介绍

抗糖尿病药；二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。 ^{1 13}

苯甲酸阿格列汀的用途

糖尿病

用作单一疗法，可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。 ^{1 4}

使用吡格列酮组合作为初始治疗作为一种辅助饮食和锻炼，以改善患者的类型的血糖控制（单独或作为固定组合给予）2糖尿病的患者^{1 3 5}当与既阿格列汀和吡格列酮治疗是适当的。 ³

与二甲双胍联合使用（单独给予或作为固定组合使用）作为初始疗法，可作为饮食和运动的辅助手段，以适当地同时使用阿格列汀和二甲双胍治疗2型糖尿病患者^{1 2} 。 ²

与其他口服抗糖尿病药（例如，二甲双胍，磺脲类，噻唑烷二酮[过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ激动剂]）或胰岛素结合使用，作为饮食和运动的辅助剂，但尚未达到足够的2型糖尿病患者血糖控制。 ^{1 2 3 6 7 8 9 10 11 15}

美国临床内分泌学家协会/美国内分泌学会（AACE / ACE）建议，对于二甲双胍禁忌症（例如，肾脏疾病，肝病，胃肠道耐受不良，乳酸性酸中毒风险）的患者，DPP-4抑制剂可作为初始单一疗法的几种选择之一）。还推荐使用^21种DPP-4抑制剂作为联合疗法的一部分，特别是在餐后和空腹时血浆葡萄糖浓度升高的情况下。 ²¹

不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 ^{1 2 3}

苯甲酸阿格列汀剂量和用法

行政

口头管理

如果错过了剂量，请在记住时尽快服用错过的剂量，然后恢复常规计划。 ^{1 2 3}如果直到下一次服药之前都没有记住错过的剂量，请跳过错过的剂量并恢复常规计划。 ^{1 2 3}请勿加倍剂量以补充错过的剂量。 ^{1 2 3}

阿格列汀单药治疗

每天管理一次，不考虑食物。 ^1个

阿格列汀/盐酸二甲双胍固定组合

每天两次饮食。逐渐滴定剂量，以尽量减少盐酸二甲双胍成分对胃肠道的不良影响。 ²

吞咽片整片；吞咽前不要分裂。 ²

阿格列汀/吡格列酮固定组合

每天管理一次，不考虑食物。 ³

吞咽片整片；吞咽前不要分裂。 ³

剂量

可作为阿格列汀苯甲酸酯使用；以阿格列汀表示的剂量。 ^1个

大人

糖尿病

单一疗法

每天一次25毫克。 ^1个

阿格列汀/盐酸二甲双胍固定组合

根据患者当前的抗糖尿病方案，有效性和耐受性，个体化阿格列汀/盐酸二甲双胍的剂量。 ²

阿格列汀/吡格列酮固定组合

饮食和运动控制不充分的患者：阿格列汀25毫克和吡格列酮15或30毫克，每天一次。 ³

患者对阿格列汀的控制不足：每天一次阿格列汀25 mg和吡格列酮15或30 mg。 ³

吡格列酮单药治疗不能充分控制患者：根据患者当前的抗糖尿病治疗，阿格列汀25 mg和吡格列酮15、30或45 mg每天一次。 ³

二甲双胍单药治疗不能充分控制患者：阿格列汀25毫克和吡格列酮15或30毫克，每天一次。 ³

限度

大人

糖尿病

口服

与盐酸二甲双胍固定组合：每天最多25 mg阿格列汀和2 g盐酸二甲双胍。 ²

与吡格列酮固定组合：最大25 mg阿格列汀和45 mg吡格列酮。 ³

特殊人群

无需根据性别或种族调整剂量。 ^1个

肝功能不全

阿格列汀单药治疗

轻度或中度肝功能损害：不建议调整剂量。 ^1个

严重肝功能不全：缺乏数据。 ^1个

阿格列汀/盐酸二甲双胍固定组合

肝功能不全患者不推荐使用阿格列汀和盐酸二甲双胍的固定组合。 ²

肾功能不全

阿格列汀单药治疗

轻度肾损伤（CL _CR≥60毫升/分钟）：不阿格列汀调整剂量是必要的。 ^1个

中度肾功能不全（Cl _cr 30至<60 mL /分钟）：每天一次12.5 mg。 ^1个

严重肾功能不全（Cl _cr 15–30 mL /分钟）或终末期肾脏疾病（Cl _cr <15 mL / min或需要血液透析）：每天一次6.25 mg，不考虑血液透析的时间。 ^1个

