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10/2015版

描述

Zebeta（富马酸比索洛尔）是一种合成的，β1 -选择性（心脏选择性）肾上腺素受体阻断剂。富马酸比索洛尔的化学名称为（±）-1- [4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]苯氧基] -3-[（1-甲基乙基）氨基] -2-丙醇（ E ）- 2-丁烯二酸酯（2：1）（盐）。它在结构上具有不对称碳原子，并以外消旋混合物形式提供。 S（-）对映异构体负责大多数的β-阻断活性。其经验公式为（C 18 H 31 NO 4 ） 2 •C 4 H 4 O 4 ，其结构为：

富马酸比索洛尔的分子量为766.97。它是白色结晶性粉末，具有近似相等的亲水性和亲脂性，并易溶于水，甲醇，乙醇和氯仿。

Zebeta有5和10 mg片剂，可口服。

非活性成分包括胶体二氧化硅，玉米淀粉，交聚维酮，磷酸氢钙，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚山梨酯80和二氧化钛。 5毫克片剂还含有红色和黄色氧化铁。

临床药理学

Zebeta是β1 -选择性（心脏选择性）肾上腺素受体阻断而不显著膜在它的治疗剂量范围内稳定活性或内在拟交感活性剂。 Cardioselectivity也不是绝对的，然而，在较高剂量（≥20毫克）富马酸比索洛尔也抑制的β2 -肾上腺素受体，主要位于支气管和血管肌肉;为了保持选择性，因此使用最低有效剂量非常重要。

药代动力学与代谢

口服10毫克富马酸比索洛尔后的绝对生物利用度约为80％。食物的吸收不会影响吸收。富马酸比索洛尔的首过代谢约为20％。

与血清蛋白的结合约为30％。血浆峰值浓度在5到20 mg给药后的2-4小时内出现，平均峰值范围从5 mg的16 ng / mL到20 mg的70 ng / mL。每天一次富马酸比索洛尔给药导致受试者间血浆峰值水平的变化小于两倍。血浆消除半衰期为9-12小时，老年患者的血浆消除半衰期稍长，部分原因是该人群的肾功能下降。每天一次给药后5天内达到稳态。在年轻人和老年人口中，血浆积聚都很低。累积因子的范围从1.1到1.3，这是从一级动力学和每天一次给药所期望的。血浆浓度与5至20 mg范围内的剂量成正比。两种对映异构体的药代动力学特征相似。

富马酸比索洛尔通过肾脏和非肾脏途径均被消除，其中约50％的剂量在尿液中未发生改变，其余以无活性代谢物的形式出现。在人类中，已知的代谢物不稳定或没有已知的药理活性。不到2％的剂量从粪便中排出。富马酸比索洛尔不被细胞色素P450 II D6（去氢异喹羟化酶）代谢。

在肌酐清除率低于40 mL / min的受试者中，血浆半衰期是健康受试者的约三倍。

在肝硬化患者中，与健康受试者相比，Zebeta（富马酸比索洛尔）的清除率变化更大，且显着慢，血浆半衰期为8.3至21.7小时。

药效学

Zebeta最显着的作用是负变时作用，导致静息和运动心率降低。休息和运动时的心输出量下降，但观察到的中风量变化很小，在休息时或运动过程中，右心房压力或肺毛细血管楔压只有很小的增加。

