Zepatier

Zepatier的适应症和用法

Zepatier®的适应症为慢性丙型肝炎病毒（HCV）基因型1或4感染的成人的治疗。

Zepatier被指定在某些患者人群中与利巴韦林一起使用[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

Zepatier剂量和管理

开始治疗前的测试

乙肝病毒感染检测

在开始使用Zepatier进行HCV治疗之前，通过测量乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（抗HBc），测试所有患者是否存在当前或以前的HBV感染证据[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

HCV基因型1a感染患者的NS5A耐药性测试

建议在开始使用Zepatier治疗之前，先对HCV基因型1a感染患者进行NS5A耐药相关多态性病毒检测，以确定剂量方案和持续时间[参见剂量和给药方法（2.2） ]，表1 。在接受Zepatier治疗12周的受试者中，基因型1a感染的患者在28、30、31或93位氨基酸位置存在一个或多个基线NS5A耐药相关性多态性，因此感染基因型1a的患者的持续病毒学应答（SVR12）率较低[请参见微生物学（12.4 ） ]，表11 。

肝实验室检查

在使用Zepatier治疗之前和治疗期间进行肝实验室检查[参见警告和注意事项（ 5.2，5.3 ） ]。

成人推荐剂量

Zepatier是两种药物的固定剂量组合产品，在单个片剂中包含50 mg的elbasvir和100 mg的grazoprevir。 Zepatier的推荐剂量是每天一次口服含或不含食物的1片[见临床药理学（12.3） ] 。 Zepatier在某些患者人群中与利巴韦林联用（见表1 ）。当与Zepatier一起给药时，无肾功能不全患者的病毒唑推荐剂量是基于体重，分两次剂量与食物一起给药。有关利巴韦林剂量和剂量调整的更多信息，请参阅利巴韦林处方信息。

治疗方案和治疗时间

复发率受基线宿主和病毒因素的影响，某些亚组的治疗方案和持续时间之间存在差异[见临床研究（14） ]。

下表1根据HCV单感染和HCV / HIV-1合并感染的有或没有肝硬化，有或没有肾功能不全的患者（包括接受血液透析的患者）的患者人群和基因型，提供了建议的Zepatier治疗方案和疗程。

肾功能不全

对于任何程度的肾功能不全的患者（包括血液透析患者），均不建议调整Zepatier的剂量。根据表1中的建议使用Zepatier并用或不联合使用利巴韦林[请参阅在特定人群中使用（8.8）和临床研究（14.4） ] 。有关CrCl小于或等于每分钟50 mL的患者，请参见利巴韦林片剂的处方信息以了解正确的利巴韦林剂量。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A），建议不要调整Zepatier的剂量。 Zepatier禁用于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）或有任何先前肝代偿失调史的患者[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.9） ，和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

Zepatier可作为米黄色椭圆形薄膜包衣片剂使用，一侧压印为“ 770”，另一侧为纯色。每片含50毫克elbasvir和100毫克grazoprevir。

禁忌症

• 在中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）的患者中，禁忌使用Zepatier，因为预期的grazoprevir血浆浓度显着增加，且丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的风险增加[请参阅警告和注意事项（5.2） ，在[特定人群（8.9）和临床药理学（12.3） ] 。
• Zepatier禁用于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）或因肝失代偿的风险而具有任何肝失代偿史的患者[见警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.9） ] 。
• Zepatier禁忌使用已知或预期会显着增加grazoprevir血浆浓度的有机阴离子转运多肽1B1 / 3（OATP1B1 / 3）抑制剂，细胞色素P450 3A（CYP3A）的强诱导剂和依非韦伦[参见警告和注意事项（5.5） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） 。
• 如果Zepatier与利巴韦林同时使用，则利巴韦林的禁忌症也适用于该联合用药方案。有关利巴韦林禁忌症的清单，请参阅利巴韦林处方信息。

