金布雷塔

Zinbryta的适应症和用法

Zinbryta用于治疗复发型多发性硬化症（MS）的成年患者。由于其安全性，通常应将Zinbryta的使用留给对两种或更多种用于MS治疗的药物反应不足的患者。

Zinbryta剂量和给药

剂量信息

Zinbryta的推荐剂量是150毫克皮下注射每月一次[见剂量和给药（ 2.3 ， 2.4 ）]。

指示患者尽快注射错过的剂量，但不要晚于两周。两周后，跳过错过的剂量，并按计划进行下一次剂量。一次只给药一剂。

重要管理说明

Zinbryta仅用于皮下使用。

使用预填充的自动注射器或注射器对患者进行自我给药皮下注射的正确技术培训。

注射前30分钟，从冰箱中取出Zinbryta，以使药物升温至室温。请勿使用热水等外部热源加热Zinbryta。将Zinbryta加热至室温后，请勿将其放回冰箱[请参阅供应/储存和处理方式（ 16.2 ）]。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 Zinbryta是无色至微黄色，澄清至微乳白色的溶液。如果多云或有可见颗粒，请勿使用Zinbryta。

注射部位包括大腿，腹部和上臂背部。

每次使用每个预填充的自动注射器或注射器一次，然后将其放入利器处置容器中，以根据社区准则进行处置[请参阅如何提供/存储和处置（ 16.3 ）]。

启动Zinbryta之前的评估

肝评估

在启动Zinbryta之前，请获取并评估以下内容：

• 血清转氨酶（丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST））和总胆红素水平。在已有肝病或肝功能不全（包括ALT或AST）至少是ULN的2倍的患者中，禁忌Zinbryta的发作[参见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

结核病和其他感染的评估

• 在开始使用Zinbryta进行治疗之前，评估有高结核感染风险的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。对于肺结核测试呈阳性的患者，在使用Zinbryta进行治疗之前，应通过标准的医学方法治疗结核病。
• 避免在患有结核病或其他严重活动性感染的患者中开始Zinbryta [请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。
• 在开始Zinbryta之前，对患者进行B型和C型肝炎筛查。在已有肝病的患者中禁忌Zinbryta [参见禁忌症（ 4 ）] 。

预防接种

因为不建议在治疗过程中以及治疗终止后4个月内接种活疫苗，所以在使用Zinbryta进行治疗之前，请考虑对活疫苗进行任何必要的免疫接种[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

启动Zinbryta后进行实验室测试和监视以评估安全性

定期进行以下实验室测试，以监测潜在的严重不良影响的早期征兆：

肝脏检查

每月测试转氨酶水平和总胆红素，并在下一剂Zinbryta之前进行评估。在最后一次剂量的金百利（Zinbryta）服用6个月后，每月监测转氨酶水平和总胆红素水平。如表1所示，建议中断或终止Zinbryta治疗以治疗某些肝脏检查异常[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在临床试验中，如果患者的肝检异常导致至少连续8周暂停研究治疗，则需要永久终止治疗。

ALT =丙氨酸氨基转移酶，AST =天冬氨酸氨基转移酶，ULN =正常上限

剂型和优势

注射剂：在单剂量预填充自动注射器中的150 mg / mL溶液。

注射：在单剂量预装注射器中的150 mg / mL溶液。

Zinbryta是一种无菌，无防腐剂，无色至微黄色，澄清至微乳白色的溶液。

禁忌症

Zinbryta禁用于以下患者：

• 先前存在的肝病或肝功能损害，包括ALT或AST是ULN的至少2倍，因为Zinbryta可能会加剧现有的肝功能障碍[请参阅剂量和用法（ 2.3 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 有自身免疫性肝炎或涉及肝脏的其他自身免疫性疾病的病史[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 对达珠单抗或制剂中任何其他成分过敏的病史。在此类患者中使用可能会导致过敏性反应或危及生命的多器官超敏反应[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