Zebeta进行的短期临床血液动力学研究的结果与其他β受体阻滞剂的观察结果相似。

其降压作用的作用机理尚未完全建立。可能涉及的因素包括：

1。

心输出量减少，

2。

抑制肾脏释放肾素，

3。

滋补交感神经从大脑血管舒缩中心的流出减少。

在正常志愿者中，Zebeta治疗可减少运动和异丙肾上腺素引起的心动过速。给药后1-4小时内产生最大作用。剂量等于或大于5 mg时，效果持续24小时。

人体的电生理研究表明，Zebeta可以显着降低心率，增加窦房结恢复时间，延长房室结的不应期，并通过快速的心房刺激延长房室结的传导。

在动物和人类研究中均已证明Zebeta的Beta 1选择性。在治疗剂量对β2 -肾上腺素受体密度没有影响已被观察到。在健康志愿者，哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中进行了肺功能研究。 Zebeta的剂量范围为5至60 mg，阿替洛尔为50至200 mg，美托洛尔为100至200 mg，普萘洛尔为40至80 mg。在一些研究中，富马酸比索洛尔和20 mg或更高剂量的患者观察到气道阻力（AWR）轻微无症状增加，而强迫呼气量（FEV 1 ）减少，这与其他心脏选择性β引起的AWR的微小增加相似阻滞剂。通过所有药物的β受体阻滞剂诱导的变化被支气管扩张剂治疗逆转。

在降压研究中，Zebeta对血清脂质的影响微乎其微。在美国安慰剂对照试验中，富马酸比索洛尔治疗的患者的平均总胆固醇变化平均为+ 0.8％，安慰剂为+ 0.7％。富马酸比索洛尔治疗的患者的甘油三酸酯变化平均为+ 19％，安慰剂为+ 17％。

Zebeta（富马酸比索洛尔）也已与噻嗪类利尿剂同时使用。发现即使是非常低剂量的氢氯噻嗪（6.25 mg）也可以与富马酸比索洛尔一起降低轻度至中度高血压患者的血压。

临床研究

在美国进行的两项随机双盲安慰剂对照试验中，轻度至中度高血压患者用药后24小时收缩压和舒张压降低，心率降低。在两项研究中，基线时的平均收缩压/舒张压约为150/100 mm Hg，平均心率为76 bpm。通过从血压和心率的总体变化中减去安慰剂作用来计算药物作用。

坐式收缩压/舒张压（BP）和心率（HR）
3至4周后的平均下降（D）

在治疗的一周内观察到血压反应，此后变化不大。在持续时间较长的研究中，它们可以维持12周并持续一年以上。在一项长期研究中，富马酸比索洛尔在两周内逐渐缩小时，血压恢复到基线。

总体而言，富马酸比索洛尔的血压降低幅度明显大于安慰剂，而与种族，年龄或性别无关。黑人和非黑人患者在反应方面无显着差异。

适应症和用法

Zebeta适用于高血压的治疗。它可以单独使用或与其他降压药联合使用。

禁忌症

Zebeta是心源性休克，明显的心力衰竭，二级或三级房室传导阻滞和明显窦性心动过缓的患者的禁忌症。

警告事项

心脏衰竭

交感刺激是充血性心力衰竭中支持循环功能的重要组成部分，β受体阻滞剂可能导致心肌收缩力进一步降低，并导致更严重的衰竭。通常，对于明显的充血性衰竭患者应避免使用β-受体阻滞剂。但是，在某些患有代偿性心力衰竭的患者中，可能有必要利用它们。在这种情况下，必须谨慎使用它们。

没有心脏衰竭病史的患者

在某些患者中，使用β受体阻滞剂持续压低心肌可导致心力衰竭。在出现心力衰竭的最初迹象或症状时，应考虑停用Zebeta。在某些情况下，当使用其他药物治疗心力衰竭时，可以继续使用β受体阻滞剂。

突然停止治疗

在突然停止使用β受体阻滞剂治疗的冠心病患者中，观察到心绞痛加重，在某些情况下还出现了心肌梗塞或心律失常。因此，应在没有医师指导的情况下，警告此类患者不要中断治疗或中止治疗。即使在没有明显冠状动脉疾病的患者中，也建议在患者仔细观察的情况下，在大约一周的时间内使用Zebeta进行锥度治疗。如果出现戒断症状，​​则应至少暂时恢复Zebeta治疗。