表2列出了Zepatier禁忌的药物。

警告和注意事项

合并感染HCV和HBV的患者中乙型肝炎病毒重新激活的风险

在正在接受或已接受HCV直接作用抗病毒药物治疗或未接受HBV抗病毒治疗的HCV / HBV合并感染患者中，已有报告说乙肝病毒（HBV）活化。一些病例导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，HBsAg阳性的患者以及血清学证据表明HBV感染已解决的患者（即HBsAg阴性和抗HBc阳性）。在接受某些免疫抑制剂或化学治疗剂的患者中也有HBV激活的报道。这些患者中与HCV直接作用抗病毒药治疗相关的HBV复活风险可能增加。

HBV重新激活的特征是HBV复制突然增加，表现为血清HBV DNA水平快速增加。在乙肝病毒感染已解决的患者中，乙肝表面抗原可能会再次出现。 HBV复制的重新激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝功能衰竭和死亡可能会发生。

在开始使用Zepatier进行HCV治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc来测试所有患者的当前或以前的HBV感染证据。对于有血清学证据的HBV感染的患者，在使用Zepatier进行HCV治疗期间和治疗后的随访期间，应监测肝炎发作或HBV再激活的临床和实验室迹象。根据临床指示对HBV感染进行适当的患者管理。

ALT升高的风险增加

在使用或不使用病毒唑的Zepatier进行的临床试验中，通常在治疗第8周或之后，有1％的受试者的ALT从正常水平升高至正常上限（ULN）的5倍以上。ALT升高通常是无症状的，大多数通过正在进行或完成的治疗解决。在以下亚人群中，晚期ALT升高的发生率较高：女性（2％[10/608]），亚洲种族（2％[4/164]）和65岁以上（2％[3/177]） ） [参见不良反应（6.1） ] 。

肝实验室检查应在治疗前，治疗第8周并根据临床指示进行。对于接受16周治疗的患者，应在治疗第12周进行额外的肝实验室检查。

• 如果患者出现疲劳，虚弱，食欲不振，恶心和呕吐，黄疸或粪便变色，应立即指示他们咨询医疗保健专业人员。
• 如果ALT含量持续超过ULN的10倍，请考虑停用Zepatier。
• 如果ALT升高伴有肝炎症状或症状或缀合的胆红素，碱性磷酸酶或国际标准化比率（INR）升高，请中止Zepatier。

有晚期肝病证据的患者发生肝失代偿/衰竭的风险

含Zepatier的含HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂的方案治疗过的患者出现肝失代偿/衰竭上市后案例，包括具有致命后果的案例。

报告的病例发生在接受含HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂的基线肝硬化伴或不伴有中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）的患者以及部分未伴有肝硬化的患者。由于这些事件是从不确定规模的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

所有患者均应进行肝实验室检查[见警告和注意事项（5.2） ]。对于代偿性肝硬化（Child-Pugh A）或晚期肝病（例如门脉高压）的证据，可能需要更频繁地进行肝实验室检查；并且应监测患者肝脏代偿失调的体征和症状，例如黄疸，腹水，肝性脑病和静脉曲张破裂出血。出现肝代偿失调/衰竭证据的患者中止Zepatier。

Zepatier是中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）或有任何先前肝代偿失调史的患者的禁忌症（请参阅禁忌症（4） ，不良反应（6.1） ，在特定人群中的使用（8.9）和[临床药理学（12.3） 。

利巴韦林联合治疗相关的风险

如果Zepatier与利巴韦林同时使用，则利巴韦林的警告和注意事项（包括避免妊娠的警告）也适用于该联合用药方案。有关病毒唑的所有警告和注意事项的完整列表，请参阅病毒唑的处方信息[请参阅剂量和用法（2.2） ] 。

由于药物相互作用而产生不良反应或降低治疗效果的风险

Zepatier与某些药物的并用可能会导致已知或潜在的重大药物相互作用，其中一些相互作用可能导致：

• 更大剂量并用Zepatier药物或药物可能引起临床上重大的不良反应。
• Elbasvir和grazoprevir血浆浓度的显着降低，可能会导致Zepatier的治疗效果降低，并可能产生耐药性。

