Vospire ER

描述：

沙丁胺醇延长释放片剂含有硫酸沙丁胺醇，沙丁胺醇的外消旋形式和相对选择性β2 -肾上腺素能支气管扩张药，在延长释放的制剂。硫酸沙丁胺醇的化学名称为（±）α1 - [（叔丁基氨基）甲基] -4-羟基-间二甲苯，α，α'-二醇硫酸盐（2:1）（盐），和以下结构式：

硫酸沙丁胺醇的分子量为576.7，分子式为（C 13 H 21 NO 3 ） 2 •H 2 SO 4 。硫酸沙丁胺醇是白色结晶性粉末，溶于水，微溶于乙醇。

世界卫生组织推荐的沙丁胺醇碱名称为沙丁胺醇。

每种口服片剂在作为扩散释放膜的纤维素材料中分别含有4 mg或8 mg沙丁胺醇，分别为4.8 mg或9.6 mg硫酸沙丁胺醇。此外，每片都含有以下非活性成分：硫酸钙，巴西棕榈蜡，乙基纤维素，三氧化二铁黑，羟丙甲纤维素，稀释剂XI，乳糖一水合物，硬脂酸镁，聚乙二醇，丙二醇，虫胶，硬脂酸，二氧化钛，三醋精，D＆C黄色＃10（仅4 mg）和FD＆C蓝色＃1（仅4 mg）。

临床药理：

体外研究和体内药理学研究已经表明，沙丁胺醇对异丙肾上腺素相比的β2 -肾上腺素能受体具有优先作用。虽然人们认识到的β2 -肾上腺素能受体在支气管平滑肌的主要受体，数据表明存在测试的群体中存在的10％和50％之间的浓度存在于人的心脏2 -受体。这些受体的精确功能尚未建立。 （请参阅警告）。

β-肾上腺素能激动剂药物（包括沙丁胺醇）的药理作用至少部分归因于细胞内腺苷酸环化酶上的β-肾上腺素能受体的刺激，该酶催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环3'，5 '-单磷酸腺苷（环状AMP）。环状AMP含量的增加与支气管平滑肌的松弛和细胞（尤其是肥大细胞）立即超敏反应介质释放的抑制有关。

在大多数对照临床试验中已显示，沙丁胺醇以相当的剂量比异丙肾上腺素以支气管平滑肌松弛的形式对呼吸道具有更大的作用，而产生的心血管作用却较小。

在大多数患者中，沙丁胺醇比异丙肾上腺素通过任何给药途径都具有更长的作用，因为它既不是儿茶酚胺的细胞摄取过程也不是儿茶酚-O-甲基转移酶的底物。

临床前：对硫酸沙丁胺醇的大鼠进行的静脉研究表明，沙丁胺醇穿过血脑屏障并达到大脑浓度，约为血浆浓度的5.0％。在血脑屏障以外的结构（松果和垂体腺）中，沙丁胺醇的浓度是整个大脑的100倍。

对实验室动物（小动物，啮齿动物和狗）的研究表明，同时使用β-激动剂和甲基黄嘌呤时，会发生心律不齐和猝死（具有心肌坏死的组织学证据）。这些发现的临床意义尚不清楚。

药代动力学和处置：在一项单剂量研究中，在17名正常成人志愿者中比较了一种8 mg沙丁胺醇缓释片与两种4 mg速释沙丁胺醇片USP的比较，沙丁胺醇缓释片的可利用程度为USP中约80％的沙丁胺醇片剂含或不含食物。此外，沙丁胺醇缓释片与沙丁胺醇片USP相比平均血药浓度更低，达到峰值所需时间更长。单剂量研究结果还表明，食物可降低沙丁胺醇缓释片对沙丁胺醇的吸收率，而不会改变生物利用度。此外，研究表明，与禁食相比，食物会导致从缓释制剂吸收的可用剂量比例逐渐增加。