警告和注意事项

肝损伤

Zinbryta可能导致严重的肝损伤，包括自身免疫性肝炎和肝衰竭。发生致命病例。在对照研究中，严重的药物相关性肝损伤发生在Zinbryta治疗的患者中为0.7％，相比之下，AVONEX治疗的患者为0.4％（研究1），而Zinbryta治疗的患者中为1.0％，而安慰剂患者未发生损伤（研究）。 2）。在所有临床研究（对照和开放标签）中，经Zinbryta治疗的患者中有1.7％发生了严重的药物相关性肝损伤，每月监测转氨酶和总胆红素。 Zinbryta治疗的患者因药物相关性肝损伤而停药的发生率为5％，AVONEX治疗的患者为4％。

在所有临床研究（对照和开放标签）中，经Zinbryta治疗的患者中有0.3％被诊断出患有自身免疫性肝炎。在计划的6个月治疗中断期后重新启动Zinbryta的患者中发生了1例致命的自身免疫性肝炎，并伴有急性肝功能衰竭。该患者随后在持续存在的丙氨酸氨基转移酶水平（ALT）超过正常上限（ULN）上限5倍的情况下接受了两剂Zinbryta。

另一例急性肝衰竭的案例发生在上市后4剂量的金百利达（Zinbryta）上市后接受金百利（Zinbryta）的患者中，导致移植和死亡。在最后一次服用Zinbryta前6天，该患者的血清转氨酶和总胆红素水平正常。该患者还接受了另一种已知与肝损伤有关的药物的治疗[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

转氨酶和总胆红素升高

服用Zinbryta的患者肝转氨酶升高的发生率高于服用AVONEX或安慰剂的患者。高于ULN 5倍的ALT或AST升高的发生率在Zinbryta治疗的患者中为6％，相比之下，在AVONEX治疗的患者中为3％（研究1），在Zinbryta治疗的患者中为4％，而安慰剂患者为1％（研究2）。在接受Zinbryta治疗的患者中，只有ALT或AST大于ULN的20倍，才占不到1％。肝转氨酶升高至少为ULN的3倍，胆红素升高至少为ULN的2倍，碱性磷酸酶低于ULN的2倍，发生在经Zinbryta治疗的患者中为0.7％，而经AVONEX治疗的患者为0.1％。在临床试验中，在治疗期间以及最后一次服用金百利达4个月后，血清转氨酶升高。

监控方式

及早发现肝酶升高可降低发生严重结局的风险。在开始用Zinbryta治疗之前，获得血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平[参见禁忌症（ 4 ）] 。

每月测试转氨酶水平和总胆红素，并在下一剂Zinbryta之前进行评估。在最后一次剂量的金百利（Zinbryta）服用6个月后，每月监测转氨酶水平和总胆红素水平。

建议根据血清转氨酶和总胆红素值对治疗方案进行修改[见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

用Zinbryta治疗期间的任何时候都可能发生肝衰竭，即使每月进行肝酶监测也表明每次服药前的正常值。在最后一次服用金百利达5个月后，据报道有肝损伤。某些肝损伤病例可能与发烧，皮疹或其他免疫介导的疾病有关。

监视患者肝损伤的体征和症状。如果患者出现提示肝功能障碍的临床体征或症状（例如，不明原因的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食症或黄疸和/或尿黑），请立即测量血清转氨酶和总胆红素，并中断或中断Zinbryta的治疗， 作为适当的。

应当评估血清转氨酶水平持续升高的患者的其他可能原因，例如感染，并由专科医生评估患者[参见剂量和给药方法（ 2.4 ） ] 。如果怀疑自身免疫性肝炎，请停用Zinbryta。可能需要用全身性皮质类固醇和其他免疫抑制剂治疗自身免疫性肝炎。一些患者可能需要长期的免疫抑制。

伴随使用其他肝毒性药物引起肝损伤的风险

当使用肝毒性药物（包括非处方药）和Zinbryta时应谨慎。另外，请仔细考虑是否需要使用可能引起肝毒性的草药产品或膳食补充剂[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

