阿格列汀和二甲双胍片

阿格列汀和二甲双胍片的适应症和用法

单一疗法和联合疗法

当同时使用阿格列汀和二甲双胍治疗时，阿格列汀和盐酸二甲双胍片可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14）] 。

重要使用限制

阿格列汀和盐酸二甲双胍片未用于治疗1型糖尿病或糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

阿格列汀和二甲双胍片的剂量和给药

对所有患者的建议

• 医疗保健提供者应根据患者当前的治疗方案个性化阿格列汀和盐酸二甲双胍片的起始剂量。
• 应当每天两次将阿格列汀和盐酸二甲双胍药片一起服用，并逐步增加剂量，以减少由于二甲双胍引起的胃肠道（GI）副作用。吞咽前不得将阿格列汀和盐酸二甲双胍药片分开。
• 可以根据有效性和耐受性调整剂量，但不得超过建议的每日最大剂量25 mg阿格列汀和2000 mg盐酸二甲双胍。
• 可用剂量如下：

  12.5 mg阿格列汀和500 mg盐酸二甲双胍

  12.5 mg阿格列汀和1000 mg盐酸二甲双胍

肾功能不全使用建议

在开始阿格列汀和盐酸二甲双胍片之前及之后定期评估肾功能。

估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用阿格列汀和盐酸二甲双胍片[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）] 。

eGFR在30和60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者不建议使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片，因为这些患者需要的每日阿格列汀剂量要低于固定剂量的阿格列汀和二甲双胍盐酸片剂组合产品的剂量。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新开始阿格列汀和盐酸二甲双胍片[见警告和注意事项（5.1）] 。

剂型和优势

• 12.5 mg / 500 mg片剂为浅黄色椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ 12.5 / 500”，另一侧凹陷了“ 322M”
• 12.5 mg / 1000 mg片剂为浅黄色椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ 12.5 / 1000”，另一侧凹陷了“ 322M”

禁忌症

下列患者禁用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [请参见警告和注意事项（5.1）]。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。
• 对阿格列汀或二甲双胍，阿格列汀和盐酸二甲双胍成分严重过敏的史，例如过敏反应，血管性水肿或严重的皮肤不良反应。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（大于5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常大于5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应在医院中迅速采取一般支持措施，并立即停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片。对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的阿格列汀和盐酸二甲双胍片治疗的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血流动力学下清除率可达170 mL / min。条件）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂，并将这些症状报告给医疗人员。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全

上市后与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（2.2），临床药理学（12.3）]：

• 在开始使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂之前，请先获得eGFR。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用阿格列汀和盐酸二甲双胍片[见禁忌症（4）] 。
• eGFR在30和60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者不建议使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂，因为这些患者需要的阿格列汀剂量要低于固定剂量的阿格列汀和二甲双胍盐酸片剂组合产品中可用的剂量。
• 在所有服用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂的患者中至少每年获得一次eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

药物相互作用

将阿格列汀和盐酸二甲双胍片与特定药物同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物[参见药物相互作用（ 7）]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或以上

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更容易出现肝，肾或心脏功能障碍。在老年患者中更频繁地评估肾功能[参见在特定人群中使用（8.5）]。

对比放射学

在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在碘化造影剂成像过程中或之前，应停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动阿格列汀和盐酸二甲双胍片。

手术及其他程序

在外科手术或其他程序中禁食食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片。

缺氧状态

与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。当发生此类事件时，请停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片。

过量饮酒

酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的作用，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在服用阿格列汀和盐酸二甲双胍药片时不要过量饮酒。

肝功能不全

肝功能不全患者发展为二甲双胍相关性乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，对于有肝病临床或实验室证据的患者，避免使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片。

胰腺炎

上市后的环境和随机临床试验中都报告了急性胰腺炎。在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，有6例（0.2％）接受阿格列汀25 mg治疗的患者和2例（<0.1％）接受活性比较剂或安慰剂治疗的患者报告了急性胰腺炎。在EXAMINE试验（一项针对2型糖尿病和高心血管（CV）风险患者的心血管结局试验）中，报告了10例（0.4％）阿格列汀治疗的患者和7例（0.3％）安慰剂治疗的患者发生了急性胰腺炎。

尚无有胰腺炎病史的患者在使用阿格列汀和盐酸二甲双胍药片时是否罹患胰腺炎的风险增加。

开始使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片后，应观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用阿格列汀，并应开始适当的治疗。

心脏衰竭

在EXAMINE试验中，该试验招募了2型糖尿病和最近的急性冠状动脉综合征患者，其中106例（3.9％）接受阿格列汀治疗的患者和89例（3.3％）接受安慰剂治疗的患者因充血性心力衰竭住院。

在有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭病史和肾脏损害史的患者）开始治疗之前，考虑阿格列汀和盐酸二甲双胍药片的风险和益处，并观察这些患者的心脏征象和症状治疗失败。应告知患者心力衰竭的特征性症状，并应指示患者立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片。

