Xospata的适应症和用法

复发或难治性急性髓性白血病

Xospata适用于治疗已复发或难治性急性髓性白血病（AML）且具有FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的成年患者，这是通过FDA批准的测试检测到的。

Xospata用法用量

患者选择

根据血液或骨髓中存在FLT3突变，选择用Xospata治疗AML的患者[请参阅临床研究（http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐用量

Xospata的建议起始剂量为每天120毫克，有或没有食物。响应可能会延迟。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，建议治疗至少6个月，以便有时间进行临床反应。

请勿摔碎Xospata片剂。每天大约在同一时间口服Xospata片剂。如果在通常的时间错过或未服用Xospata，请在同一天及下一个预定的剂量前至少12小时尽快服用该剂量。第二天返回正常时间表。不要在12小时内服用2剂。

剂量修改

在开始Xospata之前，应至少在第一个月每周一次，第二个月每隔一周一次以及在治疗期间每月一次，评估血常规和血液化学成分，包括肌酸磷酸激酶。在开始使用吉尔替尼治疗之前，第1周期的第8天和第15天以及下一个随后的两个周期开始之前，请执行心电图（ECG）。

根据表1中断剂量或减少毒性剂量。

剂型和优势

片剂：40毫克淡黄色圆形薄膜包衣片，在其侧面刻有Astellas徽标和'235'。

禁忌症

Xospata是对gilteritinib或任何赋形剂过敏的患者的禁忌症。在临床试验中已观察到过敏反应[见不良反应（ 6 ）和说明（ 11 ）] 。

警告和注意事项

辨证

在临床试验中，使用Xospata治疗的319名患者中，有3％经历了分化综合征。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不加以治疗，可能危及生命或致命。 Xospata治疗的患者的分化综合征的症状包括发烧，呼吸困难，胸腔积液，心包积液，肺水肿，低血压，体重迅速增加，周围水肿，皮疹和肾功能不全。一些病例伴有急性发热性嗜中性皮肤病。分化综合征最早发生在Xospata发生后的2天到75天之内，并且已经观察到伴有或不伴有白细胞增多症。在经历分化综合征的11例患者中，有9例（82％）在Xospata治疗或中断剂量后恢复。

如果怀疑存在分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10 mg（或等剂量的替代口服或IV皮质类固醇），并进行血流动力学监测直至改善。症状缓解后逐渐减少皮质类固醇激素治疗，并至少持续3天。分化激素综合征的症状可能会因皮质类固醇激素治疗的提前终止而复发。如果在开始使用皮质类固醇激素后，严重的体征和/或症状持续超过48小时，则中断Xospata直至症状和体征不再严重[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

后可逆性脑病综合征

在临床试验中，在319位接受Xospata治疗的患者中，有1％经历了后可逆性脑病综合征（PRES），其症状包括癫痫发作和精神状态改变。 Xospata停用后症状消失。对PRES的诊断需要通过脑部成像（最好是磁共振成像（MRI））进行确认。在发生PRES的患者中停用Xospata [请参阅剂量和给药方法（ 2.3 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。

延长QT间隔

Xospata与延长的心室复极化（QT间隔）有关。在临床试验中，在317位接受Xospata治疗的患者中，进行了基线后QTc测量，发现1％的患者的QTc间隔大于500毫秒，而7％的患者的基线QTc升高大于60毫秒。在开始使用吉尔替尼治疗之前，第1周期的第8天和第15天以及下一个随后的两个周期开始之前，请执行心电图（ECG）。 QTcF> 500毫秒的患者中断并降低Xospata剂量[见剂量和给药方法（ 2.3 ），不良反应（ 6.1 ）和临床药理学（ 12.2 ）] 。

低钾血症或低镁血症可能会增加QT延长的风险。在Xospata给药之前和期间纠正低钾血症或低镁血症。

胰腺炎

在临床试验中，在319位使用Xospata治疗的患者中，有4％患有胰腺炎。评估出现胰腺炎体征和症状的患者。在发生胰腺炎的患者中中断Xospata的剂量并降低其剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物中的发现及其作用机理，Xospata对孕妇给药可引起胚胎胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕大鼠施用吉尔替尼会导致胚胎致死率，母体暴露（AUC 24 ）时抑制胎儿生长和致畸性，约为接受推荐剂量的患者AUC 24的0.4倍。建议有生殖潜力的女性在使用Xospata的过程中以及最后一次使用Xospata的至少6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在Xospata治疗期间以及最后一次Xospata服用后至少4个月内使用有效的避孕方法。孕妇，患者怀孕而接收Xospata或男性患者怀孕女性伴侣应忠告的潜在风险对胎儿[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