参见表2和表6 ，了解预防或管理这些已知或潜在重要的药物相互作用的步骤，包括给药建议[请参阅禁忌症（4）和药物相互作用（7.2） ] 。

不良反应

下面和标签的其他部分描述了以下不良反应：

• ALT升高的风险增加[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

如果Zepatier与利巴韦林同时使用，请参阅利巴韦林的处方信息，以了解利巴韦林相关的不良反应。

Zepatier的安全性是基于2项安慰剂对照试验以及7项未经对照的2期和3期临床试验，评估了约1700名患有代偿性肝病（有或没有肝硬化）的慢性丙型肝炎病毒感染的受试者[请参阅临床研究（14） ] 。

Zepatier在未接受治疗的受试者中的不良反应

C-EDGE TN是一项3期随机，双盲，安慰剂对照试验，共421名HCV感染的初治（TN）受试者，每天接受Zepatier或安慰剂1片，持续12周。表3列出了至少5％的接受Zepatier治疗的受试者在C-EDGE TN中发生的不良反应（所有强度）在表3中列出。在接受Zepatier治疗的患者中报告有不良反应，其中73％的患者出现轻度不良反应。代偿性肝硬化患者的不良反应的类型和严重程度与未发生肝硬化的患者相当。用Zepatier或安慰剂治疗的受试者均无严重不良反应。在每组中，因不良反应而永久终止治疗的用Zepatier或安慰剂治疗的受试者比例为1％。

C-EDGE COINFECTION是一项针对218名未接受过HCV / HIV合并感染的受试者的3期开放标签试验，这些受试者每天接受Zepatier 1片，持续12周。在C-EDGE感染治疗中报告的至少5％的Zepatier治疗12周受试者的不良反应（所有强度）为疲劳（7％），头痛（7％），恶心（5％），失眠（5％），和腹泻（5％）。没有受试者报告严重不良反应或由于不良反应而终止治疗。由于血浆HIV-1 RNA抑制的丧失，没有受试者改变其抗逆转录病毒疗法。在治疗的12周结束时，观察到31个细胞/ mm 3的CD4 + T细胞计数中值增加。

有治疗经验的受试者接受或不接受利巴韦林的Zepatier不良反应

C-EDGE TE是治疗经历（TE）受试者的3期随机，开放标签试验。表4列出了至少2％的接受Zepatier每天一次1片治疗12周或使用Zepatier每天一次1片利巴韦林治疗16周的C-EDGE TE中报告的中度或重度不良反应，列于表4 。没有使用利巴韦林的Zepatier治疗12周的受试者均未报告严重不良反应或由于不良反应而中断治疗。 Zepatier联合利巴韦林治疗16周出现严重不良反应的受试者比例为1％。用Zepatier联合利巴韦林治疗16周的受试者由于不良反应而永久终止治疗的比例为3％。肝硬化患者的不良反应的类型和严重程度与无肝硬化患者的不良反应相当。

在接受过10次治疗的HCV / HIV合并感染患者中，Zepatier联合或不联合利巴韦林的不良反应的类型和严重程度与未进行HIV联合感染的患者相当。在单独使用Zepatier治疗12周结束时，观察到CD4 + T细胞计数的中位数增加为32细胞/ mm 3 。在Zepatier联合利巴韦林治疗16周的受试者中，治疗结束时CD4 + T细胞计数的中值降低了每mm 3 135个细胞。由于血浆HIV-1 RNA抑制的丧失，没有受试者改变其抗逆转录病毒疗法。没有受试者经历过与艾滋病相关的机会感染。

C-SALVAGE是一项针对79位PegIFN / RBV / PI经验丰富的受试者进行的2期开放标签试验。在每天一次接受利巴韦林治疗12周的Zepatier治疗中，至少2％的受试者在C-SALVAGE中报告的中度或重度不良反应是疲劳（3％）和失眠（3％）。没有受试者报告严重不良反应或由于不良反应而终止治疗。