过敏反应

上市后有报道称用阿格列汀治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。如果怀疑出现严重的超敏反应，则停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片，评估引起该事件的其他潜在原因，并采取糖尿病的替代治疗方法[见不良反应（6.3）] 。有另一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的有血管性水肿病史的患者要谨慎，因为尚不清楚此类患者是否会因使用阿格列汀和盐酸二甲双胍而易患血管性水肿。

肝功能

上市后已有服用阿格列汀的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭的报道，尽管其中一些报道所含信息不足，无法确定可能的病因[见不良反应（6.3）]。

在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，据报道，在接受阿格列汀25 mg治疗的患者中，有1.3％的患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过正常上限（ULN）的三倍，而在接受活性剂治疗的患者中占1.7％比较器或安慰剂。在EXAMINE试验（一项针对2型糖尿病和高心血管（CV）风险患者的心血管结局试验）中，在2.4％的阿格列汀和1.8％的患者中，血清丙氨酸转氨酶升高是参考范围上限的三倍用安慰剂治疗的患者百分比。

报告有可能表明肝损伤的症状的患者应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者的临床肝酶显着升高，并且如果肝异常检查持续存在或恶化，则应中断阿格列汀和盐酸二甲双胍的片剂，并进行调查以确定可能的原因。在没有其他肝功能检查异常解释的情况下，这些患者中的阿格列汀和盐酸二甲双胍药片不应重新开始使用。

维生素B12含量

在29周的速释二甲双胍对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而没有临床表现。这样降低，可能是由于与从B 12 -intrinsic因子络合物B 12吸收的干扰，然而，很少有贫血症和相关联的出现是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。建议使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片的患者每年测量血液学参数，任何明显的异常均应适当调查和处理。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，以两到三年为间隔的常规血清维生素B 12测量可能是有用的。

与已知会引起低血糖的药物合用

阿格列汀

已知胰岛素和胰岛素促泌剂，例如磺酰脲类会引起低血糖症。因此，当与阿格列汀和盐酸二甲双胍片联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以最大程度降低低血糖的风险。

盐酸二甲双胍

在通常的使用情况下，单独接受二甲双胍的患者不会发生低血糖，但当热量摄入不足，剧烈运动无法通过热量补充来补偿或与其他降糖药（例如磺酰脲和胰岛素）同时使用时，可能会发生低血糖乙醇。老年人，虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人群中可能难以识别。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者会出现症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并在适当的情况下停用药物。

大疱性类天疱疮

据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常可以通过局部或全身免疫抑制治疗恢复，并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在服用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂时报告出现水泡或糜烂。如果怀疑是大疱性天疱疮，应停用阿格列汀和盐酸二甲双胍片，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究确定使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

以下严重不良反应在下面或说明信息中的其他地方描述：

• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 肝功能[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.9）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

阿格列汀和盐酸二甲双胍

在4项大型，随机，双盲对照临床试验中，超过2700名2型糖尿病患者接受了阿格列汀和二甲双胍的联合治疗。平均接触阿格列汀和盐酸二甲双胍的时间为58周，有1400多名受试者接受了一年以上的治疗。这些包括两项26周的安慰剂对照研究，一项52周的主动对照研究以及一项104周的主动对照研究的中期分析。在阿格列汀和盐酸二甲双胍片组中，糖尿病的平均病程约为六年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （56％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），而平均年龄为55岁（≥65岁的患者中有18％）。

在对这四项对照临床研究的汇总分析中，使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片治疗的患者不良反应的总发生率为74％，而安慰剂为75％。阿格列汀和盐酸二甲双胍片因不良反应而导致的总体治疗中断为6.2％，而安慰剂组为1.9％，二甲双胍为6.4％，阿格列汀为5.0％。

表1总结了在≥4％的阿格列汀和盐酸二甲双胍治疗的患者中发生不良反应，并且比接受阿格列汀，二甲双胍或安慰剂的患者发生不良反应的发生率更高。

低血糖症

在一项为期26周，双盲，安慰剂对照的阿格列汀联合二甲双胍的研究中，报告低血糖的患者中阿格列汀12.5 mg和盐酸二甲双胍500 mg占1.9％，阿格列汀12.5 mg和二甲双胍HCl占5.3％。 1000 mg，盐酸二甲双胍500 mg中的1.8％和盐酸二甲双胍1000 mg中的6.3％。

在一项为期26周的安慰剂对照研究中，阿格列汀25 mg每天一次作为二甲双胍方案的附加药物给药，阿格列汀联合二甲双胍的降血糖事件患者数为0％，安慰剂治疗组为2.9％。

在一项为期52周的主动对照，双盲研究中，阿格列汀每天一次作为吡格列酮30 mg和二甲双胍联合用药的补充疗法，与吡格列酮30 mg至45 mg和二甲双胍的滴定相比，报告的患者人数阿格列汀25 mg，吡格列酮30 mg和二甲双胍组的低血糖率为4.5％，而吡格列酮45 mg和二甲双胍组的低血糖为1.5％。