•

辨别综合症[见盒装警告和警告与注意事项（ 5.1 ）]

•

后可逆性脑病综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

延长QT间隔[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Xospata的安全性概况基于在三项临床试验中每天用120 mg gilteritinib治疗的319例复发或难治性AML患者。暴露于Xospata的中位时间为3.6个月（范围为0.1到43.4个月）。

接受Xospata治疗的患者中有2％发生致命的不良反应。其中包括心脏骤停（1％）和分化综合征和胰腺炎各1例。患者中最常见（≥5％）的非血液学严重不良反应为发烧（13％），呼吸困难（9％），肾功能不全（8％），转氨酶升高（6％）和非感染性腹泻（5％）。

在319例患者中，有91例（29％）由于不良反应而需要停药。导致剂量中断的最常见不良反应是天冬氨酸转氨酶升高（6％），丙氨酸转氨酶升高（6％）和发烧（4％）。由于不良反应，有20名患者（6％）需要减少剂量。二十二（7％）因不良反应而永久停用Xospata治疗。导致停药的最常见不良反应（> 1％）是天冬氨酸转氨酶升高（2％）和丙氨酸转氨酶升高（2％）。

总体而言，在319例患者中，患者中报告的最常见的全等级非血液学不良反应（≥10％）为转氨酶升高（51％），肌痛/关节痛（50％），疲劳/不适（44％），发烧（ 41％），粘膜炎（41％），水肿（40％），皮疹（36％），非传染性腹泻（35％），呼吸困难（35％），恶心（30％），咳嗽（28％），便秘（28 ％），眼部疾病（25％），头痛（24％），头晕（22％），低血压（22％），呕吐（21％），肾功能不全（21％），腹痛（18％），神经病（ 18％），失眠（15％）和消化不良（11％）。患者中最常见的（≥5％）≥3级非血液学不良反应为转氨酶升高（21％），呼吸困难（12％），低血压（7％），粘膜炎（7％），肌痛/关节痛（7％） ，以及疲劳/不适（6％）。转变为3-4级非血液学实验室异常包括磷酸盐减少42/309（14％），丙氨酸氨基转移酶增加41/317（13％），钠减少37/314（12％），天冬氨酸氨基转移酶增加33/317（10％） ），钙减少19/312（6％），肌酸激酶增加20/317（6％），甘油三酸酯增加18/310（6％），肌酐增加10/316（3％）和碱性磷酸酶增加5/317 （2％）。

表2和表3显示了ADMIRAL研究在治疗的前30天[见临床研究（ 14 ）]中报告的不良反应，这取决于患者是预先选择进行高强度化疗还是低强度化疗。

≤10％的患者发生的其他临床上显着的不良反应包括：心电图QT延长（9％），超敏反应*（8％），胰腺炎*（5％），心力衰竭*（4％），心包积液（4％） ，急性发热性中性粒细胞皮肤病（3％），分化综合征（3％），心包炎/心肌炎*（2％），大肠穿孔（1％）和后可逆性脑病综合征（1％）。

*分组的术语：心力衰竭（心力衰竭，充血性心力衰竭，心脏肥大，心肌病，慢性左心衰竭和射血分数降低），超敏反应（过敏反应，血管性水肿，过敏性皮炎，药物超敏反应，多形红斑，超敏反应和荨麻疹） ，胰腺炎（淀粉酶增加，脂肪酶增加，胰腺炎，急性胰腺炎），心包炎/心肌炎（心肌炎，心包出血，心包擦和心包炎）。

表4列出了在复发性或难治性AML患者中观察到的某些基准后实验室值。

药物相互作用

7.1其他药物对Xospata的影响

结合P-gp和强CYP3A诱导剂

Xospata与P-gp和强效CYP3A诱导剂的同时使用会降低gilteritinib的暴露量，这可能会降低Xospata的疗效[见临床药理学（ 12.3 ）] 。避免将Xospata与P-gp和强效CYP3A诱导剂同时使用。