严重肾功能不全的受试者（包括血液透析受试者）与Zepatier的不良反应

评估了在严重肾功能不全（4期或5期慢性肾脏疾病，包括血液透析患者）和慢性丙型肝炎病毒感染并代偿性肝病（有或没有肝硬化）的受试者中，elbasvir和grazoprevir与安慰剂相比的安全性。 235位受试者（C-SURFER） [请参阅临床研究（14.4） ] 。表5列出了在至少5％接受Zepatier治疗的受试者中发生的不良反应（所有强度），持续12周。在接受Zepatier治疗的患者中报告有不良反应，其中76％的患者出现轻度不良反应。在每个治疗组中，使用Zepatier或安慰剂治疗且发生严重不良反应的受试者比例分别小于1％，并且分别由于每个治疗组中的不良反应而分别永久性终止治疗的受试者分别小于1％和3％。

接受或不接受利巴韦林的Zepatier受试者的实验室异常

血清ALT升高

在有或没有利巴韦林的Zepatier进行临床试验期间，无论治疗时间长短，通常在治疗的第8周或之后，有1％（12/1599）的受试者的ALT从正常水平升高至ULN的5倍以上（平均发病时间） 10周，范围6-12周）。这些晚期ALT升高通常无症状。持续的Zepatier治疗或治疗结束后，大多数晚期ALT升高得以缓解[见警告和注意事项（5.2） ] 。格拉佐泼韦血浆浓度较高的受试者中晚期ALT升高的频率较高[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。晚期ALT升高的发生率不受治疗持续时间的影响。肝硬化不是晚期ALT升高的危险因素。

血清胆红素升高

在有或没有利巴韦林的Zepatier的临床试验期间，无论治疗持续时间如何，在接受Zepatier联合利巴韦林治疗的受试者中，有6％的胆红素升高至ULN的2.5倍，而仅接受Zepatier的受试者中胆红素的升高不足1％。这些胆红素增加主要是间接的，通常与利巴韦林共同给药相关。胆红素升高通常与血清ALT升高无关。

血红蛋白减少

在使用或不使用利巴韦林的Zepatier进行的临床试验中，用Zepatier治疗12周的受试者血红蛋白水平相对于基线的平均变化为–0.3 g / dL，而使用Zepatier与利巴韦林治疗16周的患者的平均血红蛋白水平约为–2.2 g / dL。血红蛋白在治疗的前8周下降，在其余的治疗过程中保持较低水平，并在随访期间恢复至基线水平。用Zepatier联合利巴韦林治疗的受试者中，只有不到1％的患者在治疗期间血红蛋白水平降至每dL 8.5 g以下。没有单独用Zepatier治疗的受试者的血红蛋白水平低于8.5 g / dL。

上市后经验

在Zepatier的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病

血管性水肿

肝胆疾病

肝失代偿，肝功能衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

药物相互作用

药物相互作用的潜力

Grazoprevir是OATP1B1 / 3转运蛋白的底物。禁忌Zepatier与已知或预期会显着增加grazoprevir血浆浓度的OATP1B1 / 3抑制剂共同给药[请参阅禁忌症（4） ，临床药理学（12.3） ]和表2 。

Elbasvir和grazoprevir是CYP3A和P-gp的底物，但肠道P-gp在elbasvir和grazoprevir吸收中的作用似乎很小。 CYP3A的中或强诱导剂与Zepatier并用可能会降低elbasvir和grazoprevir血浆浓度，导致Zepatier的治疗作用降低。禁忌Zepatier与强效CYP3A诱导剂或依非韦伦的共同给药[见禁忌症（4） ，临床药理学（12.3） ]和表2 。不建议将Zepatier与中度CYP3A诱导剂共同给药[见警告和注意事项（5.5） ，临床药理学（12.3） ]和表6 。 Zepatier与强CYP3A抑制剂的共同给药可能会增加elbasvir和grazoprevir的浓度。不建议将Zepatier与某些强效CYP3A抑制剂并用[见警告和注意事项（5.5） ，临床药理学（12.3） ]和表6 。

