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维拉帕米缓释胶囊
在本页面
- 描述
- 临床药理学
- 适应症和用法
- 禁忌症
- 警告事项
- 预防措施
- 不良反应/副作用
- 过量
- 剂量和给药
- 供应/存储和处理方式
维拉帕米缓释胶囊说明
盐酸维拉帕米缓释胶囊，USP是钙离子流入抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂）。盐酸维拉帕米缓释胶囊可以口服，包括120毫克硬明胶胶囊（蓝绿色不透明帽和白色不透明体），180毫克硬明胶胶囊（蓝绿色不透明帽和浅绿色的不透明体）和240毫克硬明胶胶囊（蓝绿色不透明帽和蓝绿色不透明体）。这些填充珠粒的胶囊可在胃肠道中延长药物的释放。
维拉帕米盐酸盐的结构式如下：
C 27 H 38 N 2 O 4 •HCl分子量491.07
化学名称：（±）-5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲基氨基] -2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基戊腈一盐酸盐。
维拉帕米HCl，USP是白色或几乎白色的结晶性粉末，几乎没有气味，带有苦味。易溶于水，氯仿和甲醇。盐酸维拉帕米与其他心脏活性药物在结构上不相关。
除盐酸维拉帕米外，盐酸维拉帕米缓释胶囊还包含以下非活性成分：氢氧化铵，癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，乙基纤维素，FD＆C绿色3号，明胶，羟丙甲纤维素，麦芽糖糊精，A和B型甲基丙烯酸共聚物，油酸。酸，聚乙二醇，聚维酮，二氧化硅，十二烷基硫酸钠，糖球（含有玉米淀粉和蔗糖），滑石粉和二氧化钛，这180毫克胶囊还含有D＆C黄色10号。
此外，黑色印记油墨还包含黑色氧化铁，D＆C黄色10号铝色淀，FD＆C蓝色1号铝色淀，FD＆C蓝色2号铝色淀，FD＆C红色40号铝色淀，丙二醇和虫胶釉。
维拉帕米缓释胶囊-临床药理学
盐酸维拉帕米缓释胶囊是一种钙离子流入抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可通过调节离子钙在动脉平滑肌细胞膜以及传导性和收缩性心肌中的流入来发挥药理作用。细胞。
正常的窦性心律通常不受盐酸维拉帕米的影响。然而，在患有病态窦房结综合征的患者中，盐酸维拉帕米可能会干扰窦房结冲动的产生，并可能导致窦房骤停或窦房阻塞。没有预先存在的传导缺陷的患者可以发生房室传导阻滞。 （请参阅警告。）维拉帕米HCl不会改变正常的心房动作电位或心室内传导时间，但会降低心房纤维的振幅，去极化速度和传导。盐酸维拉帕米可能会缩短辅助旁路的顺行有效不应期。在服用维拉帕米后出现房扑或房颤并伴有辅助性AV通路的患者中，心室率和/或室颤的加速已有报道。 （请参阅警告。）
在等摩尔的基础上，维拉帕米HCl的局部麻醉作用是普鲁卡因的1.6倍。尚不知道这种作用是否对人体使用很重要。
作用机理
原发性高血压盐酸维拉帕米通过降低全身血管阻力来发挥降压作用，通常不会使体位性血压或反射性心动过速降低。心动过缓（心率低于50次/分钟的情况很少见）。盐酸维拉帕米可通过扩张外周小动脉并减少心脏可抵抗的总外周阻力（后负荷）来定期降低静息状态和一定运动量时的动脉压。
药代动力学与代谢
对于速释制剂，口服吸收的剂量超过90％被吸收，给药后1至2小时观察到维拉帕米的血浆峰值浓度。由于维拉帕米在其第一次通过门脉循环过程中迅速发生生物转化，因此绝对生物利用度范围为20％至35％。长期口服最高建议剂量（每6小时120 mg）可导致血浆维拉帕米水平介于125到400 ng / mL之间，偶尔有更高的报道。确实存在盐酸维拉帕米HCl剂量与维拉帕米血浆水平之间的非线性关系。
在用维拉帕米进行初始剂量滴定期间，维拉帕米血浆浓度与PR间隔延长之间存在关系。但是，在长期给药期间，这种关系可能会消失。血浆维拉帕米浓度与血压降低之间的定量关系尚未完全表征。