在另一项针对成人的单剂量研究中，显示8 mg和4 mg沙丁胺醇缓释片在禁食状态下可提供与剂量成比例的血浆浓度。尚未对食物对4毫克沙丁胺醇缓释片的作用进行明确的研究。然而，由于食物降低了8mg沙丁胺醇缓释片的吸收率，因此预期食物也降低了4mg沙丁胺醇缓释片的吸收率。

Albuterol缓释片剂经配制可提供长达12小时的作用时间。在为期8天的多剂量，交叉研究中，每15小时向15名正常成年男性志愿者提供8 mg沙丁胺醇缓释片或每6小时给予4 mg沙丁胺醇片USP。每餐沙丁胺醇缓释片和相应剂量的沙丁胺醇片USP在餐后服用。两种配方均在2天内达到稳态血浆浓度。沙丁胺醇缓释片每隔12小时服用一次，沙丁胺醇片每6小时服用USP时，血浆浓度的波动（C max -C min / C average ）相似。此外，沙丁胺醇缓释片的相对生物利用度约为稳态时速释片的100％。下表中显示了这些结果的摘要：

下图显示了每12小时服用沙丁胺醇缓释片8 mg后每12小时稳态时血浆沙丁胺醇浓度相对于时间的平均数据：

尚未在儿科患者中进行4毫克和8毫克沙丁胺醇缓释片的药代动力学研究。相对于2毫克和4毫克速释沙丁胺醇，儿科患者中4毫克和8毫克沙丁胺醇缓释片的生物利用度已从成人研究中推断出来，该研究显示稳态给药时具有可比性，单剂量给药后生物利用度降低。

适应症和用途：

Albuterol缓释片剂适用于缓解可逆性阻塞性气道疾病的成人和6岁及以上儿童的支气管痉挛。

禁忌症：

对沙丁胺醇或其任何成分有超敏反应史的患者禁用禁忌的沙丁胺醇缓释片。

警告：

服用沙丁胺醇后可能立即发生超敏反应，如荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛和口咽水肿的罕见病例所证实。

心血管作用：沙丁胺醇缓释片与所有其他β-肾上腺素能激动剂一样，可以通过脉搏率，血压和/或症状来衡量，对某些患者产生临床上显着的心血管作用。尽管以推荐剂量施用沙丁胺醇缓释片剂后这种作用并不常见，但如果发生，则可能需要停药。此外，据报道，β激动剂会产生心电图（ECG）变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段压低。这些发现的临床意义尚不清楚。因此，沙丁胺醇缓释片和所有拟交感神经胺一样，在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中应谨慎使用。

哮喘恶化：哮喘可能在一段时间或慢性持续数天或更长的急性恶化。如果患者需要比平时更多剂量的沙丁胺醇缓释片，这可能是哮喘不稳定的标志，需要重新评估患者和治疗方案，并特别考虑可能需要消炎治疗；例如皮质类固醇。

使用抗炎药：仅使用β肾上腺素能激动剂支气管扩张剂可能不足以控制许多患者的哮喘。应尽早考虑添加抗炎药；例如皮质类固醇。

悖论性支气管痉挛：艾布特罗缓释片可产生悖论性支气管痉挛，可能危及生命。如果发生矛盾性支气管痉挛，应立即停用沙丁胺醇缓释片，并开始其他治疗。

很少有多形性红斑和史蒂文斯-约翰逊综合征与儿童口服沙丁胺醇的使用有关。

预防措施：

一般：

沙丁胺醇和所有拟交感神经胺一样，在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中应谨慎使用。患有抽搐障碍，甲状腺功能亢进症或糖尿病的患者；对拟交感神经胺反应异常的患者。已经观察到临床上收缩压和舒张压的显着变化，并且在某些患者使用任何β-肾上腺素支气管扩张剂后可能会发生。

