Verelan PM

Verelan PM的适应症和用法

Verelan®PM（盐酸维拉帕米缓释胶囊）用于口服使用的适应症为治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括该药在内的多种药理学类别的抗高血压药的对照试验中已经看到了这些益处。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当的脂质控制，糖尿病管理，抗血栓治疗，戒烟，运动和钠摄入量受限。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其他药物的药理学性质。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来很多益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Verelan PM剂量和管理

不得压碎或咀嚼Verelan PM胶囊的内容。不得将Verelan PM胶囊吞入或喷洒到整个包装中。

原发性高血压

每天睡前管理一次Verelan PM。临床试验研究了100 mg，200 mg，300 mg和400 mg的剂量。在临床试验中，Verelan PM缓释制剂通常的每日剂量为200 mg，每天睡前一次口服。在极少数情况下，对于维拉帕米有增强反应的患者（例如肾功能受损，肝功能受损，老年人，体重减轻的患者等），可能需要保证每天100 mg的初始剂量（请参阅“在特定人群中使用”） （8.5 ， 8.6 ， 8.7） ）]。给药后约24小时，根据治疗效果和安全性进行向上滴定。 Verelan PM的抗高血压作用在治疗的第一周内就很明显。

如果使用200 mg的Verelan PM无法获得足够的反应，则可以按以下方式向上调整剂量：

a）每个晚上300毫克b）每个晚上400毫克（2×200毫克）

在就寝时间服用Verelan PM时，办公室在早上和下午早些时候对血压的评估实质上是衡量效果最佳的一种方法。可能需要在就寝时间之前进行通常的低谷效应评估，以评估任何给定剂量的Verelan PM的适用性。

将胶囊内容物撒在食物上

Verelan PM胶囊也可以通过小心地打开胶囊并将药丸撒到一汤匙的苹果酱中来服用。立即吞下苹果酱，不要咀嚼，然后再喝一杯冷水，以确保完全吞咽颗粒。所使用的苹果酱不应太热，并且应足够柔软以至于可以吞咽而不会咀嚼。立即使用任何颗粒/苹果酱混合物，请勿存放以备将来使用。尚未测试洒在其他食物上的颗粒的吸收。这种给药方法对吞咽整个胶囊有困难的患者可能是有益的。不建议将Verelan PM胶囊的内容物细分。

剂型和优势

缓释胶囊控制起效：100 mg，200 mg和300 mg。

100毫克：白色不透明瓶盖和紫水晶机身上印有KU / 485 100毫克。

200毫克：紫水晶不透明瓶盖和印有KU / 486 200毫克的紫水晶机身。

300毫克：薰衣草不透明瓶盖和紫水晶身体印有KU / 487 300毫克。

禁忌症

维拉帕米禁忌症：

• 严重的左心功能不全[参见警告和注意事项（5.1） ]。
• 低血压（收缩压低于90毫米汞柱）或心源性休克。
• 病态窦房结综合征（具有功能正常的人工心室起搏器的患者除外）。
• 二级或三级房室传导阻滞（人工心律起搏器功能正常的患者除外）。
• 发生房扑或房颤的患者，并伴有旁路道（例如，Wolff-Parkinson-White，Lowen-Ganong-Levine综合征）[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。

警告和注意事项

心脏衰竭

维拉帕米具有负性肌力作用，在大多数患者中，其后负荷减少（全身血管阻力降低）特性可以弥补心律失常，而不会对心室功能造成任何净损害。在以前的临床经验中，有4,954位主要是速释维拉帕米的患者，其中87位（1.8％）出现了充血性心力衰竭或肺水肿。对于患有严重左心功能不全（例如射血分数低于30％或中度至重度心力衰竭症状）的患者和任何程度的心功能不全的患者，如果他们接受β-肾上腺素能阻滞剂，请避免使用维拉帕米[请参阅药物相互作用（ 7.4） ]。在开始维拉帕米治疗之前，如果可能，以最佳剂量的洋地黄和/或利尿剂控制患有轻度心室功能障碍的患者[见药物相互作用（7.5） ]。

低血压

有时，维拉帕米的药理作用可能会使血压降低至正常水平以下，这可能导致头晕或症状性低血压。在高血压患者中，血压降低至正常水平以下是罕见的。在参加其他维拉帕米制剂临床试验的4,954位患者中观察到的低血压发生率为2.5％[见不良反应（6.1） ]。在Verelan PM的临床研究中，1.7％的患者出现明显的低血压。倾斜台测试（60度）无法诱发体位性低血压。

肝酶升高

据报道转氨酶升高，碱性磷酸酶和胆红素升高或不升高。这种升高有时是短暂的，甚至在继续接受维拉帕米治疗的情况下也可能消失。

再挑战已证实了几例与维拉帕米有关的肝细胞损伤病例。除SGOT，SGPT和碱性磷酸酶升高外，其中一半有临床症状（不适，发烧和/或右上腹疼痛）。因此，定期监测接受维拉帕米治疗的患者的肝功能是谨慎的。

