（ASTRAL-4）的3期试验中，据报道，接受利巴韦林的索非布韦和维帕他韦片剂（400 mg / 100 mg）治疗的受试者中，有1％的受试者出现孤立的无症状肌酸激酶升高大于或等于10×ULN持续12周。

间接胆红素：在接受sofosbuvir和velpatasvir以及基于atazanavir / ritonavir的抗逆转录病毒疗法治疗的HIV-1 / HCV合并感染的受试者中，间接胆红素的增加比基线高出3 mg / dL。间接胆红素值升高与临床不良事件无关，所有受试者均完成了12周的sofosbuvir和velpatasvir，且未进行剂量调整或sofosbuvir和velpatasvir或HIV抗逆转录病毒药物的治疗中断。

成人肝移植受者的不良反应

索福布韦和维帕他韦在肝移植受者中的安全性评估是基于一项开放标签的临床试验（2104试验），该研究在79名无肝硬化或代偿性肝硬化的成年人中接受了索福布韦和维帕他韦片剂（400 mg / 100 mg），为期12周[参见临床研究（14.5）] 。一名受试者由于在第7天出现不良事件而中止治疗。观察到的不良反应与索非布韦和维帕他韦的已知安全性相符。至少5％的受试者发生不良反应，包括头痛（18％），疲劳（15％），恶心（8％），腹泻（6％）和虚弱（5％）。

成人严重肾功能不全需透析的不良反应

在一项开放标签的试验（4062号试验）中，总共59例患有HCV且代偿性肝病（有或没有肝硬化）且需要透析的ESRD的成年人接受了sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）治疗12周，最常见的不良反应是恶心（7％） [请参阅临床研究（14.6）]。

6岁及以上儿童的不良反应

Sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）以及sofosbuvir和velpatasvir（EPCLUSA）片剂（200 mg / 50 mg）在6岁及以上或体重至少17 kg的儿科受试者中的安全性评估基于一项2期开放标签临床试验（研究1143）招募了175位接受sofosbuvir和velpatasvir治疗12周的受试者。观察到的不良反应与在成人中索非布韦和维帕他韦片剂（400 mg / 100 mg）的临床试验中观察到的不良反应一致[参见在特定人群中的使用（8.4）和临床研究（14.7）]。

上市后经验

在批准后使用Sofosbuvir期间已确认出现以下不良反应。由于上市后反应是自愿地从不确定规模的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病

已报告服用胺碘酮的患者开始严重的症状性心动过缓，这些患者开始采用含索非布韦的治疗方案治疗[见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.3）]。

皮肤和皮下组织疾病

皮疹，有时伴有水疱或血管水肿样肿胀

血管性水肿

药物相互作用

其他药物影响Sofosbuvir和Velpatasvir的潜力

Sofosbuvir和velpatasvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物，而GS-331007（sofosbuvir的主要循环代谢产物）则不是。在体外，观察到velpatasvir的CYP2B6，CYP2C8和CYP3A4代谢缓慢。

药物是P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8或CYP3A4的中度至强诱导剂（例如，利福平，圣约翰草，卡马西平）可能降低sofosbuvir和/或velpatasvir的血浆浓度，从而导致治疗效果降低索非布韦和维帕他韦。不建议将这些药物与sofosbuvir和velpatasvir一起使用[请参阅警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3）] 。 Sofosbuvir和velpatasvir可能与P-gp，BCRP和CYP抑制剂并用。

Sofosbuvir和Velpatasvir影响其他药物的潜力

Velpatasvir是药物转运蛋白P-gp，乳腺癌抗性蛋白（BCRP），OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1的抑制剂。 Sofosbuvir和velpatasvir与作为这些转运蛋白底物的药物并用可能会增加此类药物的暴露。

已建立的和潜在的重大药物相互作用

用直接作用的抗病毒剂清除HCV感染可能会导致肝功能发生变化，从而可能影响安全有效地使用伴随药物。例如，在糖尿病患者上市后的病例报告和流行病学研究中已经报道了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖症。在这些情况下，要解决低血糖症，需要中止或调整用于糖尿病治疗的伴随药物的剂量。