免疫介导的疾病

用Zinbryta进行治疗会增加免疫介导的疾病的风险，包括自身免疫性疾病，例如自身免疫性肝炎。在所有临床研究（对照和开放标签研究）中，Zinbryta上有28％的患者发生了免疫介导的疾病，其中最常见的是皮肤反应和淋巴结病。在主动对照研究中（研究1），在接受Zinbryta治疗的患者中观察到了免疫介导的疾病，而在接受AVONEX治疗的患者中观察到了12％。在研究1中，在用Zinbryta治疗的患者中观察到了严重的免疫介导的疾病，而在用AVONEX治疗的患者中观察到不到1％。在安慰剂对照研究中（研究2），在接受Zinbryta治疗的患者中观察到了免疫介导的疾病，而在接受安慰剂治疗的患者中观察到了7％。在研究2中，在0.5％的Zinbryta治疗患者和0.5％的安慰剂治疗患者中观察到严重的免疫介导的疾病。在某些情况下，患者在服用Zinbryta时会出现并发或相继发生的疾病。

一些患者需要侵入性程序进行诊断（例如，结肠镜检查，肝活检，肾脏活检，肺活检），住院以换液或输血，或长期使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂治疗。在研究随访期间，停止Zinbryta后这些事件中的某些事件没有解决。

处方者应警惕新出现的免疫介导的疾病。对于可疑的免疫介导的疾病，请确保进行充分的评估以确认病因或排除其他原因。如果患者发生严重的免疫介导的疾病，请考虑停止Zinbryta，并将患者转介给适当的专家进行进一步评估和治疗。

皮肤反应

Zinbryta引起皮肤反应。在临床试验中，接受Zinbryta治疗的患者发生皮肤反应的比例为37％，相比之下，接受AVONEX治疗的患者为19％（研究1），接受安慰剂治疗的患者为18％，而接受安慰剂的患者为13％（研究2）。 Zinbryta治疗期间的任何时候都会发生皮肤反应。在接受Zinbryta治疗的患者中，有11％发生皮疹，相比之下，由AVONEX治疗的患者发生了4％的皮疹；与之相比，在安慰剂治疗中，有3％的患者在Zinbryta中治疗过。与经AVONEX治疗的患者或接受安慰剂的患者相比，经Zinbryta治疗的患者发生皮炎的频率更高；与经AVONEX治疗的患者相比，在Zinbryta治疗的患者中皮疹的发生率更高[见不良反应（ 6.1 ）]。银屑病在Zinbryta治疗的患者中发生率为2％，而AVONEX治疗的患者为0.3％。光敏性也发生了。

Zinbryta治疗的患者发生严重皮肤反应的比例为2％，而AVONEX患者为0.1％（研究1），而Zinbryta治疗的患者为1％，而安慰剂治疗的患者则未发生严重皮肤反应（研究2）。严重的皮肤反应是由于感染并发症引起的死亡。有皮肤病史（包括湿疹或牛皮癣）的患者，使用金百利通可能会使这些病情恶化。在Zinbryta临床试验中，除了严重的皮炎，湿疹，牛皮癣和药物爆发病例外，还出现多形红斑，结节性红斑，剥脱性皮疹和口腔溃疡。皮肤反应的治疗包括用局部或全身性皮质类固醇或免疫抑制剂（包括他克莫司）进行治疗。在临床试验中，Zinbryta治疗的患者因皮肤反应而停药的比例为4％。皮疹平均需要3个月才能解决，上一次评估时还没有解决。