周边血管疾病

β受体阻滞剂可导致或加重外周血管疾病患者的动脉供血不足症状。在这样的人中应该谨慎。

支气管痉挛病

一般而言，患有支气管疾病的患者不应接受Beta阻滞剂治疗。由于其相对的β1 -选择性的，然而，Zebeta可谨慎患者支气管痉挛性疾病谁不回应，或谁不能耐受其它抗高血压治疗中使用。由于测试1 -选择性不是绝对的，Zebeta的最低可能剂量应中使用，与治疗开始以2.5mg。甲β2受体激动剂（支气管扩张）应提供。

大手术

大手术前不应常规撤消长期给予β受体阻滞剂的治疗；但是，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力下降可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

糖尿病和低血糖

β受体阻滞剂可能掩盖了某些低血糖表现，尤其是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能会增强胰岛素引起的低血糖，并延迟血清葡萄糖水平的恢复。由于具有beta 1选择性，因此使用Zebeta的可能性较小。但是，对于自发性低血糖患者或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者，应注意这些可能性，应谨慎使用富马酸比索洛尔。

甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻滞可能掩盖甲状腺功能亢进症的临床体征，例如心动过速。突然停用β-受体阻滞剂可能会加剧甲状腺功能亢进症的症状，或引发甲状腺风暴。

预防措施

肾或肝功能受损

在调整肾或肝功能不全患者的Zebeta剂量时要格外小心（请参阅临床药理学和用法用量）。

药物相互作用

Zebeta不应与其他β受体阻滞剂组合使用。应当接受接受消耗儿茶酚胺类药物（例如利血平或胍乙胺）的患者的密切监测，因为增加的Zebeta的β-肾上腺素阻断作用可能会导致交感神经活动过度降低。在接受可乐定同时治疗的患者中，如果要中止治疗，建议在撤出可乐定之前先将Zebeta停药几天。

当同时使用心肌抑制药或AV传导抑制剂（例如某些钙拮抗剂（尤其是苯烷基胺[维拉帕米]和苯并硫氮杂[diltiazem]类））或抗心律不齐药物（例如双吡yr胺）时，应谨慎使用Zebeta。

洋地黄苷和β受体阻滞剂均会减慢房室传导并降低心率。并用可能增加心动过缓的风险。

同时使用利福平可增加Zebeta的代谢清除率，从而缩短Zebeta的消除半衰期。但是，通常不需要修改初始剂量。药代动力学研究表明，与其他同时给予的药物（包括噻嗪类利尿剂和西咪替丁）没有临床相关的相互作用。在稳定剂量的华法令下，Zebeta对凝血酶原时间没有影响。

过敏反应的风险：
服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对意外，诊断或治疗性反复发作更具反应性。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

给患者的信息

应警告患者，尤其是患有冠状动脉疾病的患者，不要在医生的监督下停止使用Zebeta。如果呼吸困难或出现充血性心力衰竭或过度心动过缓的体征或症状，也应建议患者咨询医生。

应注意患有自发性低血糖的患者，或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者，β受体阻滞剂可能掩盖某些低血糖表现，尤其是心动过速，应谨慎使用富马酸比索洛尔。

患者在操作汽车和机械或从事其他需要警惕的任务之前，应了解他们对该药的反应。

致癌，诱变，生育力受损

口服富马酸比索洛尔在小鼠（20和24个月）和大鼠（26个月）的饲料中进行了长期研究。在剂量不超过250 mg / kg / day的小鼠或剂量不超过125 mg / kg / day的大鼠中未发现致癌潜力的证据。以体重计，这些剂量分别是最大推荐人类剂量（MRHD）20毫克（或以50千克个体计0.4毫克/千克/天）的625倍和312倍；以体表面积计，这些剂量是MRHD的59倍（小鼠）和64倍（大鼠）。对富马酸比索洛尔的致突变潜力进行了微生物致突变性（Ames）测试，中国仓鼠V79细胞的点突变和染色体畸变测定，非计划DNA合成测试，小鼠微核试验以及大鼠细胞遗传学测定。在这些体外和体内试验中，没有诱变潜力的证据。