经常监测相关的实验室参数（例如，服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]，糖尿病患者的血糖水平）或伴随药物的药物浓度，例如治疗指数较窄的细胞色素P450底物（例如某些免疫抑制剂）建议确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。

表4列出了已建立的或可能具有临床意义的药物相互作用。所描述的药物相互作用基于使用sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）或sofosbuvir和velpatasvir作为单独药物进行的研究，或者预测了sofosbuvir和velpatasvir可能发生的药物相互作用[请参阅警告和注意事项（5.2 ，5.3）和临床药理学（12.3）] 。

与Sofosbuvir和Velpatasvir没有临床上显着相互作用的药物

根据与sofosbuvir，velpatasvir或sofosbuvir和velpatasvir片剂（400 mg / 100 mg）进行的药物相互作用研究，未发现下列药物具有临床上显着的药物相互作用[请参见临床药理学（12.3）]：

• Sofosbuvir和velpatasvir：阿扎那韦/利托那韦，环孢菌素，达鲁那韦/利托那韦，dolutegravir，elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide，恩曲他滨，raltegravir或rilpivirine。
• Sofosbuvir：乙炔雌二醇/诺孕酯，美沙酮或他克莫司。
• Velpatasvir：乙炔雌二醇/孕育酸酯，酮康唑或普伐他汀。

索非布韦和维帕他韦与某些HIV抗逆转录病毒疗法联合使用的情况见表4 [见药物相互作用（7.3）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

如果索非布韦和维帕他韦与利巴韦林同时使用，则孕妇和女性伴侣已怀孕的男性均禁用联合疗法。有关怀孕期间使用利巴韦林相关使用风险的更多信息，请参阅利巴韦林处方信息。

没有足够的人类数据来确定索非布韦和维帕他韦是否对妊娠结局构成风险。在动物生殖研究中，未观察到Sofosbuvir或velpatasvir的暴露量大于在建议的人类剂量（RHD）下的人类暴露量时不利的发育结果的证据[参见数据] 。在小鼠，大鼠和兔子的器官发生过程中，velpatasvir的全身暴露（AUC）约为RHD人群中人暴露的31（小鼠），6（大鼠）和0.4（兔）的暴露，而主要暴露于循环Sophosbuvir（GS-331007）的代谢产物是人类在RHD暴露量的大约4倍（大鼠）和10倍（兔）。在大鼠产前/产后发育研究中，velpatasvir和GS-331007的母体系统暴露（AUC）约为RHD人体中每种成分暴露的5倍。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

Sofosbuvir：分别在妊娠第6至18天和第6至19天对怀孕的大鼠（最高500 mg / kg /天）和兔子（最高300 mg / kg /天）口服Sofosbuvir，还对大鼠（口服）从妊娠第6天到哺乳期/产后第20天最高剂量为500 mg / kg /天，在测试的最高剂量下，未观察到对胚胎-胎儿（大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的显着影响。妊娠期间索非布韦主要循环代谢物（GS-331007）的全身暴露（AUC）约为人类在RHD暴露的4倍（大鼠）和10倍（兔子）。

Velpatasvir： Velpatasvir在妊娠第6至15天口服给予怀孕的小鼠（最高1000 mg / kg /天），大鼠（最高200 mg / kg /天）和兔子（最高300 mg / kg /天）分别在妊娠第6天至哺乳期/产后20天对大鼠（口服剂量最高200 mg / kg），6至17和7至20。对胚胎胎儿（小鼠，大鼠）无明显影响（和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的最高剂量。妊娠期间维帕他韦的全身暴露（AUC）约为人类在RHD暴露的31倍（小鼠），6倍（大鼠）和0.4倍（兔子）。

哺乳期

风险摘要

尚不知道sofosbuvir，velpatasvir及其代谢物是否存在于人母乳中，影响人乳产量或对母乳喂养婴儿有影响。 Sofosbuvir（GS-331007）的主要循环代谢物是在服用sofosbuvir的泌乳大鼠乳汁中观察到的主要成分，对哺乳幼崽没有影响。 When administered to lactating rats, velpatasvir was detected in the milk of lactating rats and in the plasma of nursing pups without effects on the nursing pups [see Data] .