如果患者出现严重的弥漫性或炎性皮疹，建议皮肤科医生在下一次服用金百利（Zinbryta）之前评估患者。停止Zinbryta可能是适当的。

淋巴结病

Zinbryta增加淋巴结病的发生率。在对照研究中，6％的Zinbryta治疗患者发生淋巴结病或淋巴结炎，相比之下，AVONEX治疗的患者为1％（研究1），Zinbryta治疗的患者为2％，而安慰剂治疗的患者为1％（研究2） ）。在整个治疗期间都发生淋巴结病或淋巴结炎的发作。与淋巴结病或淋巴结炎相关的严重事件包括感染，唾液良性肿瘤，皮肤反应，血小板减少症和间质性肺改变[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。大多数病例在接受或不接受Zinbryta持续治疗的情况下均得以解决，并且平均需要3个月才能解决。淋巴结病导致0.6％的经Zinbryta治疗的患者停药。

一些淋巴结病患者接受了诊断性活检。如果考虑进行淋巴结活检，则应由专科医生进行全面的诊断评估。

自身免疫性溶血性贫血

在所有临床研究（对照和开放标签研究）中，接受Zinbryta治疗的患者中不到1％发生了自身免疫性溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血可通过停止金百利，皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗以及在大多数情况下输血来解决。如果患者出现自身免疫性溶血性贫血的体征或症状（例如面色苍白，疲倦，尿色深，黄疸，呼吸急促），请考虑停用Zinbryta，并请适当的专家进行进一步评估和治疗。

免疫介导的结肠炎

在临床试验中，用Zinbryta治疗的患者报告严重结肠炎的发生率增加（低于1％），而用AVONEX或安慰剂治疗的患者则没有。病例包括结肠炎，溃疡性结肠炎，克罗恩病，微观结肠炎，炎症性肠病，直肠炎和直肠结肠炎的报道。考虑停用Zinbryta，并将出现结肠炎症状（例如，腹痛，发烧，长时间腹泻，大便带血）的患者转诊给专科医生。

其他免疫介导的疾病

使用Zinbryta会发生多种其他的免疫介导的疾病，其中一些是严重的。这些包括单器官或全身多器官炎症反应[见不良反应（ 6.1 ）] 。一些需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗。在最后一次服用Zinbryta后，有些药物需要几个月的时间才能消退，而在终止Zinbryta的几个月后，有些药物甚至还没有解决。

对于可疑的免疫介导的疾病，请确保进行充分的评估以确认病因或排除其他原因。如果患者发生严重的免疫介导的疾病，请考虑停止Zinbryta，并将患者转介给适当的专家进行进一步评估和治疗。

Zinbryta REMS程序

Zinbryta仅可通过名为Zinbryta REMS计划下的风险评估和减灾战略（REMS）受限制的方案，因为肝损伤，包括自身免疫性肝炎，和其他免疫介导的疾病[见警告和注意事项（风险5.1 ， 5.2 ）] 。

Zinbryta REMS程序的显着要求包括以下内容：

• 开处方者必须通过注册并完成培训才能获得该计划的认证。
• 患者必须在程序注册，并遵守不断监测要求[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。
• 药房必须通过该计划的认证，并且只能分配给有权接受Zinbryta的患者。

有关更多信息，包括合格药房/分销商的列表，请致电1-800-456-2255。

急性超敏反应

第一次给药后或治疗期间的任何时间，金星草都可能引起过敏反应，血管性水肿和荨麻疹。如果发生过敏反应或其他过敏反应，请停止并且不要重新启动Zinbryta [请参阅禁忌症（ 4 ）]。

传染病

Zinbryta增加了感染的风险。在对照试验中，接受Zinbryta治疗的患者中发生感染的比例为65％，相比之下，接受AVONEX治疗的患者为57％（研究1），接受Zinbryta治疗的患者中则发生了50％，而接受安慰剂的患者为44％（研究2）。接受Zinbryta治疗的患者中发生严重感染的比例为4％，相比之下，接受AVONEX治疗的患者为2％（研究1），接受安慰剂的患者中发生严重感染的比例为3％，而使用安慰剂的患者则没有严重感染（研究2）。

观察到的最常见的感染类型是上呼吸道感染，泌尿道感染和病毒感染。

在临床试验中，经Zinbryta治疗的患者发生了巨细胞病毒（CMV）感染（肝炎和肺炎）。

在临床试验中，结核病发生在结核病流行的国家。在开始使用Zinbryta治疗之前，评估高危患者的结核感染情况。对于肺结核测试呈阳性的患者，在用Zinbryta治疗之前应通过标准的医学实践进行治疗[请参阅剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