在多剂量药代动力学研究中，每日一次剂量的维拉帕米盐酸盐缓释胶囊240 mg的峰值浓度约为以80毫克tid剂量的常规速释片剂和口服后24小时的峰值浓度的65％。剂量浓度约高30％。日总剂量为240 mg，盐酸维拉帕米缓释胶囊显示出基于AUC-24的维拉帕米生物利用度与常规速释片剂相似。在同一项研究中，比较了多次服用维拉帕米盐酸盐缓释胶囊的每日一次剂量120 mg，240 mg和360 mg。盐酸维拉帕米缓释胶囊120 mg，240 mg和360 mg每日一次的维拉帕米和去甲维拉帕米AUC的比例为1（565 ng•hr / mL）：3（1660 ng•hr / mL）：5（ 2729 ng•hr / mL）和1（621 ng•hr / mL）：3（1614 ng•hr / mL）：4（2535 ng•hr / mL），表明AUC随剂量的增加不成比例地增加。
食物不影响从控释盐酸维拉帕米缓释胶囊吸收维拉帕米的程度或速度。与食物一起给药时，盐酸维拉帕米240 mg缓释胶囊的C max为77 ng / mL（给药后9.0小时），AUC（ 0-inf ）为1387 ng•hr / mL。禁食条件下盐酸维拉帕米240 mg缓释胶囊的C max为77 ng / mL（给药后9.8小时），AUC（ 0-inf ）为1541 ng•hr / mL。
在32名健康成人的单剂量，交叉研究中证明了240 mg盐酸维拉帕米缓释胶囊的生物等效性，这些珠粒是撒在苹果酱上的珠子和完整的胶囊。维拉帕米的C max ，T max和AUC（ 0-inf ）的相对比率（洒/完整）分别为0.95、1.02和1.01。当将维拉帕米盐酸盐缓释胶囊的内容物洒在一汤匙的苹果酱上时，发现维拉帕米吸收的速率和程度与完整胶囊给药时的生物等效。诺维拉帕米观察到相似的结果。
发现单剂量（禁食），单剂量（进食），多剂量（稳定状态）中使用维拉帕米盐酸盐缓释胶囊达到最大维拉帕米浓度（T max ）的时间约为7-9小时。 ）研究和剂量比例药代动力学研究。类似地，已经发现表观半衰期（t 1/2 ）独立于剂量约为12小时。衰老可能会影响维拉帕米的药代动力学。消除老年人的半衰期可能会延长。
在健康的人中，口服维拉帕米HCl在肝脏中会广泛代谢。血浆中已鉴定出十二种代谢物。除诺维拉帕米外，所有其他成分均仅以痕量存在。诺维拉帕米的稳态血药浓度约等于维拉帕米本身的血药浓度。诺维拉帕米的生物活性似乎约为维拉帕米的20％。
在5天内，大约70％的维拉帕米HCl会以代谢产物的形式在尿中排泄，在粪便中则有16％或更多排泄。尿中约有3％至4％作为未改变的药物排泄。约90％与血浆蛋白结合。肝功能不全的患者，代谢被延迟，消除半衰期延长至14至16小时（请参见注意事项），分布的体积增加，血浆清除率降低至正常值的30％左右。维拉帕米清除率值表明，肝功能不全的患者可以达到维拉帕米的血浆治疗浓度，而正常肝功能患者则需要口服每日剂量的三分之一。
口服给药四周后（120 mg qid），在脑脊液中记录了维拉帕米和去甲维拉帕米的水平，维拉帕米的分配系数估计为0.06，诺维拉帕米的分配系数为0.04。
在10名健康男性中，口服维拉帕米（每8小时每8小时80毫克）和单次口服乙醇（0.8克/千克）可使平均乙醇峰值浓度增加17％（106.45±21.40至124.23） ±24.74 mg / dL）与安慰剂比较。 （请参阅预防措施：药物相互作用。）
血液乙醇浓度与时间的曲线下面积（AUC在12小时内）增加了30％（365.67±93.52至475.07±97.24 mg•hr / dL）。维拉帕米AUC与乙醇血液AUC值呈正相关（r = 0.71）。
老人用
在30位健康的年轻人（19-43岁）和30位健康的老年人（65-80岁）男性和女性受试者中，连续5个晚上服用维拉帕米GITS的药代动力学研究了180毫克。与年轻受试者相比，老年受试者的平均维拉帕米C max ，C min和AUC （0-24h）明显更高。年龄较大的受试者的平均AUC比年轻受试者的平均AUC大约高1.7-2.0倍，并且平均维拉帕米t 1/2更长（大约20小时vs 13小时）。
血流动力学和心肌代谢
盐酸维拉帕米降低后负荷和心肌收缩力。维拉帕米HCl治疗还可以观察到IHSS患者和冠心病患者的左心室舒张功能得到改善。在大多数患者中，包括那些患有器质性心脏病的患者，维拉帕米HCl的负性肌力作用可通过减少后负荷来抵消，并且通常不会降低心脏指数。然而，在患有严重左心功能不全的患者中（例如，肺楔形压超过20 mmHg或射血分数低于30％），或在使用β-肾上腺素能阻断剂或其他抗心衰药物的患者中，心室功能可能会恶化。 （请参阅预防措施：药物相互作用。）