The development and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for sofosbuvir and velpatasvir and any potential adverse effects on the breastfed child from sofosbuvir and velpatasvir or from the underlying maternal condition.

If sofosbuvir and velpatasvir is administered with ribavirin, the nursing mother's information for ribavirin also applies to this combination regimen. Refer to the ribavirin prescribing information for more information on use during lactation.

数据

Sofosbuvir: No effects of sofosbuvir on growth and postnatal development were observed in nursing pups at the highest dose tested in rats. Maternal systemic exposure (AUC) to the predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD, with exposure of approximately 2% that of maternal exposure observed in nursing pups on lactation day 10. In a lactation study, sofosbuvir metabolites (primarily GS-331007) were excreted into the milk of lactating rats following administration of a single oral dose of sofosbuvir (20 mg/kg) on lactation day 2, with milk concentrations of approximately 10% that of maternal plasma concentrations observed 1-hour post-dose.

Velpatasvir: No effects of velpatasvir on growth and postnatal development were observed in nursing pups at the highest dose tested in rats . Maternal systemic exposure (AUC) to velpatasvir was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD. Velpatasvir was present in the milk (approximately 173% that of maternal plasma concentrations) of lactating rats following a single oral dose of velpatasvir (30 mg/kg), and systemic exposure (AUC) in nursing pups was approximately 4% that of maternal exposure on lactation day 10.

生殖潜力的男性和女性

If sofosbuvir and velpatasvir is administered with ribavirin, the information for ribavirin with regard to pregnancy testing, contraception, and infertility also applies to this combination regimen. Refer to ribavirin prescribing information for additional information.

儿科用

The pharmacokinetics, safety, and effectiveness of sofosbuvir and velpatasvir for treatment of HCV genotype 1, 2, 3, 4, or 6 infection in treatment-naïve and treatment-experienced pediatric patients 6 years of age and older or weighing at least 17 kg without cirrhosis or with compensated cirrhosis have been established in an open-label, multicenter clinical trial (Study 1143, N=175; 149 treatment-naïve, 26 treatment-experienced). No clinically meaningful differences in pharmacokinetics were observed in comparison to those observed in adults. The safety and effectiveness were comparable with those observed in adults [see Dosage and Administration (2.4), Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), and Clinical Studies (14.7)].

The safety and effectiveness of sofosbuvir and velpatasvir for treatment of HCV genotype 5 in pediatric patients 6 years of age and older or weighing at least 17 kg without cirrhosis or with compensated cirrhosis are supported by sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir exposures in adults and pediatric patients [see Dosage and Administration (2.2 and 2.4), Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), and Clinical Studies (14.7)] . Similar rationale is used to support dosing recommendations for pediatric patients with HCV genotype 1, 2, 3, 4, 5, or 6 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C).

In patients with severe renal impairment, including those requiring dialysis, exposures of GS-331007, the inactive metabolite of sofosbuvir, are increased [see Clinical Pharmacology (12.3)] . No data are available regarding the safety of sofosbuvir and velpatasvir in pediatric patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6)].

The safety and effectiveness of sofosbuvir and velpatasvir have not been established in pediatric patients less than 6 years of age.

老人用

Clinical trials of sofosbuvir and velpatasvir included 156 subjects aged 65 and over (12% of total number of subjects in the Phase 3 clinical trials).在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。 No dosage adjustment of sofosbuvir and velpatasvir is warranted in geriatric patients [see Clinical Pharmacology (12.3)] .

肾功能不全

No dosage adjustment of sofosbuvir and velpatasvir is recommended for patients with mild, moderate, or severe renal impairment, including ESRD requiring dialysis [see Dosage and Administration (2.5), Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), and Clinical Studies (14.6)] . No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis and severe renal impairment, including ESRD requiring dialysis. Additionally, no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.4)]. Refer to ribavirin tablet prescribing information regarding use of ribavirin in patients with renal impairment.

肝功能不全

No dosage adjustment of sofosbuvir and velpatasvir is recommended for patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, or C) [see Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), and Clinical Studies (14)].

Clinical and hepatic laboratory monitoring (including direct bilirubin), as clinically indicated, is recommended for patients with decompensated cirrhosis receiving treatment with sofosbuvir and velpatasvir and ribavirin [see Adverse Reactions (6.1)].