在成人的对照临床试验中，用沙丁胺醇缓释片治疗的患者血清化学值升高，血液学数值降低。沙丁胺醇缓释片治疗的患者（247例中的12例，占4.9％）比茶碱（188例中的6例，占3.2％）和安慰剂组（138例中的1例，占0.7％）更常见。沙丁胺醇缓释片治疗的患者（234例中的23例，占9.8％）的血糖浓度升高也比茶碱（173例中的11例，6.45％）和安慰剂（129例中的3例，2.3％）更频繁。组。沙丁胺醇缓释片（248例中的10例，占4％）和茶碱（193例中的5例，占2.6％）患者中SGOT升高的频率也高于安慰剂患者。与接受茶碱治疗的患者（185名患者中的2名，1.1％）和接受安慰剂的患者（141名患者中的1名）相比，沙丁胺醇缓释片治疗的患者（247名患者中有10名，占4％）白细胞计数下降的频率更高，0.7％）。接受沙丁胺醇缓释片治疗的患者血红蛋白和血细胞比容降低的频率（分别为228例患者中的16例，7.0％和230例患者中的17例，占7.4％）比接受茶碱的患者（171例患者中的5例，占2.9％， 173例患者中有9例分别占5.2％）和安慰剂患者（129例患者中有5例，占3.9％，132例患者中有3例，占2.3％）。这些结果的临床意义尚不清楚。

据报道，大剂量静脉注射沙丁胺醇会加重已有的糖尿病和酮症酸中毒。与其他β受体激动剂一样，沙丁胺醇可能通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用。减少通常是短暂的，不需要补充。

病人信息：

必须在液体的帮助下将沙丁胺醇缓释片整个吞下。请勿咀嚼或挤压这些片剂。

沙丁胺醇缓释片的作用应持续长达12小时或更长时间。 Albuterol缓释片剂的使用量不应超过建议的频率。在未咨询医生的情况下，请勿增加沙丁胺醇缓释片的剂量或频率。如果发现沙丁胺醇缓释片的治疗对缓解症状的效果降低，症状恶化和/或您需要比平常更频繁地使用该产品，则应立即就医。当您使用沙丁胺醇缓释片时，应仅按照医师的指示服用其他吸入药物和哮喘药物。常见的不良反应包括心，胸痛，心律加快，震颤或神经质。如果您正在怀孕或哺乳，请与您的医师联系以了解沙丁胺醇缓释片的使用。沙丁胺醇缓释片的有效和安全使用包括对应如何服用的了解。

不建议同时使用沙丁胺醇缓释片和其他口服拟交感神经药，因为此类组合使用可能导致有害的心血管作用。该建议并不排除在接受沙丁胺醇缓释片患者中明智地使用肾上腺素能刺激型气溶胶支气管扩张剂。但是，此类伴随使用应个性化，而不应常规使用。如果需要定期共同给药，则应考虑替代疗法。

对于接受单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药治疗的患者，或在停用此类药物的两周内，应格外谨慎，因为沙丁胺醇对血管系统的作用可能会增强。

β-肾上腺素能受体阻断剂不仅会阻断β-激动剂（如沙丁胺醇缓释片）的肺部作用，而且可能在哮喘患者中产生严重的支气管痉挛。因此，哮喘患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如，作为心肌梗死后的预防措施，对于哮喘患者，使用β-肾上腺素能阻断剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，可以考虑选择心脏选择性的β-受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

使用非激动剂的利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能会导致ECG变化和/或低钾血症，β-激动剂会严重恶化，尤其是当超过推荐剂量的β-激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但建议将β-激动剂与非保钾利尿剂并用。

接受地高辛治疗10天的正常志愿者单次静脉注射和口服沙丁胺醇后，血清地高辛水平平均降低了16％至22％。这些发现对于长期接受沙丁胺醇和地高辛的阻塞性气道疾病患者的临床意义尚不清楚。然而，谨慎评估目前正在接受地高辛和沙丁胺醇的患者的血清地高辛水平是明智的。