在完全控制感染之前，避免在严重的主动感染患者中开始Zinbryta。如果发生严重感染，请考虑停止使用Zinbryta治疗，直到感染消失。

预防接种

尚没有研究用Zinbryta治疗期间用活病毒疫苗免疫的安全性。不建议在治疗期间以及停用Zinbryta后最多4个月内使用活疫苗进行疫苗接种（请参阅剂量和给药方法（ 2.3 ）） 。

抑郁和自杀

与接受AVONEX或安慰剂的患者相比，接受Zinbryta的患者与抑郁相关的事件更为频繁。在对照试验中，接受Zinbryta治疗的患者中有10％发生与抑郁相关的事件，相比之下，接受AVONEX治疗的患者为8％（研究1），而接受Zonebryta治疗的患者中则为7％，而接受安慰剂的患者为2％（研究2）。 ）。在研究1中，与抑郁症相关的严重事件（包括自杀意念或自杀未遂）发生在0.4％的Zinbryta治疗患者和0.7％的AVONEX治疗患者中。研究2（安慰剂对照）中均未发生。

对患有先前或当前抑郁症的患者慎用Zinbryta。劝告患者和/或护理人员立即向其医护人员报告任何新的或恶化的抑郁症和/或自杀意念的症状。

如果患者出现严重的抑郁和/或自杀意念，请考虑停用Zinbryta。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 免疫介导的疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 急性超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 感染[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 抑郁和自杀[见警告和注意事项（ 5.6 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能直接将Zinbryta临床试验中观察到的不良反应率与其他药物的临床试验率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在针对复发性多发性硬化症患者进行的所有对照和非对照试验中，有2236例患者接受了Zinbryta治疗，总计5214人年。在这些患者中，有1576例接受Zinbryta至少1年，1259至少2年，888至少3年。在对照研究中，大约67％为女性，92％为白人，进入研究的平均年龄为36岁。

在主动对照研究（研究1）中，有919名患者接受了Zinbryta（150 mg SQ，每4周），并且有922名患者接受了AVONEX（干扰素beta-1a 30 mcg IM，每周一次），为期至少2年，最多3年。年，其中有1952人年的Zinbryta接触时间；中位治疗时间约为27个月。表2列出了研究1的不良反应。

在安慰剂对照研究中（研究2），有423例患者接受Zinbryta暴露，其中423人年，其中208例接受150 mg，204例每4周接受安慰剂，长达1年。中位治疗时间约为11个月。表2列出了研究2的不良反应。

在Zinbryta治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率比比较者高至少5％，至少高2％）是鼻咽炎，上呼吸道感染，皮疹，流感，皮炎，口咽痛，支气管炎，湿疹和与AVONEX相比，淋巴结肿大；与安慰剂相比，上呼吸道感染，抑郁，皮疹，咽炎和丙氨酸转氨酶（ALT）升高。

导致高达5％接受Zinbryta治疗的患者停用的最常见不良反应是肝脏事件，包括血清转氨酶升高和皮肤事件。

患者的临床实验室值异常包括血红蛋白，全血细胞计数，血清转氨酶或血清肌酐被排除在临床研究之外。如果患者有癫痫病史或在研究开始后6个月内有癫痫发作，或在研究开始后3个月内有自杀意念或严重抑郁，则将患者排除在外。在研究1中，除在研究开始时已接受药物治疗的患者外，不允许将Zinbryta与肝毒性药物丙戊酸，卡马西平，拉莫三嗪，苯妥英钠，异烟肼和丙基硫氧嘧啶同时使用。