在一项为期104周的双盲，主动对照研究中，阿格列汀25 mg联合二甲双胍进行的一项双盲分析显示，二甲双胍组阿格列汀25 mg发生低血糖的患者人数为1.4％，而格列吡嗪为23.8％与二甲双胍组。

阿格列汀

共有14778名2型糖尿病患者参加了14项随机，双盲，对照临床试验，其中9052例接受了阿格列汀治疗，3469例接受了安慰剂治疗，2257例接受了活性比较剂治疗。糖尿病的平均病程为7年，平均体重指数（BMI）为31 kg / m 2 （49％的患者BMI≥30 kg / m 2 ），平均年龄为58岁（26％的患者） ≥65岁的患者）。阿格列汀的平均暴露时间为49周，治疗3348名受试者超过一年。

在这14项对照临床试验的汇总分析中，使用阿格列汀25 mg治疗的患者不良反应的总发生率为73％，而安慰剂为75％，而活性比较剂为70％。阿格列汀25 mg因不良反应而导致的总体治疗中断为6.8％，而安慰剂为8.4％，活性比较剂为6.2％。

表2总结了在≥4％的阿格列汀25 mg治疗的患者中发生的不良反应以及比接受安慰剂的患者更频繁的不良反应。

低血糖症

根据血糖值和/或低血糖的临床体征和症状记录了降血糖事件。

在单药治疗研究中，阿格列汀治疗的患者低血糖发生率为1.5％，而安慰剂为1.6％。与安慰剂相比，使用阿格列汀作为格列本脲或胰岛素的附加疗法不会增加低血糖的发生率。在一项比较老年患者中阿格列汀和磺脲类药物的单药研究中，阿格列汀的低血糖发生率为5.4％，格列吡嗪为26％。

在EXAMINE试验中，研究者报告接受阿格列汀的患者低血糖发生率为6.7％，接受安慰剂的患者为6.5％。据报道，使用阿格列汀治疗的患者中有0.8％发生严重的低血糖不良反应，而使用安慰剂治疗的患者中则有0.6％。

盐酸二甲双胍

实验室异常

阿格列汀和盐酸二甲双胍

治疗组之间在血液学，血清化学或尿液分析结果方面未观察到临床上有意义的差异。

盐酸二甲双胍

二甲双胍可能降低血清维生素B 12浓度。建议使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂的患者每年进行血液学参数测量，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理[见警告和注意事项（5.6）]。

上市后经验

在上市后使用过程中已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

阿格列汀

急性胰腺炎，超敏反应（包括过敏反应），血管性水肿，皮疹，荨麻疹和严重的皮肤不良反应（包括史蒂文斯-约翰逊综合征），肝酶升高，暴发性肝衰竭，严重且致残的关节痛和大疱性天疱疮，横纹肌溶解，腹泻，便秘，恶心肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.2、5.4、5.5、5.8、5.9）] 。

二甲双胍

胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物相互作用

阿格列汀

阿格列汀主要通过肾脏排泄。细胞色素（CYP）P450相关的代谢可以忽略不计。用CYP底物或抑制剂或经肾脏排泄的药物未观察到显着的药物相互作用[见临床药理学（12.3）] 。

盐酸二甲双胍

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）通常会导致血清碳酸氢盐含量下降，并引起壬阴离子缺口，高氯代谢性酸中毒。这些药物与阿格列汀和盐酸二甲双胍片同时使用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[请参见临床药理学（12.3）] 。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在服用阿格列汀和盐酸二甲双胍药片时不要过量饮酒。

胰岛素促泌剂和胰岛素

当用于胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或与胰岛素一起使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。

二甲双胍与其他药物的使用

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这种药物施用于接受阿格列汀和盐酸二甲双胍片的患者时，应密切观察患者的血糖控制。当从接受阿格列汀和盐酸二甲双胍片剂的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片或阿格列汀的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和严重的先天缺陷或流产风险有明确关联[参见数据] 。孕期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。

在器官发生期间，孕鼠同时服用阿格列汀和二甲双胍在母体暴露量分别不超过25毫克和2000毫克临床剂量的28倍和2倍时，不会对后代造成不利的发育影响[参见数据]。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6-10％，HbA1c> 10的妇女估计为20-25％。指定人群的流产是未知的。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕产妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大畸形，死产和巨儿相关疾病的风险。

数据

人数据

上市后研究的公开数据未报告与二甲双胍和怀孕期间使用二甲双胍时的主要先天缺陷，流产或不良的母婴结果明显相关。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料

阿格列汀和二甲双胍

在器官发生期间，在妊娠大鼠中同时使用阿格列汀和二甲双胍不会对后代造成不良的发育影响，剂量为100 mg / kg阿格列汀和150 mg / kg二甲双胍，约为阿格列汀临床剂量的28倍和两倍（ 25 mg）和二甲双胍（2000 mg），分别基于血浆药物暴露量（AUC）。