致癌，致突变，生殖力受损：

在对Sprague-Dawley大鼠进行的为期2年的研究中，硫酸沙丁胺醇在饮食剂量分别为2.0、10和50 mg / kg（约1 / 2、1.5 mg / kg）的情况下，导致中肠系膜良性平滑肌瘤的发生率与剂量相关。成人的每日最大推荐口服剂量分别以mg / m 2为基础的3倍和15倍，或以mg为单位的儿童最大推荐每日口服量分别为约2 / 5、2和10倍/ m 2为基础）。在另一项研究中，这种作用被普萘洛尔（一种非选择性β-肾上腺素拮抗剂）共同给药所阻断。在对CD-1小鼠进行的为期18个月的研究中，硫酸沙丁胺醇没有显示出饮食剂量高达500 mg / kg时具有致瘤性的证据（约为成人每日建议最大口服剂量mg / m 2的65倍，或者，以mg / m 2为基础，约为儿童每日建议最大口服剂量的50倍）。在黄金仓鼠进行的为期22个月的研究中，硫酸沙丁胺醇没有显示出饮食剂量为50 mg / kg时有致瘤性的证据（约为成人和儿童每日建议最大口服剂量mg / m 2的7倍）。

在Ames试验中，无论是否使用测试菌株S进行代谢活化，硫酸沙丁胺醇均不会致突变。鼠伤寒TA 1537，TA 1538和TA98或大肠杆菌WP2，WP2uvrA和WP67。没有正向突变被认为在酵母菌株酿酒酵母S9也不在酵母菌株酿酒酵母JD1任何有丝分裂基因转换具有或不具有代谢活化。在鼠伤寒沙门氏菌TA98和大肠杆菌WP2，都是具有代谢活化的波动测定，为阴性。在人外周淋巴细胞测定或AH1品系小鼠微核测定中，腹膜内剂量最高为200 mg / kg时，硫酸沙丁胺醇不会致死。

对大鼠进行的生殖研究表明，口服剂量不超过50 mg / kg时，没有生育能力受损的证据（以mg / m 2为基础，大约是成人每日最大推荐口服剂量的15倍）。

怀孕：

怀孕C类：

硫酸沙丁胺醇已被证明在小鼠中具有致畸性。分别以0.025、0.25和2.5 mg / kg的皮下（SC）剂量对CD-1小鼠进行的一项研究（成人每日建议最大口服剂量的3 mg / 1000、3 / 100和3/10毫克） / m 2基础）显示在0.25 mg / kg的111胎中有5胎（4.5％）和2.5 mg / kg的108胎中有10胎（9.3％）形成了pa裂。该药物在最低剂量0.025 mg / kg时不会诱导left裂形成。皮下注射异丙肾上腺素2.5 mg / kg（阳性对照）的72名（22.5％）胎儿中有22名（30.5％）胎儿发生（裂（约为成人每日建议最大口服剂量mg / m 2的3/10倍） ）。在Stride荷兰兔中进行的一项生殖研究表明，以50 mg / kg的剂量口服硫酸沙丁胺醇时（7/19例胎儿，占37％）的颅骨分裂症（约为成人每日建议最大口服剂量mg / m 2的25倍）基础）。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用沙丁胺醇。

在全球范围内的营销经验中，沙丁胺醇治疗的患者的后代很少报告各种先天性异常，包括left裂和四肢缺陷。一些母亲在怀孕期间服用多种药物。无法辨认出一致的缺陷类型，尚未确定沙丁胺醇使用与先天性异常之间的关系。

人工和交货：

由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此应将沙丁胺醇缓释片用于缓解分娩时的支气管痉挛应仅限于获益明显超过风险的患者。

子宫溶解：

沙丁胺醇尚未被批准用于管理早产。尚未确定使用沙丁胺醇进行宫缩溶解时的获益：风险比。严重的不良反应，包括肺水肿，已经报道期间或之后与β-2 -激动剂，沙丁胺醇，包括治疗早产。