已建立的和其他潜在的重大药物相互作用

如果因使用Zepatier治疗而调整了伴随用药的剂量，则在完成Zepatier的给药后应重新调整剂量。

用直接作用的抗病毒剂清除HCV感染可能会导致肝功能改变，从而可能影响安全有效地使用伴随药物。例如，在糖尿病患者上市后的病例报告和流行病学研究中已经报道了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖症。在这些情况下，要解决低血糖症，需要中止或调整用于糖尿病治疗的伴随药物的剂量。

建议经常监测相关的实验室参数（例如，服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]，糖尿病患者的血糖水平）或伴随药物的药物浓度，例如CYP450底物的治疗指数较窄（例如，某些免疫抑制剂）确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。

表6列出了已建立的或可能具有临床意义的药物相互作用。所描述的药物相互作用基于与Zepatier，Zepatier的组分（elbasvir [EBR]和grazoprevir [GZR]）作为单独药物进行的研究，或者是与Zepatier可能发生的预计药物相互作用[请参见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3） ] 。

与Zepatier没有临床上显着相互作用的药物

Zepatier（elbasvir或grazoprevir）或Zepatier的成分与以下药物之间的相互作用已在临床研究中进行了评估，当Zepatier与以下药物单独使用时，无需调整剂量：减酸剂（质子泵抑制剂，H2受体阻滞剂） ，抗酸剂），丁丙诺啡/纳洛酮，地高辛，dolutegravir，美沙酮，霉酚酸酯，口服避孕丸剂，磷酸盐结合剂，匹伐他汀，普伐他汀，强的松，雷特格韦，利巴韦林，利匹韦林，富马酸替诺福韦酯，以及索非布韦[见临床药理学（12.3） ] 。

当Zepatier与阿巴卡韦，恩曲他滨，恩替卡韦和拉米夫定共同给药时，预计没有临床相关的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的人类数据来确定Zepatier是否对妊娠结局构成风险。在动物生殖研究中，未观察到Zepatier成分（elbasvir或grazoprevir）的暴露量大于在推荐人剂量（RHD）下的人体暴露量的不利发育结果的证据（参见数据） 。在大鼠和兔子的器官发生过程中，RHD对人体的全身暴露（AUC）分别约为人的10倍和18倍（对于elbasvir）和117和41倍（对于grazoprevir）。在大鼠产前/产后发育研究中，母体全身暴露于elbasvir和grazoprevir的暴露量（AUC）分别约为RHD人体暴露量的10倍和78倍。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

如果Zepatier与利巴韦林一起使用，则孕妇和女性伴侣已怀孕的男性均禁用联合疗法。有关在怀孕期间使用的更多信息，请参阅利巴韦林处方信息。

数据

动物资料

Elbasvir： Elbasvir在妊娠第6至20天和第7至20天分别以最高1000 mg / kg / day的剂量口服给怀孕的大鼠和兔子，在妊娠第6天至哺乳期/产后第20天也分别给予大鼠。在最高测试剂量下，未观察到对胚胎胎儿（大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的影响。 Elbasvir的全身暴露（AUC）大约是RHD中人类暴露的10倍（大鼠）和18倍（兔子）。在这两个物种中，elbasvir已被证明可穿过胎盘，在妊娠第20天时，胎儿血浆中母体的浓度最高为0.8％（兔子）和2.2％（大鼠）。

Grazoprevir：在妊娠第6至20天和第7至20天分别向怀孕的大鼠（口服剂量至400 mg / kg /天）和兔子（静脉内剂量至100 mg / kg /天）施用Grazoprevir，妊娠第6天至哺乳期/产后第20天（口服剂量最高为400 mg / kg /天），在高至50℃时未观察到对胚胎-胎儿（大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育的影响测试的最高剂量。雷佐普韦的全身暴露量（AUC）是人类在RHD暴露量的≥78（大鼠）和41（兔子）倍。在这两个物种中，均已显示格拉索普韦可穿过胎盘，在妊娠第20天时，胎儿血浆浓度最高可达母体浓度的7％（兔子）和89％（大鼠）。