阿格列汀

以血浆为基础，分别在高达200 mg / kg和500 mg / kg的剂量或分别为25 mg临床剂量的149倍和180倍的剂量下，在器官发生期间给予怀孕的兔子和大鼠的阿格列汀没有引起不良的发育影响。药物暴露（AUC）。

在给怀孕大鼠口服给药后，观察到了阿格列汀的胎盘向胎儿的转移。

在妊娠和哺乳期间以最高250 mg / kg的剂量（怀孕剂量为25 mg的临床剂量的95倍，基于AUC）向怀孕大鼠施用阿格列汀后，在后代中未观察到不利的发育结果。

盐酸二甲双胍

在器官发生期间，当对怀孕的Sprague Dawley大鼠和兔子服用高达600 mg / kg / day的盐酸二甲双胍不会引起不良的发育作用。这代表分别以大鼠和兔子的体表面积（mg / m 2 ）为基准的2000 mg临床剂量的约2至6倍的暴露量。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在阿格列汀和二甲双胍或阿格列汀的信息，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。阿格列汀存在于大鼠乳汁中。有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据]。但是，尚无足够的信息确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有有关二甲双胍对产奶量影响的可用信息。应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对阿格列汀和盐酸二甲双胍片的临床需求，以及阿格列汀和盐酸二甲双胍片或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

数据

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比率（基于AUC）为0.13至1。由于样本量小且婴儿中收集到的不良事件数据有限，这些研究并未旨在明确确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

绝经前妇女可能会意外怀孕，因为二甲双胍治疗可能会导致某些绝经前无排卵妇女排卵。

儿科用

尚未确定阿格列汀和盐酸二甲双胍片在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

阿格列汀和盐酸二甲双胍

老年患者更有可能肾功能下降。更加频繁地监测老年人的肾功能[参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）] 。

在临床安全性和有效性研究的患者总数（N = 2095）中，有343名（16.4％）患者年龄在65岁及以上，而37名（1.8％）患者年龄在75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。尽管这一和其他已报道的临床经验尚未确定老年患者和年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

阿格列汀

在临床安全性和有效性研究中，用阿格列汀治疗的患者总数（N = 9052）中，有2257名（24.9％）患者为65岁及以上，有386名（4.3％）患者为75岁及以上。在65岁以上的患者和年轻患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。

盐酸二甲双胍

二甲双胍的对照研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻患者有不同的反应。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾和心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能[见禁忌症（4），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）]。

肾功能不全

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。严重肾功能不全，eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用阿格列汀和盐酸二甲双胍片[参见剂量和用法（2.2），禁忌症（4），警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ）] 。

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议使用阿格列汀和盐酸二甲双胍片[见警告和注意事项（5.1）] 。

过量

阿格列汀

临床试验中给予阿格列汀的最高剂量是向健康受试者单剂量800毫克，向2型糖尿病患者连续14天每天一次400毫克的剂量（相当于最大推荐临床剂量25毫克的32倍和16倍） ， 分别）。 No serious adverse reactions were observed at these doses.

In the event of an overdose, it is reasonable to institute the necessary clinical monitoring and supportive therapy as dictated by the patient's clinical status. Per clinical judgment, it may be reasonable to initiate removal of unabsorbed material from the gastrointestinal tract.

Alogliptin is minimally dialyzable; over a three-hour hemodialysis session, approximately 7% of the drug was removed. Therefore, hemodialysis is unlikely to be beneficial in an overdose situation. It is not known if alogliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.

Metformin Hydrochloride

Overdose of metformin has occurred, including ingestion of amounts greater than 50 grams. Hypoglycemia was reported in approximately 10% of cases, but no causal association with metformin has been established. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases [see Warnings and Precautions (5.1)] . Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore, hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Alogliptin and Metformin Tablets Description

Alogliptin and metformin HCl tablets contain two oral antihyperglycemic drugs used in the management of type 2 diabetes: alogliptin and metformin hydrochloride.

Alogliptin

Alogliptin is a selective, orally bioavailable inhibitor of the enzymatic activity of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Chemically, alogliptin is prepared as a benzoate salt, which is identified as 2-({6-[(3 R )-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2 H )-yl}methyl)benzonitrile monobenzoate. It has a molecular formula of C 18 H 21 N 5 O 2 ∙C 7 H 6 O 2 and a molecular weight of 461.51 daltons; the structural formula is:

Alogliptin benzoate is a white to off-white crystalline powder containing one asymmetric carbon in the aminopiperidine moiety. It is soluble in dimethylsulfoxide, sparingly soluble in water and methanol, slightly soluble in ethanol and very slightly soluble in octanol and isopropyl acetate.