对大鼠进行的生殖研究未显示富马酸比索洛尔的剂量至多150 mg / kg /天，或以体重和体表面积计分别是MRHD的375和77倍时，对生育能力没有任何损害。

怀孕类别C

在大鼠中，富马酸比索洛尔在高达150 mg / kg /天的剂量下不会致畸，这是基于体重和体表面积的MRHD的375和77倍。富马酸比索洛尔在50 mg / kg / day时有胎儿毒性（后期吸收增加），而在150 mg / kg / day时有中毒性（减少食物摄入和体重增加）。大鼠的胎儿毒性是按体重计算的MRHD的125倍和按体表面积计算的MRHD的26倍。按体重计算，其机体毒性为MRHD的375倍，而基于体表面积的代谢毒性为MRHD的77倍。在兔子中，富马酸比索洛尔在高达12.5 mg / kg / day的剂量下不会致畸，这是基于体重和体表面积的MRHD的31倍和12倍，但在12.5 mg / kg时具有胚胎致死性（早期吸收增加）。公斤/天。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用Zebeta（富马酸比索洛尔）。

护理母亲

在哺乳期大鼠的乳汁中检测到少量的富马酸比索洛尔（<剂量的2％）。尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于母乳中会排泄许多药物，因此富马酸比索洛尔用于哺乳期妇女应谨慎。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Zebeta已用于老年高血压患者。在美国临床研究中，缓解率和平均收缩压和舒张压降低与年轻患者的降低相似。尽管未对老年患者进行剂量反应研究，但老年患者倾向于维持高剂量的富马酸比索洛尔。

观察到，老年人的心率降低略大于年轻人，并且随剂量增加而趋于增加。通常，在老年患者和年轻患者之间，没有观察到不良反应报告或出于安全原因而辍学的差异。无需根据年龄调整剂量。

不良反应

超过30,000名患者或志愿者可获得安全性数据。不良事件发生的频率估计和停药率来自两项美国安慰剂对照研究。

在研究A中，将5、10和20毫克富马酸比索洛尔的剂量给药4周。在研究B中，将2.5、10和40毫克富马酸比索洛尔的剂量给药12周。共有273例患者接受了5-20 mg富马酸比索洛尔治疗； 132例接受安慰剂。

接受富马酸比索洛尔的患者因不良事件而退出治疗的比率为3.6％，而接受安慰剂的患者为6.8％。心动过缓或疲劳/精力不足的退出率均低于1％。

下表列出了在这些研究中至少有1％的患者，在安慰剂对照临床试验中研究的所有患者（2.5-40 mg）以及有以下情况的亚组中报告的不良经历，无论是否与药物相关：用建议的剂量范围（5-20​​ mg）内的剂量治疗。在表中列出的不良事件中，心动过缓，腹泻，乏力，疲劳和鼻窦炎似乎与剂量有关。