肺功能
盐酸维拉帕米不会引起支气管收缩，因此不会损害通气功能。
维拉帕米缓释胶囊的适应症和用法
盐酸维拉帕米缓释胶囊适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括该药在内的多种药理学类别的抗高血压药的对照试验中已经看到了这些益处。
高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当的脂质控制，糖尿病管理，抗血栓治疗，戒烟，运动和钠摄入量受限。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。
随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其他药物的药理学性质。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。
收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来很多益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。
一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。
禁忌症
盐酸维拉帕米禁忌：
- 1。
- 严重的左心功能不全。 （请参阅警告。）
- 2。
- 低血压（收缩压低于90 mmHg）或心源性休克。
- 3。
- 病态窦房结综合征（具有功能正常的人工心室起搏器的患者除外）。
- 4。
- 二级或三级房室传导阻滞（人工心律起搏器功能正常的患者除外）。
- 5，
- 患有房扑或房颤的患者，并伴有旁路旁路（例如，Wolff-Parkinson-White，Lowen-Ganong-Levine综合征）。 （请参阅警告。）
- 6。
- 已知对盐酸维拉帕米过敏的患者。
警告事项
心脏衰竭
维拉帕米具有负性肌力作用，在大多数患者中，其后负荷减少（全身血管阻力降低）特性可以弥补心律失常，而不会对心室功能造成任何净损害。在4,954位患者的临床经验中，有87位（1.8％）出现充血性心力衰竭或肺水肿。患有严重左心功能不全（例如射血分数低于30％或中度至重度心力衰竭症状）的患者和任何程度的心功能不全的患者（如果接受β-肾上腺素能阻滞剂）应避免使用维拉帕米。 （请参阅预防措施：药物相互作用。）如果可能，应在维拉帕米治疗之前用最佳剂量的洋地黄和/或利尿药控制心室功能障碍较轻的患者（注意：在预防措施下与地高辛的相互作用）。
低血压
有时，维拉帕米的药理作用可能会使血压降低至正常水平以下，这可能导致头晕或症状性低血压。参加临床试验的4,954位患者中观察到的低血压发生率为2.5％。在高血压患者中，血压降低至正常水平以下是罕见的。倾斜台测试（60度）无法诱发体位性低血压。
肝酶升高
据报道转氨酶升高，碱性磷酸酶和胆红素升高或不升高。这种升高有时是短暂的，甚至在继续接受维拉帕米治疗的情况下也可能消失。再挑战已证实了几例与维拉帕米有关的肝细胞损伤病例。除SGOT，SGPT和碱性磷酸酶升高外，其中一半有临床症状（不适，发烧和/或右上腹疼痛）。因此，定期监测接受维拉帕米治疗的患者的肝功能是谨慎的。
附件旁路道（Wolff-Parkinson-White或Lown-Ganong-Levine）
一些阵发性和/或慢性房扑或房颤并存的辅助性AV通路的患者绕过AV结点通过辅助通路发展了顺行传导，在接受静脉内维拉帕米（或洋地黄）治疗后产生非常快速的心室反应或心室纤颤。 。尽管尚未确定口服维拉帕米会发生这种情况的风险，但是接受口服维拉帕米的此类患者可能处于危险之中，因此禁止在这些患者中使用。 （请参见禁忌症。）
治疗通常是直流心脏复律。口服维拉帕米后已安全有效地使用了电复律。
房室传导阻滞
维拉帕米对房室传导和SA结的影响可能导致无症状的一级房室传导阻滞和短暂性心动过缓，有时伴有结节性心律失常。 PR间隔时间的延长与维拉帕米血浆浓度相关，尤其是在治疗的早期滴定阶段。但是，很少观察到较高程度的房室传导阻滞（0.8％）。
明显的一级阻断或逐步发展为二级或三级房室传导阻滞需要减少剂量，或者在极少数情况下，根据临床情况，停用维拉帕米HCl并采取适当的治疗方法。