Metformin Hydrochloride

Metformin hydrochloride ( N,N -dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) is not chemically or pharmacologically related to any other classes of oral antihyperglycemic agents. Metformin hydrochloride is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C 4 H 11 N 5 ∙HCl and a molecular weight of 165.63. Metformin hydrochloride is freely soluble in water and is practically insoluble in acetone, ether and chloroform. The pKa of metformin is 12.4. The pH of a 1% aqueous solution of metformin hydrochloride is 6.68. The structural formula is as shown:

Alogliptin and metformin HCl tablets are available as a tablet for oral administration containing 17 mg alogliptin benzoate equivalent to 12.5 mg alogliptin and:

• 500 mg metformin hydrochloride (12.5 mg/500 mg) or
• 1000 mg metformin hydrochloride (12.5 mg/1000 mg).

Alogliptin and metformin HCl tablets contain the following inactive ingredients: mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, crospovidone, and magnesium stearate; the tablets are film-coated with hypromellose 2910, talc, titanium dioxide and ferric oxide yellow.

Alogliptin and Metformin Tablets - Clinical Pharmacology

作用机理

Alogliptin and Metformin Hydrochloride

Alogliptin and metformin HCl tablets combine two antihyperglycemic agents with complementary and distinct mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes: alogliptin, a selective inhibitor of DPP-4, and metformin HCl, a member of the biguanide class.

Alogliptin

Increased concentrations of the incretin hormones such as glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released into the bloodstream from the small intestine in response to meals. These hormones cause insulin release from the pancreatic beta cells in a glucose-dependent manner but are inactivated by the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme within minutes. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells, reducing hepatic glucose production. In patients with type 2 diabetes, concentrations of GLP-1 are reduced but the insulin response to GLP-1 is preserved. Alogliptin is a DPP-4 inhibitor that slows the inactivation of the incretin hormones, thereby increasing their bloodstream concentrations and reducing fasting and postprandial glucose concentrations in a glucose-dependent manner in patients with type 2 diabetes mellitus. Alogliptin selectively binds to and inhibits DPP-4 but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating therapeutic exposures.

Metformin Hydrochloride

Metformin is a biguanide that improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes, lowering both basal and postprandial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production, decreases intestinal absorption of glucose and improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake and utilization. Metformin does not produce hypoglycemia in patients with type 2 diabetes or in healthy subjects except in special circumstances [see Warnings and Precautions (5.7)] and does not cause hyperinsulinemia. With metformin therapy, insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels and daylong plasma insulin response may actually decrease.

药效学

Alogliptin

Single-dose administration of alogliptin to healthy subjects resulted in a peak inhibition of DPP-4 within two to three hours after dosing. The peak inhibition of DPP-4 exceeded 93% across doses of 12.5 mg to 800 mg. Inhibition of DPP-4 remained above 80% at 24 hours for doses greater than or equal to 25 mg. Peak and total exposure over 24 hours to active GLP-1 were three- to four-fold greater with alogliptin (at doses of 25 to 200 mg) than placebo. In a 16 week, double-blind, placebo-controlled study, alogliptin 25 mg demonstrated decreases in postprandial glucagon while increasing postprandial active GLP-1 levels compared to placebo over an eight hour period following a standardized meal. It is unclear how these findings relate to changes in overall glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. In this study, alogliptin 25 mg demonstrated decreases in two hour postprandial glucose compared to placebo (-30 mg/dL versus 17 mg/dL, respectively).

Multiple-dose administration of alogliptin to patients with type 2 diabetes also resulted in a peak inhibition of DPP-4 within one to two hours and exceeded 93% across all doses (25 mg, 100 mg and 400 mg) after a single dose and after 14 days of once daily dosing. At these doses of alogliptin, inhibition of DPP-4 remained above 81% at 24 hours after 14 days of dosing.

药代动力学

吸收和生物利用度

Alogliptin and Metformin Hydrochloride

In bioequivalence studies of alogliptin and metformin HCl tablets, the area under the plasma concentration curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of both the alogliptin and the metformin component following a single dose of the combination tablet were bioequivalent to the alogliptin 12.5 mg concomitantly administered with metformin HCl 500 or 1000 mg tablets under fasted conditions in healthy subjects. Administration of alogliptin and metformin HCl tablets with food resulted in no change in total exposure (AUC) of alogliptin and metformin. Mean peak plasma concentrations of alogliptin and metformin were decreased by 13% and 28%, respectively, when administered with food. There was no change in time to peak plasma concentrations (T max ) for alogliptin under fed conditions, however, there was a delayed T max for metformin of 1.5 hours. These changes are not likely to be clinically significant.

Alogliptin

The absolute bioavailability of alogliptin is approximately 100%. Administration of alogliptin with a high-fat meal results in no significant change in total and peak exposure to alogliptin. Alogliptin may therefore be administered with or without food.

Metformin Hydrochloride

The absolute bioavailability of metformin following administration of a 500 mg metformin HCl tablet given under fasting conditions is approximately 50% to 60%. Studies using single oral doses of metformin HCl tablets 500 mg to 1500 mg and 850 mg to 2550 mg indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin, as shown by approximately a 40% lower mean peak plasma concentration (C max ), a 25% lower area under the plasma concentration versus time curve (AUC), and a 35 minute prolongation of time to peak plasma concentration (T max ) following administration of a single 850 mg tablet of metformin HCl with food compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown.