阿格列汀/盐酸二甲双胍固定组合

肾功能不全的患者禁用阿格列汀和盐酸二甲双胍的固定组合。 ²

阿格列汀/吡格列酮固定组合

轻度肾损伤（CL _CR≥60毫升/分钟）：没有必要调整剂量。 ³

中度肾功能不全（Cl _cr 30至<60 mL /分钟）：阿格列汀12.5 mg和吡格列酮15、30或45 mg，每天一次。 ³

严重肾功能不全或终末期肾脏疾病：不推荐。 ³

老年患者

无需调整剂量。 ^1个

CHF患者

NYHA III级或IV级：请勿引发阿格列汀和吡格列酮的固定组合。 ³

NYHA I级或II级：固定组合每天一次25毫克阿格列汀和15毫克吡格列酮。 ³

苯甲酸阿格列汀的注意事项

禁忌症

• 已知对阿格列汀的严重超敏反应（例如，过敏反应，血管性水肿，严重的皮肤不良反应）。 ^1个

警告/注意事项

胰腺炎和胰腺癌前病变

上市后的经历中报告了急性胰腺炎。 ¹ FDA一直在评估未发表的发现，这些发现表明接受肠降血糖素模拟物的2型糖尿病患者胰腺炎和癌前胰腺细胞改变的风险增加。 ^{17 18}当审查完成或当FDA有其他信息要报告时，FDA会将其结论和建议通知医护专业人员。 ¹⁷

FDA已建议临床医生继续遵循关于肠降血糖素模拟物的处方信息中的建议。 ¹⁷制造商指出，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状。 ¹如果怀疑是胰腺炎，应立即停用阿格列汀并采取适当的治疗措施。 ^1个

尚无胰腺炎病史增加使用阿格列汀的胰腺炎风险。 ^1个

严重关节痛

接受DPP-4抑制剂（例如，阿格列汀，利拉列汀，沙格列汀，西他列汀）报道的严重，致残性关节痛。 ^{1 41}这种症状的发作从开始治疗后的1天到几年不等。 ^{1 41}停用DPP-4抑制剂后症状消失；重新启动相同或另一种DPP-4抑制剂后，某些患者的症状再次出现。 ^{1 41}考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并在适当的情况下停用。 ^{1 41} （请参阅对患者的建议。）

敏感性反应

过敏反应（例如过敏反应，血管性水肿，严重的不良皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症）已报道。 ^1个

如果怀疑出现严重的超敏反应，应立即停用阿格列汀，调查其他潜在原因，并采取其他抗糖尿病治疗方法。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

有其他DDP-4抑制剂血管性水肿病史的患者慎用；尚不清楚此类患者是否会因阿格列汀而患血管性水肿。 ^1个

肝功能

报告致命和非致命性肝功能衰竭。 ¹在开始阿格列汀之前评估肝功能；肝功能检查结果异常的患者慎用。 ^1个

迅速评估有肝损伤体征或症状（例如，疲劳，厌食，右上腹不适，尿黑，黄疸）的患者的肝功能。 ¹如果临床上重要的肝酶升高，肝功能检查异常持续或恶化，则中断阿格列汀治疗。 ¹在没有其他关于测试异常的解释的情况下，请勿在这些患者中重启药物。 ^1个

降糖药的同时治疗

当与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素结合使用时，应考虑减少胰岛素促分泌剂或胰岛素的剂量以降低低血糖的风险。 ^1个

心血管作用

大血管结局

制造商指出，在临床试验中未最终证实使用阿格列汀或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险。 ^1个

心力衰竭风险

出现心力衰竭的风险可能增加，尤其是在有心力衰竭或肾脏损害病史的患者中。 ⁴²在一项随机，安慰剂对照，双盲研究中，在5380例2型糖尿病和近期急性冠脉综合征患者中，将阿格列汀加到标准护理中，与之相比，接受阿格列汀的3.9％的患者至少经历过一次心衰住院治疗3.3％的患者接受安慰剂。 ^{1 39 40 42}

在心力衰竭风险较高的患者中使用阿格列汀治疗之前，应考虑其潜在的风险和益处。 ^{1 42}监视患者的心力衰竭表现。 ^{1 42} （请参阅对患者的建议。）如果出现心力衰竭，请采取适当的治疗措施并考虑停用阿格列汀。 ^{1 42}