肥厚性心肌病（IHSS）
在接受最高剂量为720 mg /天维拉帕米治疗的120例肥厚型心肌病（其中大多数患者对普萘洛尔难治或不耐受）中，发现了各种严重的不良反应。 3例患者死于肺水肿。所有患者均患有严重的左心室流出道梗阻以及过去的左心室功能障碍史。其他八名患者出现肺水肿和/或严重低血压；在这些患者中，大多数患者出现异常高的毛细血管楔压（超过20 mmHg）和明显的左心室流出道梗阻。在8例患者中有3例（其中2例发生了肺水肿）出现严重低血压之前，同时使用奎尼丁（参见预防措施：药物相互作用）。窦性心动过缓发生在11％的患者中，二级房室传导阻滞发生在4％的患者中，窦性骤停发生在2％的患者中。必须意识到，这组患者患有严重的疾病，死亡率很高。大多数不良反应对降低剂量反应良好，很少停用维拉帕米。
预防措施
不应粉碎或咀嚼维拉帕米盐酸延长释放胶囊的含量。应当对维拉帕米氢氯吡格雷的延长释放胶囊进行喷雾，或者将全部剂量的胶囊喷洒到设备上（请参见剂量和用法）。
一般
用于肝功能受损的患者由于维拉帕米被肝脏高度代谢，因此对肝功能受损的患者应谨慎服用。严重的肝功能障碍可将速释维拉帕米的消除半衰期延长至约14至16小时。因此，应向这些肝功能正常的患者服用大约30％的剂量。应仔细监测PR间隔的异常延长或其他药理作用过度的迹象（请参见过量）。
用于神经肌肉传导减弱（减少）的患者据报道，维拉帕米可降低患有杜兴氏肌营养不良症的患者的神经肌肉传递，维拉帕米可延长从神经肌肉阻滞剂维库溴铵的恢复，并导致重症肌无力恶化。当对神经肌肉传导减弱的患者给药时，可能有必要减少维拉帕米的剂量。
用于肾功能不全的患者维拉帕米给药剂量的约70％作为代谢产物排泄在尿液中。在没有进一步的数据可用之前，对肾功能受损的患者应谨慎使用维拉帕米。应仔细监测这些患者的PR间隔异常延长或其他用药过量迹象。 （请参阅过量）。
给患者的信息当规定了洒水给药方法时，应向患者解释适当技术的细节。 （请参阅剂量和管理。）
药物相互作用
药物相互作用其他药物对维拉帕米药代动力学的影响
体外代谢研究表明维拉帕米被细胞色素P450，CYP3A4，CYP1A2和CYP2C代谢。临床显著相互作用，已报告有引起的维拉帕米而CYP3A4的诱导剂（如利福平）都造成了降低维拉帕米的血浆水平的血浆水平的升高CYP3A4的抑制剂（例如，红霉素，利托那韦）。在同时接受telithromycin和ketolide类抗生素的患者中，已观察到低血压，缓慢性心律失常和乳酸性酸中毒。
伊伐布雷定
同时使用维拉帕米会增加伊伐布雷定的暴露，并可能加剧心动过缓和传导障碍。避免同时使用伊伐布雷定和维拉帕米。
HMG-CoA还原酶抑制剂
HMG-CoA还原酶抑制剂（是CYP3A4底物）与维拉帕米联用的报道与肌病/横纹肌溶解有关。
多剂量10毫克维拉帕米与80毫克辛伐他汀的共同给药导致辛伐他汀的暴露量是单独辛伐他汀后的2.5倍。将维拉帕米患者的辛伐他汀剂量限制为每天10 mg。将洛伐他汀的每日剂量限制为40毫克。由于维拉帕米可能会增加这些药物的血浆浓度，因此可能需要降低其他CYP3A4底物（例如阿托伐他汀）的开始和维持剂量。
Beta-Blockers
伴有β-肾上腺素能阻滞剂和维拉帕米的联合治疗可能对心率，房室传导和/或心脏收缩产生负面影响。尚未研究延长释放的维拉帕米和β-肾上腺素能阻断剂的组合。但是，有报道称当该组合用于高血压治疗时，会出现过度的心动过缓和房室传导阻滞，包括完全性心脏传导阻滞。
对于高血压患者，联合治疗的风险可能超过潜在的益处。该组合只能谨慎使用并密切监视。
在接受伴随使用替莫洛尔（β-肾上腺素阻滞剂）滴眼液和口服维拉帕米的患者中，观察到无症状的心动过缓（36次/分钟）和心房起搏器漂移。
据报道，维拉帕米和美托洛尔一起给药时，美托洛尔清除率降低。当维拉帕米和阿替洛尔一起使用时，未观察到类似的效果。
可乐定
据报道，可乐定与维拉帕米并用会导致窦性心动过缓导致住院和起搏器插入。监测同时接受维拉帕米和可乐定治疗的患者的心率。
洋地黄
当维拉帕米和地高辛一起使用时，考虑减少地高辛的剂量。在治疗期间定期监测地高辛水平。慢性维拉帕米治疗可在治疗的第一周将血清地高辛水平提高50％至75％，这可导致洋地黄毒性。在肝硬化患者中，维拉帕米对地高辛药代动力学的影响被放大。维拉帕米可能会使地高辛的总体清除率和肾外清除率分别降低27％和29％。如果怀疑地高辛有毒性，请暂停或终止地高辛治疗。