附件旁路道（Wolff-Parkinson-White或Lown-Ganong-Levine）

一些阵发性和/或慢性房扑或房颤并存的辅助性AV通路的患者绕过AV结点通过辅助通路发展了顺行传导，在接受静脉内维拉帕米（或洋地黄）治疗后产生非常快速的心室反应或心室纤颤。 。尽管尚未确定口服维拉帕米会发生这种情况的风险，但接受口服维拉帕米的此类患者可能处于危险之中，禁忌在这些患者中使用[参见禁忌症（4） ]。治疗通常是直流心脏复律。口服维拉帕米后已安全有效地使用了电复律。

房室传导阻滞

维拉帕米对房室传导和SA结的影响可能导致无症状的一级房室传导阻滞和短暂性心动过缓，有时伴有结节性心律失常。 PR间隔时间的延长与维拉帕米血浆浓度相关，尤其是在治疗的早期滴定阶段。然而，在先前的维拉帕米临床试验中很少观察到较高程度的房室传导阻滞（0.8％）[见不良反应（6.1） ]。

明显的一级阻滞或逐步发展为二级或三级房室传导阻滞需要减少剂量，或者在极少数情况下，根据临床情况，停用维拉帕米并采取适当的治疗措施。

肥厚性心肌病患者

在120例原发性肥厚性主动脉瓣下狭窄（IHSS）（大多数难治或对普萘洛尔不耐受）的患者中，接受维拉帕米剂量高达720 mg /天的治疗，发现了各种严重的不良反应。 3例患者死于肺水肿。所有患者均患有严重的左心室流出道梗阻，并有左心室功能障碍的病史。其他八名患者出现肺水肿和/或严重低血压；在这些患者中，大多数患者出现异常高（超过20 mm Hg）的肺毛细血管楔压和明显的左心室流出道梗阻。在8位患者中有3位（其中2位发生了肺水肿）出现严重低血压之前，同时使用奎尼丁[参见药物相互作用（7.10） ]。窦性心动过缓发生在11％的患者中，二级房室传导阻滞发生在4％的患者中，窦性骤停发生在2％的患者中[见不良反应（6） ]。必须意识到，这组患者患有严重的疾病，死亡率很高。大多数不良反应对降低剂量反应良好，很少停用维拉帕米。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息确实为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

当维拉帕米治疗在建议的单日和总日剂量内开始向上滴定剂量时，严重的不良反应很少见。见警告和注意事项（5.1 ， 5.2 ， 5.3 ， 5.4 ， 5.5）为心脏衰竭，低血压，肝酶升高，房室传导阻滞，和快速心室反应的讨论。与维拉帕米的使用相关的可逆性（维拉帕米停药后）非阻塞性麻痹性肠梗阻的报道很少。

口服Verelan PM的以下反应（表1）以2.0％或更高的发生率或以更低的发生率发生，但在高血压的临床试验中似乎与药物有关。

在先前使用其他维拉帕米制剂的经验中（N = 4,954），以下反应（表2）的发生率大于1.0％或发生率较低，但在临床试验中有明显的药物相关性涉及4,954位患者。

在服用地高辛的房颤或房扑患者中，与控制心室反应有关的临床试验中，有15％的患者静息时心室率低于50 / min，有5％的患者出现无症状性低血压。

公开试用/上市后体验

在以下情况下发生以下反应，口服维拉帕米的患者为2.0％或更少，发生在以下情况下：因果关系（开放式维拉帕米试验，上市后的经验[自1998年美国最初批准Verelan PM以来增加的反应）。关系是不确定的；它们被列出来提醒医生可能的关系：

心血管疾病：心绞痛，房室分离，心电图异常*，胸痛，lau行，高血压*，心肌梗塞，心pal，紫癜（血管炎），晕厥。

消化系统：腹泻，口干，肝酶升高* [参见警告和注意事项（5.3） ]，胃肠道不适，牙龈增生。

血，淋巴性：瘀斑或瘀伤。

神经系统：脑血管意外，精神错乱，平衡失调，锥体束外症状，失眠，肌肉痉挛，感觉异常，精神病症状，颤抖，嗜睡。

呼吸：呼吸困难。

皮肤：关节痛和皮疹，皮疹，脱发，角化过度，黄斑，出汗，荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合症，多形性红斑。

特殊感觉：视力模糊，耳鸣。

泌尿生殖器：男性乳房发育症，溢乳/高泌乳素血症，阳ot，排尿增加，月经不调。

其他：过敏加剧，乏力*。

急性心血管不良反应的治疗

需要治疗的心血管不良反应的发生率很少。因此，治疗经验有限。口服维拉帕米后，只要出现严重的低血压或完全性房室传导阻滞，应立即采取适当的紧急措施；例如静脉注射去甲肾上腺素酒石酸氢盐，硫酸阿托品，盐酸异丙肾上腺素（全部为常规剂量）或葡萄糖酸钙（10％溶液）。在肥厚型心肌病患者中，使用α-肾上腺素能药物（盐酸去氧肾上腺素，间氨基酒石酸氢盐或甲氧胺盐酸盐）维持血压，并使用异丙肾上腺素并避免去甲肾上腺素。如果需要进一步的支持，可以使用正性肌力药（盐酸多巴胺或盐酸多巴酚丁胺）。实际治疗和剂量取决于临床情况的严重程度以及治疗医师的判断和经验。

药物相互作用

CYP3A4抑制剂和诱导剂

体外代谢研究表明维拉帕米被细胞色素P450，CYP3A4，CYP1A2和CYP2C代谢。据报道与CYP3A4抑制剂（如红霉素，利托那韦）发生临床上显着的相互作用，引起维拉帕米血浆水平升高。在同时接受telithromycin的患者中观察到低血压，缓慢性心律失常和乳酸性酸中毒，kelithlide类抗生素是一种抗生素。 CYP3A4的诱导剂（例如利福平）已导致维拉帕米的血浆水平降低。

伊伐布雷定

同时使用维拉帕米会增加伊伐布雷定的暴露，并可能加剧心动过缓和传导障碍。避免同时使用伊伐布雷定和维拉帕米。

HMG-CoA还原酶抑制剂

HMG-CoA还原酶抑制剂（是CYP3A4底物）与维拉帕米联用的报道与肌病/横纹肌溶解有关。

多剂量10毫克维拉帕米与80毫克辛伐他汀的共同给药导致辛伐他汀的暴露量是单独辛伐他汀后的2.5倍。将维拉帕米患者的辛伐他汀剂量限制为每天10 mg。将洛伐他汀的每日剂量限制为40毫克。由于维拉帕米可能会增加这些药物的血浆浓度，因此可能需要降低其他CYP3A4底物（例如阿托伐他汀）的开始和维持剂量。

葡萄柚汁

葡萄柚汁可能会显着增加维拉帕米的浓度。给予9名健康志愿者的葡萄柚汁分别使S-和R-维拉帕米AUC 0-12分别增加36％和28％。与对照组相比，葡萄柚汁的稳态Cmax和S-维拉帕米Cmin分别增加了57％和16.7％。同样，R-维拉帕米的Cmax和Cmin分别增加40％和13％。葡萄柚汁不影响半衰期，与对照组相比，AUC 0-12比率R / S也没有显着变化。葡萄柚汁在诺维拉帕米的药代动力学上没有引起显着差异。维拉帕米血浆浓度的这种增加预计不会产生任何临床后果。

Beta阻滞剂

伴有β-肾上腺素能阻滞剂和维拉帕米的联合治疗可能对心率，房室传导和/或心脏收缩产生负面影响。尚未研究延长释放的维拉帕米和β-肾上腺素能阻断剂的组合。但是，有报道称当该组合用于高血压治疗时，会出现过度的心动过缓和房室传导阻滞，包括完全性心脏传导阻滞。对于高血压患者，联合治疗的风险可能超过潜在的益处。该组合只能谨慎使用并密切监视。在接受伴随使用替莫洛尔（β-肾上腺素阻滞剂）滴眼液和口服维拉帕米的患者中，观察到无症状的心动过缓（36次/分钟）和心房起搏器漂移。

当将任何一种药物与维拉帕米同时给药时，观察到美托洛尔和普萘洛尔清除率降低。当将维拉帕米和阿替洛尔一起使用时，会看到不同的效果。

洋地黄

当维拉帕米和地高辛一起使用时，考虑减少地高辛的剂量。在治疗期间定期监测地高辛水平。慢性维拉帕米治疗可在治疗的第一周将血清地高辛水平提高50％至75％，这可导致洋地黄毒性。在肝硬化患者中，维拉帕米对地高辛药代动力学的影响被放大。维拉帕米可能会使地高辛的总体清除率和肾外清除率分别降低27％和29％。如果怀疑地高辛有毒性，请暂停或终止地高辛治疗。

在以前的其他维拉帕米制剂临床研究中，与服用地高辛的房颤或房扑患者控制心室反应有关的患者中，静息心率低于50 / min的患者占15％，无症状性低血压的患者占5％。耐心。

醇

已发现维拉帕米显着抑制乙醇的消除，导致血液中乙醇浓度升高，这可能会延长酒精的中毒作用。

可乐定

据报道，可乐定与维拉帕米并用会导致窦性心动过缓导致住院和起搏器插入。监测同时接受维拉帕米和可乐定治疗的患者的心率。

泰利霉素

在同时接受telithromycin的患者中已观察到低血压和缓慢性心律失常，telithromycin是酮内酯类抗生素中的一种抗生素。

抗肿瘤药

维拉帕米可增加阿霉素水平。维拉帕米的吸收可通过环磷酰胺，癌蛋白，丙卡巴肼，泼尼松（COPP）和长春地辛，阿霉素，顺铂（VAC）细胞毒性药物方案来减少。 R维拉帕米的同时给药可降低紫杉醇的清除率。

奎尼丁

在少数肥厚型心肌病患者中，同时使用维拉帕米和奎尼丁可导致明显的低血压。在获得更多数据之前，避免在肥厚型心肌病患者中联合使用维拉帕米和奎尼丁。

在8例患者中研究了奎尼丁和维拉帕米对AV传导的电生理作用。维拉帕米显着抵消了奎尼丁对房室传导的影响。有报道称维拉帕米治疗期间奎尼丁水平升高。

阿司匹林

在一些报道的病例中，维拉帕米与阿司匹林的共同给药导致出血时间的增加大于单独使用阿司匹林观察到的时间。

降压药

维拉帕米与口服降压药（例如，血管扩张剂，血管紧张素转化酶抑制剂，利尿剂，β受体阻滞剂）同时使用通常会降低血压。适当监视接受这些组合的患者。与维拉帕米同时使用会减弱α-肾上腺素功能的药物可能会导致某些患者血压过度降低。在同时服用维拉帕米和哌唑嗪后的一项研究中观察到了这种效果。

二吡酰胺

在获得维拉帕米与二吡乙酰胺之间可能的相互作用的数据之前，请勿在维拉帕米给药前48小时内或给药后24小时内给药二吡op酰胺。

氟卡尼

在健康志愿者中进行的一项研究表明，氟卡尼和维拉帕米的并用可能对心肌收缩力，AV传导和复极化有累加作用。氟卡尼和维拉帕米的联合治疗可能导致加性负性肌力作用和延长房室传导。

卡马西平

维拉帕米治疗可能会在联合治疗期间增加卡马西平的浓度。这可能会产生卡马西平副作用，例如复视，头痛，共济失调或头晕。

环孢菌素

维拉帕米治疗可能会增加环孢素的血清水平。

锂

据报道，在伴有维拉帕米-锂治疗的同时，对锂影响的敏感性（神经毒性）增加，但血清锂水平没有变化或升高。但是，维拉帕米的添加也导致接受慢性稳定口服锂的患者的血清锂水平降低。接受两种药物治疗的患者必须仔细监测。

吸入麻醉药

动物实验表明，吸入麻醉药会降低钙离子的向内运动，从而降低心血管活动。当与之同时使用时，吸入麻醉药和钙拮抗剂（如维拉帕米）应缓慢滴定，以避免过度的心血管压抑。

神经肌肉阻滞剂

临床数据和动物研究表明，维拉帕米可能会增强神经肌肉阻滞剂的活性（类似库雷脂和去极化剂）。当同时使用药物时，可能有必要降低维拉帕米的剂量和/或神经肌肉阻滞剂的剂量。

苯巴比妥

苯巴比妥治疗可增加维拉帕米清除率。

利福平

利福平治疗可能会明显降低口服维拉帕米的生物利用度。

茶碱

维拉帕米可能抑制清除并增加茶碱的血浆水平。

西咪替丁

西咪替丁与长期服用维拉帕米之间的相互作用尚未研究。在健康志愿者的急性研究中，清除率的结果可变。维拉帕米的清除率降低或保持不变。

硝酸盐

维拉帕米已与短效和长效硝酸盐同时使用，而没有任何不良的药物相互作用。两种药物的药理作用和临床经验均提示有益的相互作用。

雷帕霉素（mTOR）抑制剂的哺乳动物靶标

在一项对25名维拉帕米与西罗莫司并用的健康志愿者的研究中，西罗莫司的全血Cmax和AUC分别增加了130％和120％。血浆S（-）维拉帕米Cmax和AUC均增加50％。维拉帕米与依维莫司的共同给药在16名健康志愿者中使依维莫司的Cmax和AUC分别增加了130％和250％。在同时使用mTOR抑制剂（例如西罗莫司，西罗莫司和依维莫司）和维拉帕米时，请考虑适当减少两种药物的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C。已在兔子和大鼠中分别以其每日口服剂量的1.9倍（15 mg / kg /天）和7.5（60 mg / kg /天）的口服剂量进行了生殖研究，但没有发现致畸的证据。然而，在大鼠中，人类剂量的这一倍数具有杀胚胎作用，并阻碍了胎儿的生长和发育，这可能是由于母婴的不良反应反映在大坝体重增加减少上。还显示该口服剂量可引起大鼠低血压。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在孕期使用维拉帕米。维拉帕米穿过胎盘屏障，可以在分娩时在脐静脉血中检测到。

人工与分娩

尚不知道在分娩或分娩时使用维拉帕米会对胎儿产生直接或延迟的不良影响，还是会延长分娩时间或增加对分娩钳子或其他产科干预的需求。尽管在欧洲使用维拉帕米治疗用于治疗早产的β-肾上腺素能激动剂的心脏副作用已有悠久的历史，但尚未在文献中报道过此类不良经历。

护理母亲

维拉帕米被排泄到人乳中。在计算母乳中维拉帕米浓度的案例研究中，哺乳期婴儿的剂量范围小于母亲维拉帕米剂量的0.01％至0.1％。当维拉帕米用于哺乳期妇女时，考虑可能的婴儿暴露。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Verelan PM的临床研究不足以确定65岁或65岁以上的受试者与年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验还没有发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。但是，不能排除某些老年人对Verelan PM的敏感性更高。

衰老可能会影响维拉帕米的药代动力学。老年人消除半衰期可能会延长[参见临床药理学（12.3） ]。

维拉帕米被肝脏高度代谢，大约70％的给药剂量作为代谢产物排泄到尿液中。应考虑临床情况，其中某些情况在老年人中可能更常见，例如肝或肾功能不全[请参见在特定人群中使用（ 8.6，8.7） ] 。通常，老年人应保证较低的Verelan PM初始剂量[参见剂量和用法（2.1） ]。

肝功能受损

由于维拉帕米被肝脏高度代谢，因此对于肝功能受损的患者，应考虑降低剂量并密切监测对药物的反应。严重的肝功能障碍可将速释维拉帕米的消除半衰期延长至约14至16小时。因此，应向这些肝功能正常的患者服用大约30％的剂量。监测PR间隔的异常延长或其他药理作用过度的迹象[参见药物过量（10） ]。

肾功能受损

维拉帕米给药剂量的70％作为代谢产物排泄在尿液中。在获得更多数据之前，监视这些患者的PR间隔异常延长或其他药物过量迹象[请参见药物过量（10） ]。

神经肌肉传递减弱（减少）

据报道，维拉帕米可降低患有杜兴氏肌营养不良症的患者的神经肌肉传递，维拉帕米可延长从神经肌肉阻滞剂维库溴铵的恢复，并导致重症肌无力恶化。当对神经肌肉传导减弱的患者给药时，可能有必要减少维拉帕米的剂量。

过量

没有针对维拉帕米过量的特定解毒剂；治疗是支持的。缓释制剂可能会延迟药效学后果，并至少在连续住院的情况下观察患者至少48小时。报告的影响包括低血压，心动过缓，心脏传导缺陷，心律不齐，高血糖症和精神状态下降。此外，已有文献报道服用过量维拉帕米（最大约9 g）的患者发生非心源性肺水肿。

在急性过量时，应考虑用肠胃通便和全肠道冲洗对胃肠道进行净化。钙，正性肌力药（即异丙肾上腺素HCl，多巴胺HCl和胰高血糖素），硫酸阿托品，升压药（即去甲肾上腺素和肾上腺素）和心脏起搏已被采用来改变低血压和心肌抑制的结果。在一些报道的病例中，当患者接受大剂量（接近1克/小时，持续24小时以上）的氯化钙时，最初对阿托品难治的过量钙通道阻滞剂对这种治疗更加敏感。

氯化钙比葡萄糖酸钙更可取，因为它可提供每体积3倍的钙。应通过常规措施（包括心肺复苏）来处理心搏停止。维拉帕米不能通过血液透析去除。

Verelan PM说明

Verelan PM是钙离子流入抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂）。 Verelan PM可作为100 mg硬明胶胶囊（白色不透明帽/紫晶主体），200 mg硬明胶胶囊（amethyst不透明帽/紫晶主体）和300 mg硬明胶胶囊（熏衣草不透明帽）口服给药。 /紫水晶身体）。维拉帕米以R和S对映异构体的外消旋混合物形式给药。

维拉帕米HCl对映体的结构式为：

C 27 H 38 N 2 O 4 ∙HCl MW = 491.07

化学名称：苯乙腈，α-[3-[[2-（3,4-二甲氧基苯基）乙基]甲基氨基]丙基] -3,4-二甲氧基-α-（1-甲基乙基）-，一盐酸盐，（±）-。

盐酸维拉帕米是几乎白色的结晶性粉末，几乎没有气味，味苦。易溶于水，氯仿和甲醇。盐酸维拉帕米与其他心脏活性药物在结构上不相关。

除维拉帕米HCl外，Verelan PM胶囊还包含以下非活性成分：D＆C红色＃28，FD＆C蓝色＃1，FD＆C红色＃40，富马酸，明胶，聚维酮，虫胶，二氧化硅，月桂基硫酸钠，淀粉，糖球，滑石粉和二氧化钛。

系统组件和性能：Verelan PM使用专有CODAS®（时间治疗口服药物吸收系统）技术，它被设计为睡前给药，掺入药物递送的4至5小时的延迟。受控发作的输送系统导致维拉帕米在早上的最大血浆浓度（C max ）。这些丸剂填充的胶囊使药物在胃肠道中延长释放。 Verelan PM配方经设计可在摄入后4-5小时开始释放维拉帕米。这种延迟是由应用于载药珠粒的非肠溶控制聚合物的含量引起的。控释聚合物是水溶性和水不溶性聚合物的组合。当来自胃肠道的水与涂有聚合物的珠粒接触时，水溶性聚合物缓慢溶解，药物通过涂层中的孔扩散。水不溶性聚合物继续充当屏障，维持药物的受控释放。释放速率基本上与pH值，姿势和食物无关。诸如Verelan PM的多颗粒系统已显示出与胃肠动力无关。

Verelan PM-临床药理学

作用机理

维拉帕米是一种钙离子流入抑制剂（L型钙通道阻滞剂或钙通道拮抗剂）。维拉帕米通过选择性抑制离子钙跨膜流入动脉平滑肌以及可传导和可收缩的心肌细胞而发挥药理作用，而不会改变血清钙的浓度。维拉帕米的结合是电压依赖性的，随着血管平滑肌膜电位的降低，亲和力增加。另外，维拉帕米结合是频率依赖性的，并且表观亲和力随着去极化刺激频率的增加而增加。

L型钙通道是一种低聚结构，由五个假定的亚基组成，分别表示为α-1，α-2，β，tau和epsilon。生化证据表明1，4-二氢吡啶，苯基烷基胺和苯并硫氮杂（（均位于α-1亚基上）具有独立的结合位点。尽管它们具有相似的作用机理，但钙通道阻滞剂代表具有不同血管-心脏选择性比的三种异类药物。

药效学

原发性高血压：维拉帕米通过血管和心脏作用相结合产生其降压作用。它作为血管扩张剂，对周围脉管系统的动脉部分具有选择性。结果，全身血管阻力降低并且通常没有体位性低血压或反射性心动过速。心动过缓（速率低于50次/分钟）并不常见。在进行等轴测运动或动态运动时，维拉帕米不会改变具有正常心室功能的患者的心脏收缩功能。

维拉帕米不改变血清总钙水平。但是，一份报告表明，钙水平超过正常范围可能会改变维拉帕米的治疗效果。

维拉帕米通过扩张周围小动脉来定期减少心脏在静止和给定运动水平下的总全身抵抗力（后负荷）。

电生理效应：通过AV结的电活动在很大程度上取决于通过L型（慢）通道的细胞外钙的跨膜流入。通过减少钙的流入，维拉帕米可延长房室结内的有效不应期，并以速率相关的方式减慢房室传导。

正常的窦性心律通常不受影响，但在患有窦性综合症的患者中，维拉帕米可能会干扰窦房结冲动的产生，并可能导致窦性阻滞或窦房阻塞。没有预先存在的传导缺陷的患者可发生房室传导阻滞[见警告和注意事项（5.5） ]。

维拉帕米不会改变正常的心房动作电位或心室内传导时间，但会降低心房纤维的振幅，去极化速度和传导。维拉帕米可能会缩短副旁路的顺行有效不应期。在服用维拉帕米后发生房扑或房颤并伴有辅助性AV通路的患者，已有心室率和/或室颤的加速报道[见警告和注意事项（5.4） ]。

维拉帕米的局部麻醉作用是等摩尔基础上普鲁卡因的1.6倍。尚不知道这种作用是否对人体使用很重要。

血液动力学：维拉帕米降低后负荷和心肌收缩力。在大多数患者中，包括那些患有器质性心脏病的患者，维拉帕米的负性肌力作用可通过减少后负荷来抵消，并且心脏指数保持不变。在进行等距或动态运动期间，维拉帕米不会改变具有正常心室功能的患者的心脏收缩功能。患有严重左心功能不全的患者（例如，肺楔形压超过20 mm Hg或射血分数低于30％），或正在服用β-肾上腺素能阻断剂或其他抗抑郁药的患者，可能会导致心室功能恶化[参见药物相互作用（7.4） ]。

肺功能：维拉帕米不会引起支气管收缩，因此不会损害呼吸功能。

维拉帕米已被证明对支气管平滑肌具有中性或松弛作用。

药代动力学

维拉帕米以R和S对映异构体的外消旋混合物形式给药。 R和S对映异构体的全身浓度以及总体生物利用度取决于给药途径以及剂型释放的速率和程度。口服给药时，维拉帕米通过门脉循环的第一道快速立体选择性生物转化。

吸收：在一项对5名口服速释维拉帕米的受试者的研究中，R对映体的全身生物利用度为33％至65％，S对映体的全身生物利用度为13％至34％。在24位受试者中，每隔8小时口服一次速释制剂后，单日给药后，S对映体与R对映体的相对全身利用率约为13％，稳态后约为18％。 Verelan PM的新陈代谢立体选择性程度与立即释放制剂相似。 R和S对映异构体具有不同水平的药理活性。在动物和人体研究中，S对映体在减慢AV传导方面的活性是R对映体的8至20倍。在动物研究中，S对映异构体的活性分别为R对映异构体的15至50倍，可降低离体血液灌流的狗乳头肌的心肌收缩能力，而对降低外周抵抗力的效果则是其两倍。在来自5位患者的分离的隔片制剂中，S对映异构体在降低心肌收缩力方面比R对映体强8倍。剂量递增研究数据表明，以相对峰值血浆浓度（C max ）或血浆浓度与时间的曲线下面积（AUC）测得，维拉帕米浓度与剂量成比例增加。

刚在早晨服药之前食用高脂餐对Verelan PM的吸收程度没有影响，对Verelan PM的吸收速率也没有影响。吸收速率不受志愿者在夜间服药后两个小时仰卧或早晨服药后四个小时不仰卧的影响。早晨服用Verelan PM可增加维拉帕米的吸收程度和/或降低诺维拉帕米的代谢。

当将Verelan PM胶囊的内容物撒在一汤匙的苹果酱上时，发现维拉帕米吸收的速率和程度与完整胶囊给药时的生物等效。诺维拉帕米观察到相似的结果。

分布：尽管观察到一些Verelan PM缺乏剂量线性的证据，但这种非线性是对映体特异性的，R对映体表现出最大程度的非线性。

在水溶性聚合物逐渐溶解后，外消旋维拉帕米通过扩散从Verelan PM中释放出来。水溶性聚合物的增溶速率在药物释放中产生滞后时间约4-5小时。药物释放期延长，在给药后约11小时出现峰值血浆浓度（C max ）。在患者睡觉时，就寝时间约4小时后会出现谷浓度。在健康志愿者中确定稳态药代动力学。在给药的第5天达到稳态浓度。

在健康志愿者中，施用Verelan PM（每天200 mg）后，维拉帕米R和S对映异构体的稳态药代动力学如下：R异构体的平均C max为77.8 ng / ml和16.8 ng / ml。 S异构体； R异构体的AUC（0-24h）为1037 ng∙h / ml，S异构体为195 ng∙h / ml。

通常，维拉帕米的生物利用度较高，年龄较大（> 65岁）的受试者的半衰期更长。瘦体重也会反过来影响其药代动力学。由于样本量小，在Verelan PM的临床试验中无法观察到性别差异。但是，文献中有相互矛盾的数据表明，维拉帕米清除率随着年龄的增长在女性中比在男性中更大。

代谢和排泄：口服维拉帕米在肝脏中经历广泛的代谢。维拉帕米通过O-去甲基化（25％）和N-去烷基化（40％）进行代谢，并经历全身性肝脏代谢，最多可消除80％的剂量。代谢是由肝细胞色素P450介导的，动物研究表明单加氧酶是P450家族的特定同工酶。尿液中已鉴定出13种代谢物。诺维拉帕米对映异构体的稳态血药浓度约等于母体药物对映体的血药浓度。对于Verelan PM，降维拉帕米R对映异构体达到的稳态血药浓度类似于维拉帕米R对映异构体，但降维拉帕米S对映异构体浓度约为维拉帕米S对映异构体浓度的两倍。诺维拉帕米的心血管活性似乎约为维拉帕米的20％。在5天内，约70％的给药剂量以代谢产物的形式在尿中排泄，在粪便中以16％或更多的形式排泄。尿中约有3％至4％作为未改变的药物排泄。

维拉帕米R与血浆白蛋白结合率为94％，而维拉帕米S与血浆白蛋白结合率为88％。此外，R维拉帕米为92％，S维拉帕米为86％与α-1酸性糖蛋白结合。在肝功能不全的患者中，由于广泛的肝代谢，速释维拉帕米的代谢被延迟，消除半衰期延长至14至16小时[参见在特定人群中使用（8.6） ]。此外，这些患者的首过效应降低，而维拉帕米的生物利用度更高。维拉帕米清除率值表明，肝功能不全的患者可以达到维拉帕米的血浆血浆治疗浓度，而正常肝功能患者则需要口服每日剂量的三分之一。

口服立即释放的维拉帕米（120 mg qid）四周后，脑脊液中发现了维拉帕米和去甲维拉帕米的水平，维拉帕米的分配系数估计为0.06，诺维拉帕米的分配系数为0.04。

老年用途：在30名健康的年轻人（19-43岁）和30名健康的老年人（65-80岁）的男性和女性受试者中，连续5个晚上服用维拉帕米GITS的药代动力学研究了180​​毫克。与年轻受试者相比，老年受试者的平均维拉帕米C max ，C min和AUC（ 0-24h ）明显更高。老年受试者有这样的较年轻的受试者的更高以及约1.7-2.0倍更长的平均维拉帕米吨½（约20小时对13小时）平均的AUC。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠中进行的为期18个月的毒性研究以最大推荐人剂量（不是最大耐受剂量）的低倍数（6倍）进行了研究，但并未显示出致癌潜力。没有证据表明以10、35和120 mg / kg / day的剂量或分别是人类建议的每日最大剂量的约1.3、4.4和15倍的剂量在大鼠饮食中施用维拉帕米具有两年的致癌性（ 400毫克/天或8毫克/公斤/天）。

在Ames试验中，维拉帕米在5个测试菌株（每板3 mg，有或没有代谢激活）中均无致突变性。

在雌性大鼠中的研究表明，其每日膳食剂量最高为建议的最大人类剂量的6.9倍（55 mg / kg /天），但并未显示出生育力受损。对男性生育的影响尚未确定。

动物毒理学和/或药理学

在慢性动物毒理学研究中，维拉帕米在比格犬中引起的晶状体和/或缝合线变化在30 mg / kg / day或更高，而白内障在62.5 mg / kg / day或更高，但在大鼠中没有。尚未有人报道维拉帕米引起​​的白内障发展。

临床研究

在轻度至中度高血压患者的两项安慰剂对照，平行设计，双盲研究中对Verelan PM进行了评估。在临床试验中，将413名可评估的患者随机分为100 mg，200 mg，300 mg或400 mg安慰剂，并接受长达8周的治疗。在晚上9点至晚上11点（夜间）之间每天一次给予Verelan PM或安慰剂，并通过36小时动态血压监测（ABPM）测量血压变化。这些研究的结果表明，Verelan PM（200、300和400毫克）在降低门诊血压方面比安慰剂持续有效地显着更有效。在此剂量范围内，安慰剂减去谷底时舒张压BP的净降低（平均超过6-10 pm）与剂量有关，治疗8周后范围为3.8至10.0 mm Hg。尽管Verelan PM 100 mg在用ABPM测量时不能有效地降低谷底的舒张压，但当在谷底和高峰时手动测量时（从上午6点至中午12点以及在用ABPM测量时超过24小时时），可以有效降低舒张压[[有关滴定时间表，请参见剂量和用法（2.1） ]。

不同年龄（65岁以下），性别和种族的患者亚组之间没有明显的治疗差异。对于高血压的严重程度，“中度”高血压（平均舒张压BP≥105 mm Hg和≤114 mm Hg）似乎比“轻度”高血压（平均舒张压BP≥90 mm Hg和≤104 mm Hg）更好。但是，亚组比较的样本量有限。

供应/存储和处理方式

盐酸维拉帕米缓释胶囊（PM）（丸维拉帕米）缓释微丸填充胶囊具有三种剂量强度：

储存在25°C（77°F）;允许在15-30°C（59-86°F）的范围内移动。 [请参见USP控制的室温]。防潮。

分配在USP中定义的密封，耐光的容器中。

病人咨询信息

• 不得压碎或咀嚼Verelan PM胶囊的内容。 Verelan PM胶囊应全部吞服，或将胶囊中的全部内容洒入包装内[参见剂量和用法（2.2） ]。
• 当规定了洒药方法时，请向患者解释适当技术的细节。 [参见剂量和用法（2.2） ]。

发行人：

兰尼特公司
宾夕法尼亚州费城19136

由制造：

Recro®LLC盖恩斯维尔
盖恩斯维尔，GA 30504，美国

Verelan®是Recro®盖恩斯维尔LLC的注册商标。

CODAS®是Alkermes公司制药爱尔兰有限公司的注册商标，经许可使用

美国印刷

材料代码：6002421-05版本10/2019

主要显示面板-100毫克胶囊瓶标签

NDC 62175-570-37
100粒

Verelan®PM
（盐酸维拉帕米缓释胶囊）

100毫克

仅Rx

主要显示面板-200毫克胶囊瓶标签

NDC 62175-571-37
100粒

Verelan®PM
（盐酸维拉帕米缓释胶囊）

200毫克

仅Rx

主要显示面板-300毫克胶囊瓶标签

NDC 62175-572-37
100粒

Verelan®PM
（盐酸维拉帕米缓释胶囊）

300毫克

仅Rx

Verelan PM 维拉帕米盐酸盐胶囊，缓释

药物相互作用（542） 酒精/食物相互作用（3） 疾病相互作用（12） 已知共有542种药物与Verelan PM（维拉帕米）相互作用。 94种主要药物相互作用 406种中等程度的药物相互作用 42种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Verelan PM（维拉帕米）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药品名称以检查与Verelan PM（维拉帕米）的相互作用。 最常检查的互动 查看Verelan PM（维拉帕米）与以下药物的相互作用报告。 对乙酰氨基酚 阿司匹林低强度（阿司匹林） 阿托伐他汀 Cialis（他达拉非） 可乐定 Crestor（瑞舒伐他汀） 法莫替丁 Fioricet（对乙酰氨基酚/丁醛/咖啡因） Flomax（坦索罗辛） 左甲状腺素 赖诺普利 氯沙坦 氧化镁 Nexium（艾美拉唑） 奥美拉唑 Protonix（pan托拉唑） 雷米普利 雷尼替丁 Xarelto（利伐沙班） Zyrtec（西替利嗪） Verelan PM（维拉帕米）酒精/食物相互作用 Verelan PM（维拉帕米）与酒精/食物有3种相互作用 Verelan PM（维拉帕米）疾病相互作用 与Verelan PM（维拉帕米）有12种疾病相互作用，包括： 主动脉瓣狭窄 缓慢性心律失常/房室传导阻滞 心源性休克/低血压 冠状动脉疾病 肝病 室性心动过速 辅助视听道 CHF / AMI 肥厚型心肌病 神经肌肉传递 肾功能不全 胃肠道狭窄 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 美托洛尔 拉西克斯 络活喜 氨氯地平 阿司匹林 伊米特雷克斯 强的松 G 阿替洛尔 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 Shruti Badhwar DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 SCI患者的Exoatlet II（Exoatlet2Sci） 视觉依赖和多感官平衡练习 通过习惯存储的习惯 运动对睡眠和大脑健康的影响 双相情感障碍中omega-3多不饱和脂肪酸的预防试验 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 资深耳朵针灸飞行员项目（SAAAPP） 2型糖尿病患者的24小时血压动力学和自主肾上腺素能调节 评估皮下TRV250的疗效，安全性和耐受性的试验