固定组合的使用

与盐酸二甲双胍或吡格列酮固定组合使用时，请考虑与二甲双胍或吡格列酮相关的注意事项，预防措施和禁忌症。 ^1个

特定人群

怀孕

B类¹

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ¹注意。 ^1个

儿科用

单独使用阿格列汀，与二甲双胍固定联用或与吡格列酮固定联用的安全性和有效性未在^{1 2 3} <18岁的儿科患者中确定。 ²⁴

老人用

相对于年轻人，安全性和疗效无实质性差异，但不能排除敏感性增加。 ^1个

肝功能不全

中度肝功能损害降低了阿格列汀的总暴露量。 ¹ （参见吸收：特殊人群，在药代动力学下。）缺乏严重肝功能不全的数据。 ^1个

肝功能不全患者不推荐使用阿格列汀和盐酸二甲双胍的固定组合。 ²

肾功能不全

肾功能不全会增加AUC。 ¹ （参见吸收：特殊人群，在药代动力学下。）建议对中度或重度肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者进行剂量调整。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肾功能不全）。

肾功能不全患者禁用阿格列汀和盐酸二甲双胍的固定联合用药。 ²

开始治疗前评估肾功能，此后定期评估。 ^1个

常见不良反应

阿格列汀单药治疗：鼻咽炎， ¹头痛， ¹上呼吸道感染。 ^1个

阿格列汀/盐酸二甲双胍固定组合：上呼吸道感染， ²鼻咽炎， ²腹泻， ²高血压， ²头痛， ²背痛， ²尿路感染。 ²

阿格列汀/吡格列酮固定组合：鼻咽炎， ³背痛， ³上呼吸道感染。 ³

苯甲酸阿格列汀的相互作用

主要经肾脏排泄； CYP相关的代谢可以忽略不计。 ^1个

不诱导CYP1A2、2B6、2C9、2C19或3A4，并且不抑制CYP1A2、2C8、2C9、2C19、3A4或2D6。 ^1个

肝微粒体酶影响或代谢的药物

CYP2C8、2C9和3A4抑制剂：与测试的抑制剂未观察到临床上重要的相互作用。 ^1个

CYP1A2、2C8、2C9、2D6和3A4底物：与所测试的底物未观察到临床上重要的相互作用。 ^1个

P-糖蛋白转运系统的底物或抑制剂

与测试的底物或抑制剂未观察到临床上重要的相互作用。 ^1个

特殊药物

苯甲酸阿格列汀药代动力学

吸收性

生物利用度

大约100％。 ^1个

发病时间

单次口服后达到峰值血浆浓度的中位时间为1-2小时。 ^{1 13 16}

餐饮

食物似乎不会影响吸收。 ^{1 13}

特殊人群

中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者的总阿格列汀暴露量比健康个体低约10％。 ^1个

在肾功能不全的患者中，Cl _cr 60至<90 mL / min的患者的AUC增加1.2倍，Cl _cr 30至<60 mL / min的患者的AUC增加两倍，Cl _cr 15至<30 mL / min的患者三倍分钟，是终末期肾脏疾病（Cl _cr <15 mL / min或需要透析）的患者的三倍。 ^1个

年龄基本上不影响阿格列汀的药代动力学。 ^1个

分配

程度

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

20％。 ^1个

消除

代谢

不经历广泛的新陈代谢。 ^1个

淘汰路线

尿（76％）主要作为未改变的药物而排泄，粪便（13％）排出。 ^1个

半衰期

大约21小时。 ^1个

特殊人群

血液透析（3小时）可去除约7％的药物。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^{1 2 3}

将阿格列汀/吡格列酮固定组合片剂保存在密闭容器中，防止潮气和湿气。 ³

将阿格列汀/盐酸二甲双胍固定组合片剂保存在密闭容器中。 ²

动作

• 抑制DPP-4（一种使肠降血糖素激素胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）失活的酶。 ^{1 13}

• 以葡萄糖依赖性方式增加GLP-1和GIP的循环浓度。 ^1个

• GLP-1和GIP以葡萄糖依赖性方式（即，当葡萄糖浓度升高时）刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。 ^1个

• GLP-1还减少了胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，从而降低了肝葡萄糖的产生。 ^1个

• 选择性抑制DPP-4，在体外对DPP-8或DPP-9无效，其浓度接近于治疗暴露的浓度。 ^1个

给病人的建议

• 在开始治疗之前以及每次分配药物时，患者均应阅读用药指南。 ^{1 24}

• 告知患者阿格列汀潜在风险和益处的重要性。 ^{1 24}在1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者中不使用阿格列汀的重要性。 ^{1 24}