在以前的其他维拉帕米制剂临床研究中，与服用地高辛的房颤或房扑患者控制心室反应有关的患者中，静息心率低于50 / min的患者占15％，无症状性低血压的患者占5％。耐心。
降压药
维拉帕米与口服降压药（例如，血管扩张剂，血管紧张素转化酶抑制剂，利尿剂，β受体阻滞剂）同时使用通常会降低血压。接受这些组合的患者应受到适当监测。与维拉帕米同时使用会减弱α-肾上腺素功能的药物可能会导致某些患者血压过度降低。在同时服用维拉帕米和哌唑嗪后的一项研究中观察到了这种效果。
抗心律失常药
二吡酰胺
在获得有关维拉帕米与磷酸二吡乙酰胺之间可能的相互作用的数据之前，不应在维拉帕米给药前48小时内或给药后24小时内给药二吡yr酰胺。
氟卡尼
在健康志愿者中进行的一项研究表明，氟卡尼和维拉帕米的并用可能对心肌收缩力，AV传导和复极化有累加作用。氟卡尼和维拉帕米的联合治疗可能导致加性负性肌力作用和延长房室传导。
奎尼丁
在少数患有肥厚型心肌病（IHSS）的患者中，维拉帕米和奎尼丁的同时使用会导致明显的低血压。在获得进一步的数据之前，应该避免在肥厚型心肌病患者中联合使用维拉帕米和奎尼丁。
在8例患者中研究了奎尼丁和维拉帕米对AV传导的电生理作用。维拉帕米显着抵消了奎尼丁对房室传导的影响。有报道称维拉帕米治疗期间奎尼丁水平升高。
硝酸盐
维拉帕米已与短效和长效硝酸盐同时使用，而没有任何不良的药物相互作用。两种药物的药理作用和临床经验均提示有益的相互作用。
醇
已发现维拉帕米显着抑制乙醇的消除，导致血液中乙醇浓度升高，这可能会延长酒精的中毒作用。 （请参阅临床药理学：药代动力学和代谢。）
其他
阿司匹林
在一些报道的病例中，维拉帕米与阿司匹林的共同给药导致出血时间的增加大于单独使用阿司匹林观察到的时间。
西咪替丁
西咪替丁与长期服用维拉帕米之间的相互作用尚未研究。在健康志愿者的急性研究中，清除率的结果可变。维拉帕米的清除率降低或保持不变。
葡萄柚汁
葡萄柚汁可能会显着增加维拉帕米的浓度。给9名健康志愿者提供的葡萄柚汁分别使S-和R-维拉帕米AUC （0-12）分别增加了36％和28％。与对照组相比，葡萄柚汁的稳态状态S-维拉帕米C max和C min分别增加了57％和16.7％。同样，R-维拉帕米的C max和C min分别增加40％和13％。葡萄柚汁不影响半衰期，与对照组相比，AUC （0-12）比R / S也没有显着变化。葡萄柚汁未引起诺维拉帕米PK的显着差异。维拉帕米血浆浓度的这种增加预计不会产生任何临床后果。
锂
口服维拉帕米和锂之间的药代动力学和药效学相互作用已有报道。前者可导致接受长期稳定的口服锂治疗的患者血清锂水平降低。后者可能导致对锂作用的敏感性增加。接受两种药物治疗的患者必须仔细监测。
卡马西平
维拉帕米治疗可能会在联合治疗期间增加卡马西平的浓度。这可能会产生卡马西平副作用，例如复视，头痛，共济失调或头晕。
利福平
利福平治疗可能会明显降低口服维拉帕米的生物利用度。
苯巴比妥
苯巴比妥治疗可增加维拉帕米清除率。
环孢菌素
维拉帕米治疗可能会增加环孢素的血清水平。
茶碱
维拉帕米可能抑制清除并增加茶碱的血浆水平。
吸入麻醉药
动物实验表明，吸入麻醉药会降低钙离子的向内运动，从而降低心血管活动。并用时，应仔细滴定吸入麻醉药和钙拮抗剂（如维拉帕米），以避免过度的心血管压抑。
神经肌肉阻滞剂
临床数据和动物研究表明，维拉帕米可能会增强神经肌肉阻滞剂的活性（类似库雷脂和去极化剂）。当同时使用药物时，可能有必要降低维拉帕米的剂量和/或神经肌肉阻滞剂的剂量。
雷帕霉素（mTOR）抑制剂的哺乳动物靶标
在一项对25名健康志愿者同时服用维拉帕米和西罗莫司的研究中，西罗莫司的全血C max和AUC分别增加了130％和120％。血浆S（-）维拉帕米C max和AUC均增加50％。维拉帕米与依维莫司的共同给药在16名健康志愿者中使依维莫司的C max和AUC分别增加了130％和250％。在同时使用mTOR抑制剂（例如西罗莫司，西罗莫司和依维莫司）和维拉帕米时，请考虑适当减少两种药物的剂量。
致癌，诱变，生育力受损
在大鼠中进行的为期18个月的毒性研究以最大推荐人剂量的低倍数（6倍）（而不是最大耐受剂量）进行了研究，但并未显示出致癌的潜力。没有证据表明在大鼠饮食中维拉帕米两年，每天的剂量分别为10、35和120 mg / kg或分别大约为每日推荐的最大量的1 x，3.5 x和12 x的致癌潜力剂量（每天480 mg或9.6 mg / kg /天）。