在临床研究中，在基线和每月评估血清化学。血液学在基线时进行评估，每月评估6个月，然后每3个月评估一次。在基线和每6个月测量一次甲状腺功能。

在对照试验中观察到的其他与临床相关的不良反应与AVONEX或安慰剂的差异小于2％，包括肝功能异常检查，结肠炎，淋巴细胞计数减少，腹泻，皮肤干燥，红斑，毛囊炎，肝酶增加，喉炎，淋巴结病，肺炎，瘙痒，牛皮癣，呼吸道感染，皮肤剥落，中毒皮肤喷发，血管炎和病毒感染。

癫痫发作

在研究1中，经Zinbryta治疗的患者中有1％发生癫痫发作，而经AVONEX治疗的患者中有0.3％发生癫痫发作。在研究2中，两个治疗组均未发生癫痫发作。

免疫介导的疾病

除了免疫介导的肝炎，皮肤反应，结肠炎，淋巴结病和自身免疫性溶血性贫血外，在对照和开放标签试验中，在2名或以上接受Zinbryta治疗的患者中观察到的免疫介导或自身免疫性疾病的类型还包括免疫性血细胞减少症（粒细胞缺乏症，血小板减少症和全血细胞减少症），I型糖尿病，乳糜泻，免疫介导的甲状腺炎，间质性肺病，狼疮样综合征，胰腺炎，肾小球肾炎，类风湿性关节炎，结节病，血清阴性关节炎，矽肺，多发性血管炎，白癜风[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

乳腺癌

在对照研究中，有1个经Zinbryta治疗的女性患上乳腺癌，而AVONEX治疗组则没有患乳腺癌。在所有对照和开放标签的临床研究中，接受Zinbryta治疗的1485名女性中有8名（0.5％）患有乳腺癌，而接受Znbryta治疗的751名男性中有1名（0.1％）患有乳腺癌。目前尚不清楚这是否代表发病率超过本底率。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在研究1中，在第4周及其后大约每3个月对患者进行抗药物（daclizumab）抗体测试。在19％（175/913）和8％（71/913）的患者中分别观察到抗药物抗体和中和抗体。抗药物抗体反应在12％（110/913）的患者中是短暂的，而在7％（65/913）的患者中是持续的。抗药物和中和抗体反应主要发生在治疗的第一年，而其持续Zinbryta治疗的频率下降。

在具有中和抗体的患者中，达珠单抗清除率平均提高了19％ [参见临床药理学（ 12.3 ）] 。 Zinbryta的抗药物抗体或中和抗体的发展与临床反应，不良反应或药效学特征没有明显的相关性。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将达克珠单抗的抗体发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

药物相互作用

肝毒性药物

当使用肝毒性药物（包括非处方药）和Zinbryta时应谨慎。仔细考虑是否需要使用会引起肝毒性的草药产品或膳食补充剂[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇中使用Zinbryta有相关的发育风险。

妊娠期给猴子服用Zinbryta会导致胚胎胎儿死亡并降低母体暴露时胎儿的生长速度，这是临床上预期的30倍以上[参见数据] 。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生期间（妊娠第20至50天）每周皮下注射Zinbryta（0、10、50或200 mg / kg）的猴子，胎儿体重和冠臀长减少，胚胎胎儿增加在测试的最高剂量下死亡。在无影响剂量为50 mg / kg的情况下，血浆暴露（AUC）约为在人类建议剂量（RHD）为150 mg时的血浆暴露（AUC）约30倍。

从妊娠第50天到出生，每周皮下注射Zinbryta（50 mg / kg）的猴子，在出生后最多6个月内对产前或产后发育没有影响。施用剂量下的血浆暴露量（AUC）是RHD患者的55倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于达克珠单抗在人乳中的存在，对母乳喂养的孩子的影响或药物对产奶量的影响的数据。 Daclizumab was excreted in the milk of Zinbryta-treated monkeys.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Zinbryta and any potential adverse effects on the breastfed child from Zinbryta or from the underlying maternal condition.

儿科用

Safety and effectiveness of Zinbryta in patients less than 17 years old have not been established. Use of Zinbryta is not recommended in pediatric patients due to the risks of hepatic injury and immune-mediated disorders [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 )].