• 发生急性胰腺炎的风险；可能是严重的或致命的。 ^{1 24}告知患者临床医生胰腺炎，胆结石，酒精中毒或肾脏或肝脏疾病史的重要性。 ^{1 24}停用阿格列汀并立即通知临床医生是否出现胰腺炎的体征和症状，包括持续的严重腹痛，可能放射至背部，并可能伴有或不伴有呕吐，这很重要。 ^{1 24}

• 告知患者严重和致残关节痛的可能性的重要性。 ^{1 24 41}建议患者如果发生严重且持续的关节痛，应立即与临床医生联系；患者不应在未咨询临床医生的情况下终止治疗。 ^{1 24 41}

• 用阿格列汀治疗告知患者心力衰竭可能性的重要性。 ^{1 24 42}告知临床医生心力衰竭或肾脏损害病史的患者的重要性。 ^{1 24 42}告知患者有关心力衰竭的体征和症状（如呼吸急促，体重增加，水肿）的重要性；如果出现心力衰竭的表现，请立即联系临床医生。 ^{1 24 42}

• 低血糖的风险，特别是在同时使用磺酰脲类药物（即胰岛素促分泌剂）或胰岛素的情况下。 ^{1 24}

• 发生严重过敏（超敏）反应的风险。 ^{1 24}如果出现此类反应的体征或症状（例如皮疹，荨麻疹，面部，嘴唇，舌头和喉咙肿胀，可能会导致呼吸或吞咽困难），则必须停用阿格列汀并立即告知临床医生。 ^{1 24}

• 肝损伤的可能性，有时致命。 ^{1 24}如果出现肝损伤的体征或症状（例如恶心，呕吐，腹痛，异常/原因不明的疲劳，厌食，尿色暗淡，黄疸），则必须停用阿格列汀并立即告知临床医生。 ^{1 24}

• 严格按照临床医生的指示服用阿格列汀。 ^{1 24} （请参阅“剂量和管理”下的“管理”。）

• 妇女告知临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^{1 24}

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^{1 24}

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

较常报道的副作用包括：上呼吸道感染，头痛和鼻咽炎。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于阿格列汀：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，阿格列汀可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

立即服用阿格列汀会导致以下副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 焦虑
• 模糊的视野
• 发冷
• 冷汗
• 昏迷
• 混乱
• 凉爽，白皙的皮肤
• 萧条
• 头晕
• 快速的心跳
• 头痛
• 饥饿加剧
• 恶心
• 噩梦
• 癫痫发作
• 颤抖
• 言语不清
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 胸痛
• 尿量减少
• 颈静脉扩张
• 极度疲劳
• 不规则的呼吸
• 心律不齐
• 面部，手指，脚或小腿肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难
• 体重增加

罕见

• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 腹胀
• 便秘
• 咳嗽
• 深色尿液
• 腹泻
• 吞咽困难
• 不适感
• 发热
• 普遍感到疲倦或虚弱
• 头痛
• 荨麻疹，瘙痒或皮疹
• 消化不良
• 关节发炎
• 关节或肌肉疼痛
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 浅色凳子
• 食欲不振
• 肌肉疼痛
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 咽喉痛
• 口腔或嘴唇上的疮，溃疡或白斑
• 胃痛，持续
• 淋巴结肿大
• 胸闷
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

发病率未知

• 皮肤发红
• 严重的关节痛

不需要立即就医的副作用

阿格列汀可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 身体酸痛或疼痛
• 耳部充血
• 失去声音
• 打喷嚏
• 鼻塞或流鼻涕

对于医疗保健专业人员

适用于阿格列汀：口服片剂

一般

最常报告的副作用包括鼻咽炎，头痛和上呼吸道感染。 ^[参考]

胃肠道

在临床试验期间，据报道接受过活性比较剂或安慰剂治疗的6名（0.2％）接受25 mg的患者和2名患者（小于0.1％）发生了急性胰腺炎。在具有高心血管风险的患者的心血管结局试验中，据报道有10例接受这种药物的患者和7例接受安慰剂的患者发生了急性胰腺炎（0.4％比0.3％）。 ^[参考]

常见（1％至10％）：腹痛，胃食管反流病

罕见（0.1％至1％）：胰腺炎

上市后报告：急性胰腺炎，腹泻，便秘，恶心，肠梗阻^[参考]