哺乳母亲：

沙丁胺醇是否会从人乳中排泄尚不明确。由于沙丁胺醇在动物研究中显示出潜在的致瘤性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否终止护理或终止该药物。

儿科用途：

沙丁胺醇缓释片的安全性和有效性已在6岁或以上的儿科患者中确立。来自成人的沙丁胺醇缓释片的充分和良好对照研究的证据支持在这些年龄组中使用沙丁胺醇缓释片；小儿和成人患者的疾病进程，病理生理学和药物作用的可能性基本相似；速释沙丁胺醇片剂在6岁及以上的儿科患者中已确定的安全性和有效性；和支持沙丁胺醇缓释片在6岁以上儿科患者中安全性的临床试验。对于儿童人群的沙丁胺醇缓释片的推荐剂量是基于速释沙丁胺醇片的推荐儿科剂量和成人药代动力学研究表明，在稳态剂量下可比的生物利用度和单剂量给药后的生物利用度降低。尚未确定6岁以下小儿患者的安全性和有效性。

不良反应：

对沙丁胺醇的不良反应在本质上与对其他拟交感神经药的反应相似。对沙丁胺醇最常见的不良反应是神经质，震颤，头痛，心动过速和心。较不常见的不良反应是肌肉痉挛，失眠，恶心，虚弱，头晕，嗜睡，潮红，躁动不安，烦躁不安，胸部不适和排尿困难。

使用沙丁胺醇后，罕见的荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛和口咽水肿病例。

此外，沙丁胺醇与其他拟交感神经药一样，可能引起不良反应，例如高血压，心绞痛，呕吐，眩晕，中枢神经系统刺激，异常味道以及口咽干燥或刺激。

在美国进行的成年患者对照临床试验中，报告了以下不良事件发生率：

在用沙丁胺醇缓释片治疗的患者中观察到随着患者年龄的增加肌肉痉挛频率增加的趋势（12-20岁，1.2％； 21-30岁，2.6％； 31-40岁，6.9％； 41- 50年，占6.9％），而安慰剂组则没有此类事件。还观察到震颤的频率随着患者年龄的增加而增加（12-20岁，29.4％; 21-30岁，29.9％; 31-40岁，27.6％; 41-50岁，37.9％），而2.9％或更少的安慰剂组。

该反应通常是暂时性的，通常不必中断使用沙丁胺醇缓释片的治疗。

过量：

服用过量的预期症状是过度的β-肾上腺素刺激和/或不良反应中列出的任何症状的发生或夸大。例如，癫痫发作，心绞痛，高血压或低血压，心动过速（每分钟高达200次），心律不齐，神经质，头痛，震颤，口干，心,、恶心，头晕，疲劳，全身乏力和失眠。低钾血症也可能发生。与所有拟交感神经药一样，滥用沙丁胺醇缓释片可能会导致心脏骤停甚至死亡。

治疗包括停用沙丁胺醇缓释片以及适当的对症治疗。考虑到此类药物可产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。没有足够的证据确定透析对于沙丁胺醇缓释片剂的过量使用是否有益。

小鼠中硫酸沙丁胺醇的口服中位数致死剂量大于2000 mg / kg（按mg / m 2为基础，约为成人每日最大推荐口服剂量的250倍，或约为200 mg / kg最大每日口服剂量的200倍）。儿童（以mg / m 2为基础）。在成年大鼠中，硫酸沙丁胺醇的皮下中值致死剂量约为450 mg / kg（以mg / m 2为基础，约为成人每日最大推荐口服剂量的110倍，或约为成人每日最大推荐口服剂量的90倍）。儿童（以mg / m 2为基础）。在小型幼鼠中，皮下致死性剂量约为2000 mg / kg（约为成人每日最大推荐口服剂量的500倍，以mg / m 2为基础，或约为儿童每日最大推荐口服剂量的400倍）以mg / m 2为基础）。