以下是在全球研究或上市后经验（斜体字）中报告的富马酸比索洛尔不良反应的详尽列表：

中枢神经系统

头晕，不稳定，眩晕，晕厥，头痛，感觉异常，感觉不足，感觉异常，嗜睡，睡眠障碍，焦虑/不安，注意力/记忆力下降。

自主神经系统

口干。

心血管的

心动过缓，心等节律紊乱，四肢寒冷，lau行，低血压，体位性低血压，胸痛，充血性心力衰竭，劳累性呼吸困难。

精神科

生动的梦，失眠，抑郁。

胃肠道

胃/胃/腹部疼痛，胃炎，消化不良，恶心，呕吐，腹泻，便秘，消化性溃疡。

肌肉骨骼

肌肉/关节疼痛，关节痛，背部/颈部疼痛，肌肉痉挛，抽搐/震颤。

皮肤

皮疹，痤疮，湿疹，牛皮癣，皮肤刺激，瘙痒，潮红，出汗，脱发，皮炎，血管性水肿，剥脱性皮炎，皮肤血管炎。

特殊感官

视觉障碍，眼痛/压力，流泪异常，耳鸣，听力下降，耳痛，味觉异常。

新陈代谢

痛风。

呼吸道

哮喘/支气管痉挛，支气管炎，咳嗽，呼吸困难，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，URI。

泌尿生殖

性欲减退/无能，佩罗尼氏病，膀胱炎，肾绞痛，多尿症。

血液学

紫癜。

一般

疲劳，乏力，胸痛，不适，浮肿，体重增加，血管性水肿。

此外，已经报道了其他β-肾上腺能阻滞剂的多种不良反应，应将其视为Zebeta的潜在不良反应：

中枢神经系统

可逆性精神抑郁症发展为卡塔尼亚症，幻觉，一种急性可逆综合症，其特征是时间和地点迷失方向，情绪不稳定，感觉乌云密布。

过敏的

发烧，并伴有酸痛和咽喉痛，喉痉挛，呼吸窘迫。

血液学

粒细胞缺乏症，血小板减少症，血小板减少性紫癜。

胃肠道

肠系膜动脉血栓形成，缺血性结肠炎。

杂

Zebeta（富马酸比索洛尔）在研究使用或广泛的国外营销经验中尚未见到与β受体阻滞剂倍他洛尔相关的眼黏膜皮肤综合征。

实验室异常

在临床试验中，最常报告的实验室变化是血清甘油三酯升高，但这并不是一致的发现。

零星的肝脏检查异常已有报道。在美国的富马酸比索洛尔治疗4-12周的对照试验中，SGOT和SGPT的同时升高从正常的1到2倍发生率为3.9％，而安慰剂为2.5％。没有患者的伴随升高高于正常水平的两倍。

在富马酸比索洛尔治疗6-18个月的长期，不受控制的经验中，SGOT和SGPT从正常水平的1到2倍同时升高的发生率为6.2％。多次发生的发生率为1.9％。如果SGOT和SGPT的同时升高超过正常水平的两倍，则发生率为1.5％。多次发生的发生率为0.3％。在许多情况下，这些升高归因于潜在的疾病，或在继续使用富马酸比索洛尔治疗期间得以缓解。

其他实验室变化包括尿酸，肌酐，BUN，血清钾，葡萄糖和磷的少量增加，以及白细胞和血小板的减少。这些通常不具有临床重要性，很少导致终止富马酸比索洛尔。

与其他β受体阻滞剂一样，富马酸比索洛尔也有ANA转化的报道。在长期研究中，约有15％的患者转化为滴度为阳性，​​尽管在继续治疗期间，这些患者中约有三分之一随后转化为滴度为负。

过量

过量服用β-受体阻滞剂最常见的体征是心动过缓，低血压，充血性心力衰竭，支气管痉挛和低血糖症。迄今为止，已经报道了几例富马酸比索洛尔过量（最大剂量：2000 mg）的情况。注意到心动过缓和/或低血压。在某些情况下使用了拟交感神经药，所有患者均康复。

通常，如果发生过量，应停止Zebeta治疗，并应提供支持和对症治疗。有限的数据表明富马酸比索洛尔不能透析。根据预期的药理作用和对其他β受体阻滞剂的建议，在临床需要时应考虑以下一般措施：

心动过缓

静脉注射阿托品。如果反应不充分，可以谨慎服用异丙肾上腺素或其他具有正变时性的药物。在某些情况下，可能需要插入静脉起搏器。

低血压

应给予静脉输液和升压药。静脉内胰高血糖素可能是有用的。

心脏传导阻滞（第二或第三级）

应仔细监测患者，并酌情用异丙肾上腺素输注或经心脏起搏器插入治疗。

充血性心力衰竭

开始常规治疗（即洋地黄，利尿剂，正性肌力药，血管舒张药）。

支气管痉挛

进行支气管扩张药治疗，例如异丙肾上腺素和/或氨茶碱。

低血糖症

静脉注射葡萄糖。

剂量和给药

Zebeta的剂量必须根据患者需要进行个性化设置。通常的起始剂量是每天一次5毫克。在某些患者中，2.5 mg可能是合适的起始剂量（请参阅警告中的支气管痉挛疾病）。如果5 mg的抗高血压作用不足，则可将剂量增加至10 mg，然后根据需要增加至每天一次20 mg。