老人用

Clinical studies of Zinbryta did not include a sufficient number of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently than younger patients.

肝功能不全

Clinical trials did not include patients with ALT or AST more than two times the ULN. Patients with signs and symptoms of hepatic impairment may be at increased risk for hepatotoxicity from Zinbryta [see Dosage and Administration ( 2.3 , 2.4 ), Contraindications ( 4 ), and Warnings and Precautions ( 5.1 )].

Zinbryta Description

Daclizumab is a humanized monoclonal antibody that binds to the alpha subunit of the interleukin-2 receptor (IL-2Rα, CD25). Daclizumab is composed of two humanized gamma-1 heavy chains and two humanized kappa light chains and has a molecular weight of approximately 144 kilodaltons (kDa).

Zinbryta injection is supplied as a sterile, preservative-free, colorless to slightly yellow, clear to slightly opalescent solution for subcutaneous use in a single-dose prefilled autoinjector and syringe. Each 1 mL prefilled autoinjector and syringe contains 150 mg daclizumab; polysorbate 80, USP (0.3 mg); sodium chloride (5.84 mg); sodium succinate, anhydrous (5.94 mg); succinic acid (0.35 mg); and Water for Injection, USP. The pH is 6.0.

Zinbryta - Clinical Pharmacology

作用机理

The precise mechanism by which daclizumab exerts therapeutic effects in multiple sclerosis is unknown but is presumed to involve modulation of IL-2 mediated activation of lymphocytes through binding to CD25, a subunit of the high-affinity IL-2 receptor.

药效学

During Zinbryta treatment, mean cell counts for the major immune subsets (T, B, and NK cells) remained within normal ranges. Total lymphocyte, T and B cell counts decreased less than 10% from baseline during the first year of treatment. Total lymphocyte counts returned to baseline levels approximately 8-12 weeks after the last dose of Zinbryta (150 mg).

药代动力学

The pharmacokinetics of Zinbryta are similar for healthy volunteers and patients with multiple sclerosis (MS).

吸收性

Following a single subcutaneous injection of Zinbryta, the maximum concentration occurred between 5 and 7 days. At steady state, daclizumab mean maximum serum concentration (Cmax) was 30 μg/mL, minimum serum concentration (Cmin) was 15 μg/mL, and area under the serum concentration-time curve over the dosing interval (AUCtau) values were approximately 640 μg-days per mL. The absolute bioavailability of 150 mg subcutaneous daclizumab was approximately 90%.

After administration of Zinbryta 150 mg subcutaneously every 4 weeks, serum daclizumab concentrations reached steady state by the fourth dose. Daclizumab accumulated to a level approximately 2.5-fold compared with a single dose.

The coefficient of variation between individual patients was approximately 35-40% for exposure (Cmax and AUC) and 27-51% for clearance and volume of distribution.

分配

In multiple sclerosis patients taking 150 mg subcutaneous doses of Zinbryta every 4 weeks, the estimated steady-state volume of distribution of daclizumab was approximately 6.34 liters.

代谢与消除

Because it is a protein, daclizumab is expected to undergo catabolism to peptides and amino acids in the same manner as endogenous IgG proteins without renal elimination. The estimated clearance of daclizumab is 0.212 liters per day with an elimination half-life of 21 days. Daclizumab clearance in patients who developed neutralizing antibodies was 19% higher [see Adverse Reactions ( 6.2 )] .

特定人群

Clinical studies did not identify significant differences in pharmacokinetic parameters between Japanese and Caucasian healthy volunteers. Covariate analyses did not identify significant differences in pharmacokinetic parameters based on gender, age, or weight for patients with relapsing forms of multiple sclerosis.

药物相互作用研究

Zinbryta 150 mg administered subcutaneously every 4 weeks for 12 weeks in patients with multiple sclerosis did not significantly affect the systemic exposure of concomitantly administered oral midazolam (CYP3A substrate), warfarin (CYP2C9 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), omeprazole (CYP2C19 substrate), or caffeine (CYP1A2 substrate).