哺乳期

风险摘要

尚不知道Zepatier是否存在于人母乳中，影响人乳产量或对母乳喂养婴儿有影响。当给哺乳期大鼠服用时，Zepatier的成分（elbasvir和grazoprevir）存在于牛奶中，而对哺乳期幼崽的生长发育没有影响（参见数据） 。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Zepatier的临床需求以及Zepatier或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

如果Zepatier与利巴韦林同时使用，则有关哺乳期母亲的利巴韦林信息也适用于这种联合用药方案。有关哺乳期间使用的信息，请参考利巴韦林处方信息。

数据

Elbasvir：在最高测试剂量下，未观察到Elbasvir对哺乳期幼鼠生长和产后发育的影响。母体对elbasvir的全身暴露（AUC）约为RHD人类暴露的10倍。从妊娠第6天到哺乳第14天，口服（1000 mg / kg /天）口服（1000 mg / kg /天）后，将Elbasvir排泄到哺乳期大鼠的乳汁中，在哺乳第14天给药后2小时，观察到的母乳浓度约为母体血浆浓度的4倍。

Grazoprevir：在最高测试剂量下，未观察到grazoprevir对哺乳幼崽的生长和产后发育的影响。母体对Grazoprevir的全身暴露（AUC）约为RHD人类暴露的78倍。在妊娠第6天至哺乳第14天口服（最高400 mg / kg /天）口服后，Grazoprevir被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中，术后2和8小时观察到的乳汁浓度分别为母体血浆浓度的54％和87％ -分别在哺乳第14天服药。

生殖潜力的男性和女性

如果Zepatier与利巴韦林同时使用，则有关妊娠试验，避孕和不育的利巴韦林信息也适用于该联合用药方案。有关其他信息，请参阅利巴韦林处方信息。

儿科用

小于18岁的小儿患者尚未确定小儿患者的安全性和有效性。

老人用

Zepatier有或没有利巴韦林的临床试验包括187位65岁以上的受试者。在65岁及以上的受试者中观察到较高的elbasvir和grazoprevir血浆浓度。在临床试验中，在65岁及65岁以上的受试者中观察到更高的晚期ALT升高率[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。但是，在老年患者中不建议调整Zepatier的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

性别

与男性相比，女性观察到较高的elbasvir和grazoprevir血浆浓度。女性在临床试验中出现更高的晚期ALT升高率[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。但是，建议不要根据性别调整Zepatier的剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。

种族

与白种人相比，亚洲人观察到较高的elbasvir和grazoprevir血浆浓度。在临床试验中，亚洲人的晚期ALT升高率较高[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。但是，建议不要根据种族/种族来调整Zepatier的剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

对于任何程度的肾功能不全的患者（包括接受血液透析的患者），建议不要调整Zepatier的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。根据表1中的建议使用Zepatier联合利巴韦林或不联合使用利巴韦林[参见剂量和用法（ 2.2，2.3 ） ]。 CrCl小于或等于每分钟50 mL的患者，请参考利巴韦林片剂的处方信息以调整利巴韦林的肾脏剂量。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A），建议不要调整Zepatier的剂量。由于缺乏HCV感染的Child-Pugh B患者的临床安全性和疗效经验，对于中度肝功能不全（Child-Pugh C）患者和严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者，禁忌使用Zepatier非丙型肝炎病毒感染的Child-Pugh C受试者的grazoprevir暴露量增加了12倍。此外，已报道晚期肝病患者出现肝失代偿/衰竭的上市后病例[参见剂量和给药方法（2.4） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ]。

Zepatier的安全性和有效性尚未在等待肝移植的患者或肝移植接受者中确定。

过量

Zepatier的过量用药经验有限。 No specific antidote is available for overdose with Zepatier. In case of overdose, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions and appropriate symptomatic treatment instituted.

Hemodialysis does not remove elbasvir or grazoprevir since elbasvir and grazoprevir are highly bound to plasma protein [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Zepatier Description

Zepatier is a fixed-dose combination tablet containing elbasvir and grazoprevir for oral administration.

Elbasvir is an HCV NS5A inhibitor, and grazoprevir is an HCV NS3/4A protease inhibitor.

Each tablet contains 50 mg elbasvir and 100 mg grazoprevir. The tablets include the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, copovidone, croscarmellose sodium, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose, sodium chloride, sodium lauryl sulfate, and vitamin E polyethylene glycol succinate. The tablets are film-coated with a coating material containing the following inactive ingredients: carnauba wax, ferrosoferric oxide, hypromellose, iron oxide red, iron oxide yellow, lactose monohydrate, titanium dioxide, and triacetin.

Elbasvir:

The IUPAC name for elbasvir is Dimethyl N , N' -([(6 S )-6-phenylindolo[1,2- c ][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis{1 H -imidazole-5,2-diyl-(2 S )-pyrrolidine-2,1-diyl[(2 S )-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})dicarbamate.

It has a molecular formula of C 49 H 55 N 9 O 7 and a molecular weight of 882.02.它具有以下结构式：

Elbasvir is practically insoluble in water (less than 0.1 mg per mL) and very slightly soluble in ethanol (0.2 mg per mL), but is very soluble in ethyl acetate and acetone.

Grazoprevir:

The IUPAC name for grazoprevir is (1a R ,5 S ,8 S ,10 R ,22a R )- N -[(1 R ,2 S )-1-[(Cyclopropylsulfonamido)carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-14-methoxy-5-(2-methylpropan-2-yl)-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8 H -7,10-methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12- b ]quinoxaline-8-carboxamide.

It has a molecular formula of C 38 H 50 N 6 O 9 S and a molecular weight of 766.90.它具有以下结构式：

Grazoprevir is practically insoluble in water (less than 0.1 mg per mL) but is freely soluble in ethanol and some organic solvents (eg, acetone, tetrahydrofuran and N,N-dimethylformamide).

Zepatier - Clinical Pharmacology

作用机理

Zepatier is a fixed-dose combination of elbasvir and grazoprevir which are direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus [see Microbiology (12.4) ].

药效学

心脏电生理学

Thorough QT studies have been conducted for elbasvir and grazoprevir.

The effect of elbasvir 700 mg on QTc interval was evaluated in a randomized, single-dose, placebo- and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) 3-period crossover thorough QT trial in 42 healthy subjects. At a concentration 3 to 4 times the therapeutic concentration, elbasvir does not prolong QTc to any clinically relevant extent.

The effect of grazoprevir 1600 mg (16 times the approved dose) on QTc interval was evaluated in a randomized, single-dose, placebo- and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) 3-period crossover thorough QT trial in 41 healthy subjects. At a concentration 40 times the therapeutic concentration, grazoprevir does not prolong QTc to any clinically relevant extent.

药代动力学

The pharmacokinetic properties of elbasvir and grazoprevir have been evaluated in non-HCV-infected adult subjects and in HCV-infected adult subjects. Elbasvir pharmacokinetics were similar in healthy subjects and HCV-infected subjects and were approximately dose-proportional over the range of 5-100 mg once daily. Grazoprevir oral exposures are approximately 2-fold greater in HCV-infected subjects as compared to healthy subjects. Grazoprevir pharmacokinetics increased in a greater than dose-proportional manner over the range of 10-800 mg once daily in HCV-infected subjects. Ribavirin co-administration with Zepatier had no clinically relevant impact on plasma AUC and C max of elbasvir and grazoprevir compared to administration of Zepatier alone. The geometric mean steady-state pharmacokinetic parameter values for elbasvir and grazoprevir in non-cirrhotic HCV-infected subjects are provided in Table 7 . Following once daily administration of Zepatier to HCV-infected subjects, elbasvir and grazoprevir reached steady state within approximately 6 days.

吸收性

Following administration of Zepatier to HCV-infected subjects, elbasvir peak concentrations occur at a median T max of 3 hours (range of 3 to 6 hours); grazoprevir