CYP3A强抑制剂

Xospata与强效CYP3A抑制剂的同时使用会增加gilteritinib的暴露[见临床药理学（ 12.3 ）] 。考虑不是强CYP3A抑制剂的替代疗法。如果认为同时使用这些抑制剂对患者的护理至关重要，则应更频繁地监测患者的Xospata不良反应。在严重或危及生命的毒性患者中中断Xospata的剂量并降低其剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

Xospata对其他药物的作用

靶向5HT2B受体或Sigma非特异性受体的药物

吉利替尼同时使用可能会降低靶向5HT 2B受体或sigma非特异性受体的药物（例如艾司西酞普兰，氟西汀，舍曲林）的作用。避免将这些药物与Xospata并用，除非认为它们对患者的护理至关重要[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果（参见数据）及其作用机理，Xospata对孕妇给药可引起胎儿伤害[参见临床药理学（ 12.1 ）] 。

目前尚无有关孕妇使用Xospata的数据，以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕大鼠施用吉尔替尼会导致不良的发育结果，包括胚胎-胎儿致死率，胎儿生长受到抑制和母体暴露时的致畸性（AUC 24 ）约为接受推荐剂量的患者的AUC 24的0.4倍（请参见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间接受的口服吉尔替尼剂量为0、0.3、3、10和30 mg / kg / day。孕妇每日30 mg / kg / day的发现（导致接受推荐剂量的患者的暴露量约为AUC 24的0.4倍）包括体重减轻和食物消耗减少。以30 mg / kg / day的剂量服用gilteritinib还会导致胚胎-胎儿死亡（植入后损失），胎儿体重和胎盘重量减少，骨化骨密度，骨和尾椎骨数量减少以及胎儿总发生率增加外部的（阿纳萨卡，局部水肿，脑电，唇裂，c裂，短尾巴和脐疝），内脏的（小眼科病;心房和/或心室缺损;畸形/缺如肾脏，肾上腺和卵巢错位）和骨骼（胸骨裂，肋骨缺失，肋骨融合，颈椎弓融合，颈椎骨错位和胸椎骨缺失）异常。

与妊娠第14天在母体血浆中观察到的相似，对怀孕的大鼠单次口服[ 14 C] gilteritinib导致放射性转移至胎儿。另外，妊娠第18天在大多数母体组织和胎儿中的放射性分布特征与妊娠第14天相似。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中吉尔替尼和/或其代谢物的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的数据。在给泌乳的大鼠施用放射性标记的gilteritinib之后，在给药后4和24小时，牛奶中放射性的浓度高于母体血浆中的放射性。在动物研究中，吉尔替尼和/或其代谢产物通过乳汁分配到了幼鼠的组织中。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在用Xospata治疗期间以及最后一次给药后至少2个月不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始使用Xospata治疗之前7天内对有生殖能力的女性进行妊娠试验[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

避孕

女性

建议有生育潜力的女性在治疗期间以及最后一次服用Xospata后至少6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

建议有生殖能力的男性在治疗期间以及最后一次服用Xospata后至少4个月内使用有效的避孕方法。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Xospata的319名患者中，有43％年龄在65岁或以上，13％年龄在75岁或以上。在65岁或以上与较年轻的患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异。

Xospata说明

吉尔替尼是酪氨酸激酶抑制剂。化学名称是2-吡嗪甲酰胺，6-乙基-3-[[3-甲氧基-4- [4-（4-甲基-1-哌嗪基）-1-哌啶基]苯基]氨基] -5-[（四氢- 2 H-吡喃-4-基）氨基]-，（2 E ）-2-丁烯二酸酯（2：1）。分子量为122.50，分子式为（C 29 H 44 N 8 O 3 ） 2 ·C 4 H 4 O 4 。结构式为：

富马酸吉特替尼为淡黄色至黄色粉末或结晶，微溶于水，微溶于无水乙醇。

Xospata（gilteritinib）以片剂形式用于口服。每片含有40毫克的gilteritinib活性成分作为游离碱（相当于44.2 mg的富马酸gilteritinib）。惰性成分是三氧化二铁，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，低取代羟丙基纤维素，甘露醇，硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇和二氧化钛。

Xospata-临床药理学

作用机理

Gilteritinib是一种抑制多种受体酪氨酸激酶（包括FMS样酪氨酸激酶3（FLT3））的小分子。吉利替尼示威