剂量和给药：

沙丁胺醇缓释片的下列剂量以沙丁胺醇碱表示：

常用剂量：

成人和12岁以上小儿患者的通常推荐剂量为每12小时8 mg。在某些患者中，每12小时4 mg可能就足够了。

6至12岁儿童的通常推荐剂量为每12小时4 mg。

在不寻常的情况下，例如低体重的成年人，可能需要根据反应，每12小时使用4 mg的起始剂量，然后每12小时使用8 mg的起始剂量。

如果采用其他优化哮喘治疗的患者在建议的剂量下未实现对可逆性气道阻塞的控制，则可以在主管医师的控制下谨慎逐步增加剂量，直至最大剂量为每天32毫克（分剂量）（即每12小时）。

如果采用其他优化哮喘治疗的患者在建议的剂量下未实现对可逆性气道阻塞的控制，则可以在监督医师的控制下谨慎逐步增加剂量，直至最大剂量为每天24 mg（分剂量）（即，每12小时）。

从口服沙丁胺醇，USP产品转换：目前维持沙丁胺醇片剂，USP或硫酸沙丁胺醇糖浆的患者可以转换为沙丁胺醇缓释片剂。例如，每12小时1片4 mg沙丁胺醇缓释片的给药与每6小时1片2 mg沙丁胺醇USP相当。该方案的倍数直至最大推荐每日剂量也适用。

必须在液体的帮助下将沙丁胺醇缓释片整个吞下。不要咀嚼或压碎这些片剂。

供应方式：

沙丁胺醇缓释片，相当于4毫克和8毫克沙丁胺醇：

4 mg-绿色，圆形，包衣片剂，每100瓶。（NDC 68774-600-01）

用黑色墨水在一侧打印V，在另一侧打印4。

8毫克-白色，圆形，包衣片剂，每100瓶。（NDC 68774-601-01）

用黑色墨水在一侧打印V，在另一侧打印8。

分配在USP定义的密闭，耐光的容器中。每次打开后请牢固地盖上盖子。存放在20°-25°C（68°-77°F）[请参阅USP控制的室温]。

制造者：

PLIVA®公司

新泽西州东汉诺威07936

对于：

DAVA Pharmaceuticals，Inc 。

李堡，新泽西州07024，美国

0600-01版本9/06

包装/标签原则显示板– VoSpire ER口服4mg：

NDC 68774-600-01

VoSpire ER®

（硫酸沙丁胺醇）

延缓释放片（口服）4 mg *

仅Rx

100片

*每片缓释片均含4.8毫克沙丁胺醇

硫酸盐相当于4毫克沙丁胺醇片。

分配在USP定义的密闭耐光容器中。

每次打开后请牢固地盖上盖子。

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制室

温度]。

常规剂量：请参阅包装说明书。

片剂必须在液体的帮助下完全吞下。

不要咀嚼或挤压。

控制编号：

过期日期：

05/06版

PLIVA®公司：厂商

新泽西州东汉诺威07936

对于：

DAVA Pharmaceuticals，Inc .™

李堡，新泽西州07024美国

包装/标签原则显示面板– VoSpire ER口服8mg：

NDC 68774-601-01

VoSpire ER®

（硫酸沙丁胺醇）

延长释放平板电脑

（口服）8毫克*

仅Rx

100片

*每片缓释片剂均含9.6毫克沙丁胺醇

硫酸盐相当于8毫克沙丁胺醇片。

分装在密闭的耐光容器中

在USP中定义。每次打开后请牢固地盖上盖子。

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制室

温度]。

常规剂量：请参阅包装说明书。

片剂必须在液体的帮助下完全吞下。

不要咀嚼或挤压。

控制编号：

过期日期：

05/06版

PLIVA®公司：厂商。

新泽西州东汉诺威07936

对于：

DAVA Pharmaceuticals，Inc .™

李堡，新泽西州07024美国