过量

No specific antidote is available for overdose with sofosbuvir and velpatasvir. If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity. Treatment of overdose with sofosbuvir and velpatasvir consists of general supportive measures including monitoring of vital signs as well as observation of the clinical status of the patient. Hemodialysis can efficiently remove the predominant circulating metabolite of sofosbuvir, GS-331007, with an extraction ratio of 53%. Hemodialysis is unlikely to result in significant removal of velpatasvir since velpatasvir is highly bound to plasma protein.

Velpatasvir and Sofosbuvir Tablets Description

Sofosbuvir and velpatasvir tablets (400 mg/100 mg) are fixed-dose combination tablets containing sofosbuvir and velpatasvir for oral administration. Sofosbuvir is a nucleotide analog HCV NS5B polymerase inhibitor and velpatasvir is an NS5A inhibitor.

Each tablet contains 400 mg sofosbuvir and 100 mg velpatasvir. The tablets include the following inactive ingredients: copovidone, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. The tablets are film-coated with a coating material containing the following inactive ingredients: iron oxide red, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide.

Sofosbuvir: The IUPAC name for sofosbuvir is ( S )-isopropyl 2-(( S )-(((2 R ,3 R ,4 R ,5 R )-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H )-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate. It has a molecular formula of C 22 H 29 FN 3 O 9 P and a molecular weight of 529.45.它具有以下结构式：

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2–7.7 at 37 °C and is slightly soluble in water.

Velpatasvir: The IUPAC name for velpatasvir is methyl {(1 R )-2-[(2 S ,4 S )-2-(5-{2-[(2 S ,5 S )-1-{(2 S )-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-5-methylpyrrolidin-2-yl]-1,11-dihydro[2]benzopyrano[4',3':6,7]naphtho[1,2- d ]imidazol-9-yl}-1 H -imidazol-2-yl)-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl}carbamate. It has a molecular formula of C 49 H 54 N 8 O 8 and a molecular weight of 883.0.它具有以下结构式：

Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH 5, slightly soluble (3.6 mg/mL) at pH 2, and soluble (greater than 36 mg/mL) at pH 1.2.

Velpatasvir and Sofosbuvir Tablets - Clinical Pharmacology

作用机理

Sofosbuvir and velpatasvir tablets (400 mg/100 mg) are a fixed-dose combination of sofosbuvir and velpatasvir, which are direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus [see Microbiology (12.4)].

药效学

心脏电生理学

The effect of sofosbuvir 400 mg (recommended dosage) and 1200 mg (3 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thorough QT trial. At a dose 3 times the recommended dose, sofosbuvir does not prolong QTc to any clinically relevant extent.

The effect of velpatasvir 500 mg (5 times the recommended dosage) was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thorough QT trial. At a dose 5 times the recommended dose, velpatasvir does not prolong QTc interval to any clinically relevant extent.

药代动力学

The pharmacokinetic properties of sofosbuvir and velpatasvir are provided in Table 5. The multiple dose pharmacokinetic parameters of sofosbuvir and its metabolite, GS-331007, and velpatasvir are provided in Table 6.

Sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–24 and C max were similar in healthy adult subjects and subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331), velpatasvir AUC 0–24 and C max were 37% lower and 42% lower, respectively, in HCV-infected subjects.

Velpatasvir AUC increases in a greater than proportional manner from 5 to 50 mg and in a less than proportional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However, velpatasvir exhibited more than or near dose-proportional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with sofosbuvir. Sofosbuvir and GS-331007 AUCs are near dose-proportional over the dose range of 200 mg to 1200 mg.

特定人群

Pediatric Patients: The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir were determined in HCV genotype 1, 2, 3, 4, or 6 infected pediatric subjects 6 years of age and older receiving a daily dose of sofosbuvir and velpatasvir as described below in Table 7. Geometric mean SOF AUC tau and C max and VEL C max values were 72%, 75%, and 85% higher in pediatric subjects ≥30 kg, and 73%, 81%, and 109% higher in pediatric subjects 17 to <30 kg compared to those observed in adults. This difference was not considered clinically significant. GS-331007 exposures and velpatasvir AUC tau and C tau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults.