Viekira白

Viekira Pak的适应症和用法

Viekira Pak被指定用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成年患者[请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）和临床研究（ 14 ）] ：

• 无肝硬化或代偿性肝硬化的基因型1b
• 基因型1a，无肝硬化或代偿性肝硬化，可与利巴韦林联用。

Viekira Pak剂量和管理

开始治疗前的测试

• 在开始用Viekira Pak进行HCV治疗之前，通过测量乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（抗HBc），测试所有患者是否存在当前或先前的HBV感染证据[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 在开始使用Viekira Pak之前，请评估肝功能代偿失调的实验室和临床证据[请参阅警告和注意事项（ 5.2和5.3 ）] 。

成人推荐剂量

Viekira Pak是ombitasvir，paritaprevir，ritonavir固定剂量联合片剂，与dasabuvir片剂一起包装。

Viekira Pak的建议口服剂量为每天两次（早晨）两次ombitasvir，paritaprevir，ritonavir片，每天两次（早晨和晚上）一次达沙布韦片。随餐服用Viekira Pak时不考虑脂肪或卡路里的含量[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

在某些患者人群中，Viekira Pak与利巴韦林（RBV）联合使用（参见表1 ）。当与Viekira Pak一起使用时，推荐的RBV剂量基于体重：体重<75千克的受试者为1000毫克/天，≥75千克的受试者为1200毫克/天，并分两次与食物一起给药。有关利巴韦林剂量的修改，请参阅利巴韦林处方信息。

对于HCV / HIV-1合并感染的患者，请遵循表1中的剂量建议。有关伴随的HIV-1抗病毒药物的剂量建议，请参阅药物相互作用（ 7 ） 。

表1显示了根据患者人群推荐的Viekira Pak治疗方案和疗程。

在肝移植受者中使用

在肝功能正常且轻度纤维化（Metavir纤维化得分为2或更低）的肝移植受者中，Viekira Pak联合利巴韦林的推荐持续时间为24周，与HCV基因型1亚型无关[见临床研究（ 14.6 ）] 。在肝移植受者中，Viekira Pak与钙调神经磷酸酶抑制剂一起使用时，需要调整钙调神经磷酸酶抑制剂的剂量[参见药物相互作用（ 7 ）] 。

肝功能不全

Viekira Pak是中重度肝功能不全患者（Child-Pugh B和C）的禁忌症（见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）） 。

剂型和优势

Viekira Pak是ombitasvir，paritaprevir，ritonavir固定剂量联合片剂，与dasabuvir片剂一起包装。

• Ombitasvir，paritaprevir，ritonavir 12.5 / 75/50 mg片剂为粉红色，薄膜包衣，长方形双凸形，在一侧凹陷有“ AV1”。
• Dasabuvir 250 mg片剂为米黄色，薄膜包衣，椭圆形，在一侧凹陷有“ AV2”。每片含有270.3 mg达沙布韦一水合钠，相当于250 mg达沙布韦。

禁忌症

• 如果Viekira Pak与利巴韦林同时使用，则利巴韦林的禁忌症也适用于该联合用药方案。有关利巴韦林禁忌症的清单，请参阅利巴韦林处方信息。
• Viekira Pak是禁忌的：
  • 由于潜在毒性风险而患有中度至重度肝功能不全的患者（Child-Pugh B和C） [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。
  • 使用高度依赖CYP3A进行清除且血浆浓度升高与严重和/或威胁生命的事件相关的药物[请参见药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] ：
    • Alpha1-肾上腺素受体拮抗剂：阿夫唑嗪盐酸盐
    • 抗心绞痛：雷诺嗪
    • 抗心律失常：决奈达隆
    • 抗痛风：秋水仙碱在肾和/或肝功能不全患者中
    • 抗精神病药：卢拉西酮，匹莫齐
    • 麦角衍生物：麦角胺，二氢麦角胺，甲基麦角新碱
    • 含乙炔雌二醇的产品，如联合口服避孕药
    • 胃肠动力剂：西沙必利
    • HMG-CoA还原酶抑制剂：阿托伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀
    • 免疫抑制剂：依维莫司，西罗莫司，他克莫司
    • 微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂：洛米肽
    • 非核苷逆转录酶抑制剂：依非韦伦
    • 磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂：西地那非，作为修订版用于治疗肺动脉高压（PAH）
    • 镇静剂/催眠药：三唑仑，口服咪达唑仑
  • 使用中度或强效CYP3A诱导剂和强效CYP2C8诱导剂并可能导致VIEKIRA PAK疗效降低的药物[见药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] ：
    • 抗惊厥药：卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥
    • 雄激素受体抑制剂：阿帕鲁胺
    • 抗分枝杆菌：利福平
    • 草药产品：圣约翰草（Hypericum perforatum）
  • 使用作为CYP2C8的强抑制剂并可能增加dasabuvir血浆浓度和QT延长风险的药物[请参见药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] ：
    • 降血脂药：吉非贝齐
  • 已知对利托那韦过敏的患者（例如中毒性表皮坏死溶解症（TEN）或史蒂文斯-约翰逊综合症）。

警告和注意事项

合并感染HCV和HBV的患者中乙型肝炎病毒重新激活的风险

在正在接受或已接受HCV直接作用抗病毒药物治疗或未接受HBV抗病毒治疗的HCV / HBV合并感染患者中，已有报告说乙肝病毒（HBV）活化。一些病例导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，HBsAg阳性的患者以及血清学证据表明HBV感染已解决的患者（即HBsAg阴性和抗HBc阳性）。在接受某些免疫抑制剂或化学治疗剂的患者中也有HBV激活的报道。这些患者中与HCV直接作用抗病毒药治疗相关的HBV复活风险可能增加。

HBV重新激活的特征是HBV复制突然增加，表现为血清HBV DNA水平快速增加。在乙肝病毒感染已解决的患者中，乙肝表面抗原可能会再次出现。 HBV复制的重新激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝功能衰竭和死亡可能会发生。

在开始用Viekira Pak进行HCV治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc，测试所有患者是否存在当前或以前的HBV感染证据。对于有血清学证据的HBV感染的患者，在用Viekira Pak进行HCV治疗期间以及治疗后的随访期间，应监测肝炎发作或HBV再激活的临床和实验室迹象。根据临床指示对HBV感染进行适当的患者管理。

肝硬化患者发生肝失代偿和肝功能衰竭的风险

据报道，用Viekira Pak治疗的患者上市后会发生肝失代偿和肝功能衰竭，包括肝移植或致命的后果。在开始使用Viekira Pak进行治疗之前，大多数具有这些严重后果的患者都有晚期肝硬化的迹象。报道的病例通常在开始治疗后的一到四周内发生，其特征是急性血清直接胆红素水平急剧升高，而没有ALT升高，伴有肝失代偿的临床体征和症状。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Viekira Pak是中重度肝功能不全患者（Child-Pugh B和C）的禁忌症（见禁忌症（ 4 ），不良反应（ 6.2 ），特定人群的使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

对于肝硬化患者：

• 监测肝脏代偿失调的临床体征和症状（例如腹水，肝性脑病，静脉曲张破裂出血）。
• 肝实验室检查，包括直接胆红素水平，应在基线治疗以及开始治疗的前4周进行，并根据临床指示进行。
• 在出现肝代偿失调证据的患者中停用Viekira Pak。

ALT升高的风险增加

在有或没有利巴韦林的Viekira Pak进行临床试验期间，约有1％的受试者ALT升高至正常上限（ULN）的5倍以上[见不良反应（ 6.1 ）] 。 ALT升高通常是无症状的，发生在治疗的前4周内，并在继续服用Viekira Pak或不使用利巴韦林的情况下在发病后2至8周内下降。

在使用含乙炔雌二醇的药物（例如联合口服避孕药，避孕药贴或阴道避孕环）的女性受试者中，这些ALT升高明显更为频繁。在开始用Viekira Pak进行治疗之前，必须停止使用含乙炔雌二醇的药物[参见禁忌症（ 4 ）] 。在Viekira Pak治疗期间，建议使用其他避孕方法（例如，仅孕激素避孕或非激素方法）。在用Viekira Pak治疗完成后约2周，可以重新开始使用含乙炔雌二醇的药物。

使用除炔雌醇以外的雌激素的妇女，例如用于激素替代疗法的雌二醇和结合雌激素，其ALT升高率与未接受任何雌激素的妇女相似。但是，由于服用这些其他雌激素的受试者数量有限，因此与Viekira Pak并用时应谨慎[见不良反应（ 6.1 ）] 。

肝实验室检查应在开始治疗的前4周进行，此后如临床指示进行。如果发现ALT升高至基线水平以上，则应重复并密切监测：

• 如果患者开始出现疲劳，虚弱，食欲不振，恶心和呕吐，黄疸或粪便变色，则应指示患者立即就医。
• 如果ALT含量持续超过ULN的10倍，请考虑停用Viekira Pak。
• 如果ALT升高伴有肝炎症状或症状或直接胆红素，碱性磷酸酶或INR升高，则停用Viekira Pak。

利巴韦林联合治疗相关的风险

如果Viekira Pak与利巴韦林同时使用，则利巴韦林的警告和注意事项，尤其是避免妊娠的警告，适用于该联合用药方案。有关病毒唑的所有警告和注意事项的完整列表，请参考病毒唑的处方信息。

由于药物相互作用而产生不良反应或降低治疗效果的风险

同时使用Viekira Pak和某些其他药物可能会导致已知或潜在的重大药物相互作用，其中一些相互作用可能导致：

• Viekira Pak失去治疗作用并可能产生耐药性
• 大量同时使用Viekira Pak的药物或成分可能引起的临床上显着的不良反应。

请参阅表4 ，以了解预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤，包括给药建议[请参阅药物相互作用（ 7 ）] 。在Viekira Pak治疗之前和治疗期间考虑药物相互作用的可能性；在Viekira Pak治疗期间复查伴随用药；并监视与伴随药物有关的不良反应[参见禁忌症（ 4 ）和药物相互作用（ 7 ）] 。

HCV / HIV-1合并感染患者中HIV-1蛋白酶抑制剂耐药的风险

Viekira Pak的利托那韦成分也是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，可以选择与HIV-1蛋白酶抑制剂抗药性相关的替代药物。用Viekira Pak治疗的任何HCV / HIV-1合并感染患者也应接受抑制性抗逆转录病毒药物治疗，以减少HIV-1蛋白酶抑制剂耐药的风险。

不良反应

如果Viekira Pak与利巴韦林（RBV）一起使用，请参阅利巴韦林的处方信息以获取与利巴韦林相关的不良反应的列表。

下面和标签的其他部分描述了以下不良反应：

• 肝硬化患者发生肝失代偿和肝功能衰竭的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• ALT升高的风险增加[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将Viekira Pak临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安全性评估基于来自2,000例接受Viekira Pak联合或不联合利巴韦林治疗12或24周的受试者的七项临床试验数据。

Viekira Pak与利巴韦林的安慰剂对照试验

Viekira朴的与利巴韦林联合的安全性在770名受试者患有慢性HCV基因型1（GT1）感染中评估两种安慰剂对照试验（蓝宝石-I和-II）[见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。与安慰剂相比，接受Viekira Pak联合利巴韦林治疗的受试者发生的不良反应更多是疲劳，恶心，瘙痒，其他皮肤反应，失眠和乏力（见表2 ）。大多数不良反应的轻度是轻度。 2％的受试者经历了严重的不良事件（SAE）。由于不良反应而永久终止治疗的受试者比例小于1％。

Viekira Pak在方案控制试验中是否使用利巴韦林

Viekira朴有和没有利巴韦林401组509的受试者的慢性HCV感染，分别进行评价，在三个临床试验（PEARL-II，PEARL-III和PEARL-IV）[见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。瘙痒，恶心，失眠和虚弱被确定为是在用Viekira Pak联合利巴韦林治疗的受试者中更常见的不良事件（见表3 ）。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。 Viekira Pak联合利巴韦林和Viekira Pak单独使用时，由于不良事件而永久终止治疗的受试者比例均低于1％。

Viekira Pak与利巴韦林在GT1感染的代偿性肝硬化患者中的应用

在380名基因型1感染和代偿性肝硬化患者中评估了Viekira Pak联合病毒唑治疗的380名受试者，这些患者接受Viekira Pak联合病毒唑治疗12（n = 208）或24（n = 172）周（TURQUOISE-II） [参见临床研究14.1 ， 14.3 ）。在其他3期试验中，代偿性肝硬化患者不良事件的类型和严重程度与非肝硬化患者相当。在治疗24周的受试者中，疲劳，皮肤反应和呼吸困难的发生频率至少高出5％。大多数不良反应都发生在两个治疗组的给药前12周内。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。用Viekira Pak分别用SAE治疗12周和24周的受试者比例分别为6％和5％，并且由于每个治疗组中的不良事件而永久停止治疗的受试者比例为2％。

Viekira Pak不含利巴韦林的GT1b感染代偿性肝硬化患者

无利巴韦林12周Viekira朴在60名受试者基因型1b感染和代偿性肝硬化（TURQUOISE-III）进行了评估[见临床研究（ 14.1 ， 14.3 ）。在发生基因型1b感染并伴有肝硬化的受试者中，不良事件的类型和严重程度以及实验室异常与没有利巴韦林的其他试验中的受试者相当。

皮肤反应

在PEARL-II，-III和-IV中，有7％的受试者接受单独的Viekira Pak疗法，有10％的受试者接受Viekira Pak的利巴韦林治疗与皮疹相关。在SAPPHIRE-I和-II中，有16％的接受Viekira Pak联合利巴韦林治疗的受试者和9％的接受安慰剂的受试者报告了皮肤反应。在TURQUOISE-II中，接受Viekira Pak联合利巴韦林治疗12或24周的受试者中有18％和24％报告了皮肤反应。大多数事件的严重程度被定为轻度。

实验室异常

血清ALT升高

在开始治疗后，约有1％接受Viekira Pak治疗的受试者基线后血清ALT水平高于正常上限（ULN）的5倍。在服用含乙炔雌二醇的药物的妇女中，发病率增加到25％（4/16） [见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.3 ）] 。在使用除炔雌醇以外的雌激素（例如用于激素替代疗法的雌二醇和结合雌激素）的妇女中，临床相关ALT升高的发生率为3％（2/59）。

ALT升高通常是无症状的，通常发生在治疗的前4周（平均时间20天，范围8-57天），并且在进行中的治疗最能缓解。这些ALT升高的大多数被认为是与药物相关的肝损伤。 ALT升高通常与胆红素升高无关。肝硬化不是ALT升高的危险因素[参见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

血清胆红素升高

在接受Viekira Pak联合利巴韦林治疗的受试者中，有15％的受试者基线胆红素升高至少2倍ULN，而仅接受Viekira Pak的受试者则达到2％。这些胆红素的增加主要是间接的，并且与paritaprevir和利巴韦林诱导的溶血对胆红素转运蛋白OATP1B1 / 1B3的抑制有关。胆红素升高在治疗开始后发生，在研究第1周达到高峰，并在进行中的治疗中普遍得到解决。胆红素升高与血清ALT升高无关。

贫血/血红蛋白减少

在所有3期研究中，接受Viekira Pak联合利巴韦林治疗的受试者血红蛋白水平相对于基线的平均变化为-2.4 g / dL，仅接受Viekira Pak治疗的受试者的平均血红蛋白水平为-0.5 g / dL。在治疗的早期（第1-2周）血红蛋白水平下降，并在第3周进一步下降。在其余治疗期间，血红蛋白值保持较低水平，到治疗后第4周恢复到基线水平。少于接受治疗的受试者的1％ Viekira Pak与利巴韦林在治疗期间的血红蛋白水平降低至小于8.0 g / dL。 Viekira Pak联合利巴韦林治疗的受试者中有7％因血红蛋白水平降低而减少了利巴韦林剂量；三名受试者接受了输血，五名需要使用促红细胞生成素。一名患者因贫血而中止治疗。没有单独接受Viekira Pak治疗的受试者的血红蛋白水平低于10 g / dL。

Viekira Pak在HCV / HIV-1共感染受试者中

Viekira Pak联合利巴韦林在63例接受稳定抗病毒治疗的HCV / HIV-1合并感染患者中进行了评估。在至少10％的受试者中发生的最常见不良事件是疲劳（48％），失眠（19％），恶心（17％），头痛（16％），瘙痒（13％），咳嗽（11％），烦躁（10％）和黄疸（10％）。

34名（54％）受试者的总胆红素升高超过2倍ULN（大部分是间接的）。这些受试者中有15名在胆红素升高时也接受了阿扎那韦，还有9名也出现了眼黄疸，黄疸或高胆红素血症的不良事件。高胆红素血症的受试者均未伴有氨基转移酶升高[见警告和注意事项（ 5.6 ），不良反应（ 6.1 ）和临床研究（ 14.6 ）] 。没有受试者经历3级ALT升高。

7名受试者（11％）的基线血红蛋白值至少低于10 g / dL，其中6名受试者具有利巴韦林剂量调整方案；在这个小队列中，没有受试者需要输血或促红细胞生成素。

在治疗的第12周和第24周结束时，分别观察到CD4 + T细胞计数的中值下降分别为47细胞/ mm 3和62细胞/ mm 3 ，并且大多数在治疗后恢复到基线水平。两名受试者在治疗期间CD4 + T细胞计数降低至小于200细胞/ mm 3 ，而CD4％却没有降低。没有受试者经历过与艾滋病相关的机会感染。

Viekira Pak在选定的肝移植受者中

Viekira Pak与利巴韦林在34例HCV反复感染的肝移植后受试者中进行了评估。在超过20％的受试者中发生的不良事件包括疲劳50％，头痛44％，咳嗽32％，腹泻26％，失眠26％，乏力24％，恶心24％，肌肉痉挛21％和皮疹21％。十名受试者（29％）的基线血红蛋白值至少有一个低于10 g / dL。 10名受试者因血红蛋白减少而进行了利巴韦林剂量调整，有3％（1/34）的患者中断了利巴韦林治疗。五名受试者接受促红细胞生成素，所有受试者均以每天1000至1200 mg的起始剂量启动病毒唑。没有受试者接受输血[见临床研究（ 14.5 ）] 。

上市后不良反应

在Viekira Pak的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏反应和其他超敏反应（包括血管性水肿）。

肝胆疾病：肝代偿失调，肝功能衰竭[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑（EM）。

药物相互作用

Viekira Pak影响其他药物的潜力

Ombitasvir，paritaprevir和dasabuvir是UGT1A1的抑制剂，而ritonavir是CYP3A4的抑制剂。 Paritaprevir是OATP1B1和OATP1B3的抑制剂，而paritaprevir，ritonavir和dasabuvir是BCRP的抑制剂。将Viekira Pak与作为CYP3A，UGT1A1，BCRP，OATP1B1或OATP1B3底物的药物共同给药可能导致此类药物的血浆浓度升高[参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）。 ] 。

其他药物可能会影响Viekira Pak的一种或多种成分

Paritaprevir和ritonavir主要由CYP3A酶代谢。将Viekira Pak与CYP3A的强抑制剂并用可能会增加paritaprevir和ritonavir的浓度。 Dasabuvir主要经由CYP2C8酶代谢。将Viekira Pak与抑制CYP2C8的药物合用可能会增加dasabuvir的血浆浓度。 Ombitasvir主要通过酰胺水解代谢，而CYP酶在其代谢中起次要作用。 Ombitasvir，paritaprevir，dasabuvir和ritonavir是P-gp的底物。 Ombitasvir，paritaprevir和dasabuvir是BCRP的底物。 Paritaprevir是OATP1B1和OATP1B3的底物。抑制P-gp，BCRP，OATP1B1或OATP1B3可能会增加Viekira Pak各种成分的血浆浓度。

7.3已建立的和其他潜在的药物相互作用

用直接作用的抗病毒剂清除HCV感染可能会导致肝功能改变，从而可能影响安全有效地使用伴随药物。例如，在糖尿病患者上市后的病例报告和流行病学研究中已经报道了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖症。在这些情况下，要解决低血糖症，需要中止或调整用于糖尿病治疗的伴随药物的剂量。

建议经常监测相关的实验室参数（例如服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]，糖尿病患者的血糖水平）或伴随药物的药物浓度，例如具有较窄治疗指数的CYP P450底物（例如某些免疫抑制剂），确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。

如果由于采用Viekira Pak治疗而调整了伴随用药的剂量，则在完成Viekira Pak的给药后应重新调整剂量。 Viekira Pak不需要调整剂量。

表4提供了Viekira Pak共同给药对伴随药物浓度的影响以及伴随药物对Viekira Pak各种成分的影响。参见禁忌症（ 4 ），了解与Viekira Pak禁忌的药物。有关与利托那韦的其他潜在的重要药物相互作用，请参考利托那韦的处方信息。