在Ames试验中，维拉帕米在5个测试菌株（每板3 mg，有或没有代谢激活）中均无致突变性。
在雌性大鼠中的研究表明，其每日膳食剂量最高为建议的最大人类剂量的5.5倍（55 mg / kg /天），但并未显示出生育力受损。对男性生育的影响尚未确定。
怀孕
已在兔子和大鼠中分别以最高建议人类日剂量的1.5倍（15 mg / kg /天）和6倍（60 mg / kg /天）口服剂量进行了生殖研究，但没有发现致畸性的证据。 。然而，在大鼠中，人类剂量的这一倍数具有杀胚胎作用，并阻碍了胎儿的生长和发育，这可能是由于母婴的不良反应反映在大坝体重增加减少上。还显示该口服剂量可引起大鼠低血压。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。维拉帕米穿过胎盘屏障，可以在分娩时在脐静脉血中检测到。
人工与分娩
尚不知道在分娩或分娩时使用维拉帕米会对胎儿产生直接或延迟的不良影响，还是会延长分娩时间或增加对分娩钳子或其他产科干预的需求。尽管在欧洲使用维拉帕米HCl治疗用于治疗早产的β-肾上腺素能激动剂的心脏副作用已有很长的历史，但文献中尚未报道过此类不良经历。
护理母亲
维拉帕米从人乳中排出。由于维拉帕米的哺乳婴儿可能产生不良反应，因此在服用维拉帕米时应停止护理。
儿科用
尚未确定维拉帕米在18岁以下儿童中的安全性和有效性。
老人用
维拉帕米的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
衰老可能会影响维拉帕米的药代动力学。消除老年人的半衰期可能会延长（请参见《临床药理学：药代动力学与代谢》）。
维拉帕米被肝脏高度代谢，大约70％的给药剂量作为代谢产物排泄到尿液中。应考虑临床情况，其中某些情况在老年人中可能更常见，例如肝或肾功能不全（请参见注意事项：一般）。一般而言，老年人应保证较低剂量的维拉帕米盐酸盐缓释胶囊的初始剂量（参见剂量和用法）。
动物药理学和/或动物毒理学
在慢性动物毒理学研究中，维拉帕米在比格犬中引起的晶状体和/或缝合线变化为30 mg / kg / day或更高，坦白内障在62.5 mg / kg / day或更高的比格犬而不是大鼠。尚未有人报道维拉帕米引起的白内障发展。
不良反应
当在建议的单日和总日剂量范围内以向上剂量滴定开始维拉帕米HCl治疗时，严重的不良反应很少见。有关心力衰竭，低血压，肝酶升高，房室传导阻滞和快速心室反应的讨论，请参阅警告。与维拉帕米的使用相关的可逆性（维拉帕米停药后）非阻塞性麻痹性肠梗阻的报道很少。
在涉及285名高血压患者使用维拉帕米盐酸盐缓释胶囊的临床试验中进行了1周以上的试验，据报道，超过1.0％的患者出现以下不良反应：
便秘 | 7.4％ |
头痛 | 5.3％ |
头晕 | 4.2％ |
昏睡 | 3.2％ |
消化不良 | 2.5％ |
皮疹 | 1.4％ |
脚踝浮肿 | 1.4％ |
睡眠障碍 | 1.4％ |
肌痛 | 1.1％ |
在其他维拉帕米HCl制剂（N = 4,954）的临床试验中，下列反应的发生率大于1.0％：
便秘 | 7.3％ |
CHF /肺水肿 | 1.8％ |
头晕 | 3.3％ |
疲劳 | 1.7％ |
恶心 | 2.7％ |
心动过缓（HR <50 / min） | 1.4％ |
低血压 | 2.5％ |
视音频块总计1º，2º，3º | 1.2％ |
2º和3º | 0.8％ |
Edema | 1.9％ |
头痛 | 2.2％ |
冲洗 | 0.6％ |
皮疹 | 1.2％ |
Elevated Liver Enzymes (see WARNINGS) |
In clinical trials related to the control of ventricular response in digitalized patients who had atrial fibrillation or atrial flutter, ventricular rate below 50/min at rest occurred in 15% of patients and asymptomatic hypotension occurred in 5% of patients.