分配

Alogliptin

Following a single, 12.5 mg intravenous infusion of alogliptin to healthy subjects, the volume of distribution during the terminal phase was 417 L, indicating that the drug is well distributed into tissues.

Alogliptin is 20% bound to plasma proteins.

Metformin Hydrochloride

The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. At usual clinical doses and dosing schedules of metformin, steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24 to 48 hours and are generally less than 1 mcg/mL. During controlled clinical trials, which served as the basis for approval for metformin, maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL, even at maximum doses.

代谢

Alogliptin

Alogliptin does not undergo extensive metabolism and 60% to 71% of the dose is excreted as unchanged drug in the urine.

Two minor metabolites were detected following administration of an oral dose of [ 14 C] alogliptin, N -demethylated, MI (less than 1% of the parent compound), and N -acetylated alogliptin, M-II (less than 6% of the parent compound). MI is an active metabolite and is an inhibitor of DPP-4 similar to the parent molecule; M-II does not display any inhibitory activity toward DPP-4 or other DPP-related enzymes. In vitro data indicate that CYP2D6 and CYP3A4 contribute to the limited metabolism of alogliptin.

Alogliptin exists predominantly as the ( R )-enantiomer (more than 99%) and undergoes little or no chiral conversion in vivo to the ( S )-enantiomer. The ( S )-enantiomer is not detectable at the 25 mg dose.

Metformin Hydrochloride

Intravenous single-dose studies in healthy subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) or biliary excretion.

Excretion and Elimination

Alogliptin

The primary route of elimination of [ 14 C] alogliptin-derived radioactivity occurs via renal excretion (76%) with 13% recovered in the feces, achieving a total recovery of 89% of the administered radioactive dose. The renal clearance of alogliptin (9.6 L/hr) indicates some active renal tubular secretion and systemic clearance was 14.0 L/hr.

Metformin Hydrochloride

Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution.

特殊人群

肾功能不全

Metformin Hydrochloride

In patients with decreased renal function (based on measured creatine clearance), the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1)].

肝功能不全

综上所述

常用的阿格列汀/二甲双胍副作用包括：乳酸性酸中毒，恶心，呕吐和低血糖。其他副作用包括：上呼吸道感染，腹痛，头痛和鼻咽炎。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于阿格列汀/二甲双胍：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，阿格列汀/二甲双胍可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

立即服用阿格列汀/二甲双胍，如果发生以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 模糊的视野
• 头晕
• 头痛
• 紧张
• 敲打耳朵
• 缓慢或快速的心跳

不常见

• 焦虑
• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 胸痛
• 发冷
• 冷汗
• 昏迷
• 混乱
• 凉爽，白皙的皮肤
• 尿量减少
• 萧条
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 颈静脉扩张
• 极度疲劳
• 尿频
• 饥饿加剧
• 不规则的呼吸
• 心律不齐
• 下背部或侧面疼痛
• 恶心
• 噩梦
• 癫痫发作
• 颤抖
• 言语不清
• 面部，手指，脚或小腿肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱
• 体重增加

罕见

• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 腹胀
• 便秘
• 咳嗽
• 尿液变黑
• 腹泻
• 吞咽困难
• 发热
• 荨麻疹或瘙痒
• 消化不良
• 关节或肌肉疼痛
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 食欲不振
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 咽喉痛
• 口腔或嘴唇上的疮，溃疡或白斑
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

发病率未知

• 深色尿液
• 普遍感到疲倦或虚弱
• 大而硬的皮肤水泡
• 浅色凳子
• 皮肤发红
• 严重的关节痛
• 胃痛，持续
• 贴边

不需要立即就医的副作用

阿格列汀/二甲双胍可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 身体酸痛或疼痛
• 耳部充血
• 失去声音
• 肌肉疼痛
• 打喷嚏
• 鼻塞或流鼻涕

不常见

• 背疼

对于医疗保健专业人员

适用于阿格列汀/二甲双胍：口服片剂

一般

报告的最常见不良反应包括上呼吸道感染，鼻咽炎，腹泻，高血压，头痛，背痛和尿路感染。 ^[参考]

胃肠道

阿格列汀-二甲双胍：

常见（1％至10％）：腹泻，胃肠炎，腹痛，呕吐，胃炎，胃食管反流病

阿格列汀：

常见（1％至10％）：腹泻，腹痛，胃食管反流疾病

罕见（0.1％至1％）：胰腺炎

上市后报告：急性胰腺炎

二甲双胍：

非常常见（10％或更高）：腹泻（高达53.2％），恶心/呕吐（25.5％），肠胃气胀（12.1％）

常见（1％至10％）：消化不良，腹部不适^[参考]

急性胰腺炎与DPP-4抑制剂有关。在对13项研究的汇总分析中，每1000例患者每年用阿格列汀25 mg，12.5 mg，活性对照组或安慰剂报告的胰腺炎总发生率分别为2、1、1或0事件。 ^[参考]

肝的

阿格列汀：

上市后报告：肝酶升高，暴发性肝衰竭

二甲双胍：

非常罕见（少于0.01％）：肝炎，肝功能检查异常^[参考]

在上市后期间，接受阿格列汀治疗的患者已收到包括肝功能衰竭在内的肝功能不全的病例。因果关系尚未建立。 ^[参考]

新陈代谢

在用二甲双胍治疗的患者中，据报道乳酸酸中毒每1000个患者年约有0.03例，其中约有一半导致死亡。在超过20,000个患者年的临床试验中，没有乳酸性酸中毒病例。报告的病例主要发生在严重肾功能不全的患者中，通常是在多种伴随的医学/手术问题和多种伴随药物的情况下发生的。

在阿格列汀单药治疗研究中，低血糖发生率为1.5％（安慰剂为1.6％）。与安慰剂相比，将阿格列汀添加到格列本脲或胰岛素中不会增加低血糖的发生率。在老年患者中，阿格列汀的低血糖发生率为5.4％，格列吡嗪为26％。在一项为期26周的安慰剂对照研究中，阿格列汀每天两次作为二甲双胍方案的附加药物，据报道，阿格列汀-二甲双胍组患者的降血糖事件为0.9％，而安慰剂组为2.9％。 ^[参考]

阿格列汀-二甲双胍：

常见（1％至10％）：低血糖

阿格列汀：

常见（1％至10％）：低血糖

二甲双胍：

常见（1％至10％）：低血糖，食欲不振

非常罕见（少于0.01％）：乳酸性酸中毒，维生素B12缺乏^[参考]

过敏症

阿格列汀：

罕见（0.1％至1％）：过敏反应（0.6％）

上市后报告：过敏反应，血管性水肿，皮疹，荨麻疹，严重的皮肤不良反应（史蒂文斯-约翰逊综合征），多形性红斑^[参考]

皮肤科

据报道，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的使用需要上市后大疱性类天疱疮的上市后报道。这些情况通常可通过局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂而恢复。 ^[参考]

阿格列汀-二甲双胍：

常见（1％至10％）：瘙痒，皮疹

阿格列汀：

常见（1％至10％）：瘙痒，皮疹

上市后报告：剥脱性皮肤状况，包括史蒂文斯-约翰逊综合症，血管性水肿，荨麻疹

二甲双胍：

非常罕见（少于0.01％）：红斑，瘙痒，荨麻疹

二肽基肽酶-4抑制剂：

上市后报告：大疱性类天疱疮^[参考]

呼吸道

阿格列汀-二甲双胍：

常见（1％至10％）：上呼吸道感染，鼻咽炎

阿格列汀：

常见（1％至10％）：鼻咽炎，上呼吸道感染

二甲双胍：

常见（1％至10％）：上呼吸道感染，鼻咽炎^[参考]

神经系统

阿格列汀-二甲双胍：

常见（1％至10％）：头痛

阿格列汀：

常见（1％至10％）：头痛

二甲双胍：

常见（1％至10％）：头痛，金属味^[参考]

心血管的

在一项针对近期患有急性冠状动脉综合征的患者的临床试验中，与安慰剂相比，接受这种药物的患者因充血性心力衰竭住院的比例更高（3.9％[n = 106]对3.3％[n = 89]）， ^[参考]

阿格列汀-二甲双胍：

常见（1％至10％）：高血压

阿格列汀：

常见（1％至10％）：高血压

未报告频率：心力衰竭

二甲双胍：

常见（1％至10％）：高血压^[参考]

泌尿生殖

阿格列汀-二甲双胍：

常见（1％至10％）：尿路感染

阿格列汀：

常见（1％至10％）：尿路感染

二甲双胍：

常见（1％至10％）：尿路感染^[参考]

肌肉骨骼

阿格列汀-二甲双胍：

常见（1％至10％）：背痛

阿格列汀：

罕见（0.1％至1％）：背痛

未报告频率：关节痛

二甲双胍：

常见（1％至10％）：背痛^[Ref]

在2006年10月至2013年12月之间，已向FDA不良事件报告系统数据库报告了33例严重关节痛病例。每个案例都涉及使用一种或多种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。在所有情况下，都有报告称先前活动水平显着降低，有10名患者因关节痛禁用而住院。 22例症状在开始治疗后1个月内出现，23例症状在停药后不到1个月内消失。据报道，有8例患者再次攻击，其中6例涉及使用不同的DPP-4抑制剂。西格列汀报道的病例数最多（n = 28），其次是沙格列汀（n = 5），利拉列汀（n = 2），阿格列汀（n = 1）和维格列汀（n = 2）。 ^[参考]

其他

二甲双胍：

常见（1％至10％）：乏力^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

2型糖尿病的成人剂量

根据患者当前方案个性化初始剂量

初始剂量：阿格列汀12.5 mg-二甲双胍500 mg或阿格列汀12.5 mg-二甲双胍1000 mg每天口服两次
维持剂量：根据疗效和耐受性调整剂量
最大剂量：阿格列汀25 mg-二甲双胍2000 mg /日

评论：
-当与胰岛素或胰岛素促分泌素（如磺酰脲类）联合使用时，可能需要使用更低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌素，以最大程度地降低低血糖症的风险。
-二甲双胍剂量应逐渐滴定并与食物一起服用，以减少胃肠道副作用。

使用：作为饮食和运动的辅助手段，当同时使用阿格列汀和二甲双胍治疗时，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

肾脏剂量调整

-eGFR小于30 mL / min / 1.73 m2 ::禁忌
-eGFR 30至60 mL / min / 1.73 m2：不推荐使用，因为固定组合产品中没有所需的阿格列汀剂量
-eGFR大于60 mL / min / 1.73 m2：不建议调整剂量

碘化造影程序：
-对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m2之间的患者：在碘造影成像过程中或之前停止治疗；手术后48小时重新评估eGFR；仅在肾功能稳定时才重新开始治疗。
-对于接受动脉碘碘造影剂检查的患者，只有在肾功能稳定的情况下，才应停止并重新开始使用该药物。

肝剂量调整

肝功能不全：不建议使用

-如果检测到肝损伤，请立即中断治疗并评估可能的原因。
-如果确认肝损伤且未发现其他病因，请不要重新开始使用该药。

剂量调整

老年人：无需根据年龄调整剂量；但是，在开始治疗之前，请确保肾功能足够。

如果将其与胰岛素或胰岛素促分泌剂（如磺酰脲）联合使用，会降低血糖的风险，应考虑使用较低剂量的胰岛素或促胰岛素剂以降低发生低血糖的风险。

碘化造影剂程序：
-对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m2之间的患者，在碘化造影剂成像过程之前或之前停止使用该药物。
-在将要进行动脉内碘化造影剂治疗的任何患者中停止使用该药物。
-对任何有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者停止使用该药物。
-成像程序后48小时重新评估eGFR；一旦确认有足够的肾功能，可重新开始使用该药。

预防措施

美国盒装警告：乳酸性酸中毒的风险
-与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例导致死亡，体温过低，低血压和耐药性心律失常。二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的发作通常很轻微，仅伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡和腹痛。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸水平升高（大于5 mmol / L），阴离子间隙，酸中毒（无酮尿症或酮血症的迹象）和乳酸/丙酮酸比增加；和二甲双胍血浆水​​平通常大于5 mcg / mL。
-与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险因素包括肾功能不全，某些药物（例如托吡酯等阳离子药物）的同时使用，年龄65岁或以上，具有对比，放射学和其他程序的放射学研究，低氧状态（例如急性充血性心力衰竭），过量饮酒和肝功能不全。
-在完整的处方信息中提供了降低高危人群中与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险和进行管理的步骤。
-如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，请立即停止治疗并在医院内采取一般的支持措施。建议立即进行血液透析

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-一日三餐
-吞咽整个，吞咽前不要分裂
-如果错过了剂量，请勿将下一个剂量加倍

一般：
-考虑有心力衰竭危险因素的患者使用这种疗法的风险和益处。
-在使用碘化造影剂进行放射学检查之前以及可能需要限制食物或液体摄入的外科手术过程中，可能需要暂时停止治疗；肾功能得到确认后可能会恢复。
-不建议该药物用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为在这些情况下该药物无效。

监控：
-监控血糖控制
-肾脏：评估基线和每年的肾功能；对于血清肌酐水平在正常，老年患者上限以及有发展为肾功能不全风险的患者，建议更频繁地监测
-血液学：每年测量血液学参数
-肝：开始治疗前先进行肝功能检查；监测肝功能障碍的体征和症状
-监测胰腺炎的体征和症状
-监测心力衰竭的体征和症状

患者建议：
-指导患者报告胰腺炎的体征和症状；如果持续存在严重的腹痛，请立即就医。
-指导患者停止治疗并就变态反应的症状寻求医疗建议，包括皮疹，荨麻疹以及面部，嘴唇，舌头和喉咙肿胀。
-指导患者报告心力衰竭和肝功能不全的体征和症状
-低血糖症可能会发生，更常见的是与胰岛素或磺脲类药物合用。
-患者应了解遵守饮食指导和定期进行体育锻炼的重要性；在发烧，外伤，感染或手术等压力时期，糖尿病的管理可能会发生变化，应建议患者寻求医疗建议。
-告知患者乳酸性酸中毒的风险，可能使其易发的状况以及要注意和报告的症状。
-建议患者如果使用血管内含碘造影剂进行放射学研究或限制食物或液体摄入的外科手术，则需要暂时​​停止使用该药物。
-建议患者过量饮酒的风险。
-如果患者出现严重且持续的关节痛或皮肤上出现水泡或糜烂，请指导他们与医疗保健提供者联系。