肾或肝功能不全的患者

对于患有肝功能不全（肝炎或肝硬化）或肾功能不全（肌酐清除率低于40 mL / min）的患者，每日初始剂量应为2.5 mg，并应谨慎使用剂量滴定法。由于有限的数据表明富马酸比索洛尔无法透析，因此在接受透析的患者中无需更换药物。

老年患者

除非有明显的肾或肝功能障碍（见上文和预防措施中的老年用药），否则无需调整老年人的剂量。

小儿患者

Zebeta没有儿科经验。

供应方式

Zebeta®（富马酸比索洛尔），为5毫克和10个毫克片剂供给。

5毫克药片是粉红色的，心形的，双凸的，薄膜包衣的，在垂直方向上两面均刻成一半，在一侧刻有程式化的b /程式化的b，在背面刻有6/0，提供如下：

10毫克片剂为白色，心形，双凸，薄膜包衣，一侧刻有程式化的b，反面刻有61片，提供如下：

存放在20 o至25 o C（68 o至77 o F）[请参阅USP控制的室温]。

防潮。

分配在密闭的容器中。

发行人：

TEVA PHARMACEUTICALS USA，INC。

宾夕法尼亚州北威尔士19454

10/2015版

包装/标签显示面板

Zebeta®（富马酸比索洛尔）片剂5 mg，30s标签文本

NDC 51285- 060 -01

Zebeta®

（富马酸比索洛尔）

平板电脑

5毫克

30片

使用单位

梯娃

仅Rx

包装/标签显示面板

Zebeta®（富马酸比索洛尔）片剂10 mg，30s标签文本

NDC 51285- 061 -01

Zebeta®

（富马酸比索洛尔）

平板电脑

10毫克

30片

使用单位

梯娃

仅Rx

Zebeta 富马酸比索洛尔片，薄膜衣

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC：51285-060 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 烟熏双酚（双酚） 富马酸双异丙酚 5毫克

非活性成分 成分名称 强度 二氧化硅 玉米淀粉 克罗维酮（15 MPA.S AT 5％） 无水磷酸氢钙 羟纤维素2910（3 MPA.S） 羟纤维素2910（6 MPA.S） 硬脂酸镁 纤维素，微晶 聚乙烯乙二醇400 聚丙烯酸酯80 二氧化钛 氧化铁红 氧化铁黄

产品特征 颜色 粉 得分 2个 形状 自由形式（心形） 尺寸 8毫米 味道 印记代码 b; b; 6; 0 包含

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC：51285-060-01 30片装成1瓶的薄膜

行销资讯 营销类别 申请号或专着引用 营销开始日期 营销结束日期 保密协议 NDA019982 1993年10月20日 2016年10月31日

Zebeta 富马酸比索洛尔片，薄膜衣

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC：51285-061 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 烟熏双酚（双酚） 富马酸双异丙酚 10毫克

非活性成分 成分名称 强度 二氧化硅 玉米淀粉 克罗维酮（15 MPA.S AT 5％） 无水磷酸氢钙 羟纤维素2910（3 MPA.S） 羟纤维素2910（6 MPA.S） 硬脂酸镁 纤维素，微晶 聚乙烯乙二醇400 聚丙烯酸酯80 二氧化钛

产品特征 颜色 白色 得分 没有分数 形状 自由形式（心形） 尺寸 8毫米 味道 印记代码 b; 61 包含

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC：51285-061-01 30片装成1瓶的薄膜

行销资讯 营销类别 申请号或专着引用 营销开始日期 营销结束日期 保密协议 NDA019982 1993年10月29日 2017/05/31

标签机-Teva Women's Health，Inc.（017038951）