The following reactions, reported in 1.0% or less of patients, occurred under conditions (open trials, marketing experience) where a causal relationship is uncertain;它们被列出来提醒医生可能的关系：
Cardiovascular: angina pectoris, atrioventricular dissociation, chest pain, claudication, myocardial infarction, palpitations, purpura (vasculitis), syncope.
Digestive System: diarrhea, dry mouth, gastrointestinal distress, gingival hyperplasia.
Hemic and Lymphatic: ecchymosis or bruising.
Nervous System: cerebrovascular accident, confusion, equilibrium disorders, extrapyramidal symptoms insomnia, muscle cramps, paresthesia, psychotic symptoms, shakiness, somnolence.
Respiratory: dyspnea.
Skin: arthralgia and rash, exanthema, hair loss, hyperkeratosis, maculae, sweating, urticaria, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme.
Special Senses: blurred vision, tinnitus.
Urogenital: gynecomastia, impotence, increased urination, spotty menstruation.
Treatment of Acute Cardiovascular Adverse Reactions
The frequency of cardiovascular adverse reactions which require therapy is rare; hence, experience with their treatment is limited. Whenever severe hypotension or complete AV block occurs following oral administration of verapamil, the appropriate emergency measures should be applied immediately, eg, intravenously administered isoproterenol HCl, levarterenol bitartrate, atropine (all in the usual doses), or calcium gluconate (10% solution). In patients with hypertrophic cardiomyopathy (IHSS), alpha-adrenergic agents (phenylephrine, metaraminol bitartrate or methoxamine) should be used to maintain blood pressure, and isoproterenol and levarterenol should be avoided. If further support is necessary, inotropic agents (dopamine or dobutamine) may be administered. Actual treatment and dosage should depend on the severity and the clinical situation and the judgment and experience of the treating physician.
过量
There is no specific antidote for verapamil overdosage; treatment should be supportive. Delayed pharmacodynamic consequences may occur with extended-release formulations, and patients should be observed for at least 48 hours, preferably under continuous hospital care. Reported effects include hypotension, bradycardia, cardiac conduction defects, arrhythmias, hyperglycemia, and decreased mental status. In addition, there have been literature reports of non-cardiogenic pulmonary edema in patients taking large overdoses of verapamil (up to approximately 9 g).
In acute overdosage, gastrointestinal decontamination with cathartics and whole bowel irrigation should be considered. Calcium, inotropes (ie, isoproterenol, dopamine, and glucagon), atropine, vasopressors (ie, norepinephrine, and epinephrine), and cardiac pacing have been used with variable results to reverse hypotension and myocardial depression. In a few reported cases, overdose with calcium channel blockers that was initially refractory to atropine became more responsive to this treatment when the patients received large doses (close to 1 g/hour for more than 24 hours) of calcium chloride. Calcium chloride is preferred to calcium gluconate since it provides 3 times more calcium per volume. Asystole should be handled by the usual measures including cardiopulmonary resuscitation. Verapamil cannot be removed by hemodialysis.
Verapamil Extended Release Capsules Dosage and Administration
原发性高血压
The dose of verapamil hydrochloride extended-release capsules should be individualized by titration. The usual daily dose of extended-release, verapamil hydrochloride capsules, in clinical trials has been 240 mg given by mouth once daily in the morning. However, initial doses of 120 mg a day may be warranted in patients who may have an increased response to verapamil (eg, elderly, small people, etc.). Upward titration should be based on therapeutic efficacy and safety evaluated approximately 24 hours after dosing. The antihypertensive effects of verapamil hydrochloride extended-release capsules are evident within the first week of therapy.
If adequate response is not obtained with 120 mg of verapamil hydrochloride extended-release capsules, the dose may be titrated upward in the following manner:
- (a)
- 180 mg in the morning.
- (b)
- 240 mg in the morning.
- (c)
- 360 mg in the morning.