肌肉骨骼

未报告频率：关节痛^[参考]

在2006年10月至2013年12月之间，已向FDA不良事件报告系统数据库报告了33例严重关节痛病例。每个案例都涉及使用一种或多种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。在所有情况下，都有报告称先前活动水平显着降低，有10名患者因关节痛禁用而住院。 22例症状在开始治疗后1个月内出现，23例症状在停药后不到1个月内消失。据报道，有8例患者再次攻击，其中6例涉及使用不同的DPP-4抑制剂。西格列汀报道的病例数最多（n = 28），其次是沙格列汀（n = 5），利拉列汀（n = 2），阿格列汀（n = 1）和维格列汀（n = 2）。 ^[参考]

肝的

上市后报告：肝酶升高，暴发性肝衰竭^[参考]

过敏症

罕见（0.1％至1％）：过敏反应（0.6％）

上市后报告：过敏反应，血管性水肿，皮疹，荨麻疹，严重的皮肤不良反应（史蒂文斯-约翰逊综合征） ^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻咽炎，上呼吸道感染^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒，皮疹

上市后报告：剥脱性皮肤状况，包括史蒂文斯-约翰逊综合征，多形红斑，血管性水肿，荨麻疹

二肽基肽酶-4抑制剂：

上市后报告：大疱性类天疱疮^[参考]

据报道，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的使用需要上市后大疱性类天疱疮的上市后报道。这些情况通常可通过局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂而恢复。 ^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：低血糖

根据汇总分析，该药物的降血糖风险被认为是中性的。

心血管的

在一项针对近期患有急性冠状动脉综合征的患者的临床试验中，与安慰剂相比，接受这种药物的患者因充血性心力衰竭住院的比例更高（3.9％[n = 106]对3.3％[n = 89]）， ^[参考]

未报告频率：心力衰竭^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

2型糖尿病的成人剂量

通常剂量：每天一次口服25 mg

注释：当与胰岛素或胰岛素促分泌素（如磺酰脲类）联合使用时，可能需要使用更低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌素，以最大程度地降低低血糖的风险。

用途：作为饮食和运动的辅助手段，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制；可作为单一治疗或联合治疗。

肾脏剂量调整

轻度肾功能不全（CrCl 60 mL / min或更高）：不建议调整
中度肾功能不全（CrCl 30至60 mL / min）：每天一次口服12.5 mg
严重肾功能不全（CrCl 15 mL至小于30 mL / min）：每天口服6.25 mg
ESRD（CrCl低于15 mL / min）：每天口服6.25 mg

肝剂量调整

轻度至中度肝功能障碍（Child-Pugh A级和B级）：不建议调整
严重肝功能障碍（Child-Pugh C）：无可用数据。谨慎使用

-如果检测到肝损伤，请立即中断治疗并评估可能的原因。
-如果确认肝损伤且未发现其他病因，请不要重新开始使用该药。

剂量调整

如果与胰岛素或胰岛素促分泌剂（如磺酰脲）联合使用，可能需要更低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以将低血糖症的风险降至最低。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

血液透析：每天口服6.25毫克；可以在不考虑透析时间的情况下服用
腹膜透析：无可用数据

其他的建议

行政建议：
-每天口服一次
-可以带或不带食物一起服用

如果错过剂量，请尽快记住；但是如果是您下一次服药的时间，请跳过错过的服药

一般：
-可用于2型糖尿病成年人的单药治疗或联合治疗。
-不推荐用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为这在这些情况下无效。

监控：
-心血管：心力衰竭的体征和症状
-肾脏：在基线和治疗期间定期评估肾功能
-肝：肝毒性的体征和症状
-监测胰腺炎的体征和症状
-监控血糖控制

患者建议：
-应告知患者使用该药物已发生急性胰腺炎，心力衰竭，过敏反应和肝损伤；他们应了解报告这些情况的体征和症状的重要性以及何时及时寻求医疗救助的重要性。
-患者应了解遵守饮食指导和定期进行体育锻炼的重要性；他们应该能够识别高血糖和低血糖的体征和症状以及如何治疗。
-在发烧，外伤，感染或手术等压力时期，糖尿病的管理可能会发生变化，应建议患者寻求医疗建议。
-指导患者如果出现严重且持续的关节痛或皮肤上出现水泡或糜烂，请与他们的医疗保健提供者联系。