- (d)
- 480 mg in the morning.
Verapamil extended-release capsules are for once-a-day administration. When switching from immediate-release verapamil to verapamil hydrochloride extended-release capsules, the same total daily dose of verapamil hydrochloride extended-release capsules can be used.
As with immediate-release verapamil, dosages of verapamil hydrochloride extended-release capsules should be individualized and titration may be needed in some patients.
Sprinkling the Capsule Contents on Food
Verapamil hydrochloride extended-release bead filled capsules may also be administered by carefully opening the capsule and sprinkling the beads on a spoonful of applesauce. The applesauce should be swallowed immediately without chewing and followed with a glass of cool water to ensure complete swallowing of the beads. The applesauce used should not be hot, and it should be soft enough to be swallowed without chewing. Any bead/applesauce mixture should be used immediately and not stored for future use. Subdividing the contents of a verapamil hydrochloride extended-release capsule is not recommended.
How is Verapamil Extended Release Capsules Supplied
Verapamil Hydrochloride Extended-Release Capsules, USP are available containing 120 mg, 180 mg or 240 mg of verapamil hydrochloride, USP.
The 120 mg capsules are hard-shell gelatin capsules with a bluish green opaque cap and white opaque body filled with white to off-white beads. The capsules are radially printed with MYLAN over 6320 in black ink on both the cap and the body. They are available as follows:
NDC 0378-6320-01
bottles of 100 capsules
The 180 mg capsules are hard-shell gelatin capsules with a bluish green opaque cap and light green opaque body filled with white to off-white beads. The capsules are radially printed with MYLAN over 6380 in black ink on both the cap and the body. They are available as follows:
NDC 0378-6380-01
bottles of 100 capsules
The 240 mg capsules are hard-shell gelatin capsules with a bluish green opaque cap and bluish green opaque body filled with white to off-white beads. The capsules are radially printed with MYLAN over 6440 in black ink on both the cap and the body. They are available as follows:
NDC 0378-6440-01
bottles of 100 capsules
存放在20°至25°C（68°至77°F）。 [请参阅USP控制的室温。]
Brief digressions above 25°C while not detrimental, should be avoided.
避免过热。
Protect from moisture.
使用防儿童进入的封口分配在USP所定义的密封，防光的容器中。
打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。 You may report side effects to Mylan at 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, WV 26505 USA
修订日期：10/2019
CVERER:R16
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 120 mg
NDC 0378-6320-01
Verapamil HCl
Extended-Release
USP胶囊
120 mg
Rx only 100 Capsules
每个胶囊包含：
维拉帕米
hydrochloride, USP 120 mg
Dispense in a tight, light-resistant
container as defined in the USP
using a child-resistant closure.
保持容器密闭。
Keep this and all medication
out of the reach of children.
存放在20°至25°C（68°至77°F）。
[See USP Controlled Room
Temperature.]
Brief digressions above 25°C
while not detrimental, should
be avoided.
避免过热。
Protect from moisture.
Usual Dosage: See accompanying
规定信息。
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, WV 26505 USA
RM6320A7
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 180 mg
NDC 0378-6380-01
Verapamil HCl
Extended-Release
USP胶囊
180 mg
Rx only 100 Capsules
每个胶囊包含：
维拉帕米
hydrochloride, USP 180 mg
Dispense in a tight, light-resistant
container as defined in the USP
using a child-resistant closure.
保持容器密闭。
Keep this and all medication
out of the reach of children.
存放在20°至25°C（68°至77°F）。
[See USP Controlled Room
Temperature.]
Brief digressions above 25°C
while not detrimental, should
be avoided.
避免过热。
Protect from moisture.
Usual Dosage: See accompanying
规定信息。
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, WV 26505 USA
RM6380A7
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 240 mg
NDC 0378-6440-01
Verapamil HCl
Extended-Release
USP胶囊
240 mg
Rx only 100 Capsules
每个胶囊包含：
维拉帕米
hydrochloride, USP 240 mg
Dispense in a tight, light-resistant
container as defined in the USP
using a child-resistant closure.
保持容器密闭。
Keep this and all medication
out of the reach of children.
存放在20°至25°C（68°至77°F）。
[See USP Controlled Room
Temperature.]
Brief digressions above 25°C
while not detrimental, should
be avoided.
避免过热。
Protect from moisture.
Usual Dosage: See accompanying
规定信息。
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, WV 26505 USA
RM6440A7
| VERAPAMIL HYDROCHLORIDE verapamil hydrochloride capsule, extended release | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| VERAPAMIL HYDROCHLORIDE verapamil hydrochloride capsule, extended release | |||||||||||||||||||
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