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

The carcinogenic potential of Zinbryta has not been assessed.

诱变

Genetic toxicology studies of Zinbryta have not been conducted.

生育能力受损

Zinbryta (0, 10, 50, or 200 mg/kg) administered biweekly by subcutaneous injection to monkeys had no adverse effect on male (sperm motility, concentration, and morphology or testosterone levels) or female (estrus cycle length or estradiol/progesterone patterns) fertility endpoints. At the highest dose tested, plasma exposures (AUC) in males and females were 100 and 85 times, respectively, that at the recommended human dose (RHD) of 150 mg.

动物毒理学和/或药理学

There was a dose-dependent increase in microglial aggregates in the brain and spinal cord of monkeys at subcutaneous doses greater than 10 mg/kg administered biweekly for up to 39 weeks. Microglial aggregates were, in some animals, associated with microhemorrhage; however, no evidence of neuronal injury was observed. There was evidence of reversibility by 12 weeks after the last dose.

临床研究

The efficacy of Zinbryta was demonstrated in two randomized, double-blind, controlled studies (Study 1 and Study 2). Both studies evaluated 150 mg of subcutaneous Zinbryta taken once every four weeks in patients with relapsing multiple sclerosis (RMS).

Study 1: Active-Controlled Trial in RMS

Study 1 compared Zinbryta to 30 mcg weekly intramuscular doses of AVONEX in 1841 patients. The study included RMS patients who had either: 1) at least 2 relapses during the prior 3 years and at least one relapse in the year prior to randomization; or 2) one or more clinical relapses and one or more new T1 gadolinium (Gd)-enhancing or T2 hyperintense MRI lesions within the prior 2 years with at least one of these events in the prior 12 months. Patients with progressive forms of multiple sclerosis or an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score greater than 5 were excluded. Treatment continued for up to 144 weeks until the last enrolled patient completed 96 weeks of treatment. Clinical assessments were to occur every 12 weeks and after relapse events. MRI scans were performed at Week 24 and Week 96.

The primary outcome measure of Study 1 was the annualized relapse rate (ARR). Additional outcome measures included the proportion of patients relapsed, the proportion of patients who experienced confirmed disability progression, and the number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions.确认的残疾进展定义为持续12周比基线EDSS至少增加1点（基线EDSS为0的患者增加1.5点）。

In Study 1, randomization assigned 919 patients to Zinbryta and 922 patients to AVONEX; 71% of Zinbryta- and 70% of AVONEX-treated patients completed at least 96 weeks of treatment with the assigned drug. At baseline, the mean age of patients was 36 years, the mean disease duration since diagnosis was 4.2 years, the mean EDSS score was 2.5, and the mean number of relapses in the prior year was 1.6. At baseline, 68% of patients were female, 46% of patients had MRI scans with T1 Gd-enhancing lesions and 41% of patients had previously taken one or more non-steroid treatments for MS.

Zinbryta had a statistically significant effect on the annualized relapse rate and on the number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions. There was no statistically significant effect on 12-week confirmed disability progression.

Results for Study 1 are shown in Table 4 and Figure 1 , below.

Figure 1: Study 1 Percentage of Relapse-Free Patients

In a subgroup analysis of Study 1, a reduction was observed compared with AVONEX on annualized relapse rate across patient subgroups (based on gender, age, prior multiple sclerosis disease modifying therapy, and disease activity levels).

Study 2: Placebo-Controlled Trial in RMS

Study 2 compared Zinbryta to placebo in 412 patients. The study included RMS patients who had experienced at least one relapse in the year prior to randomization or who had one or more T1 Gd-enhancing MRI lesions within 6 weeks of randomization. Patients with progressive forms of multiple sclerosis or an EDSS score greater than 5 were excluded. Treatment duration was 52 weeks. Clinical assessments were to occur every 12 weeks and after relapse events. MRI scans were performed at weeks 24, 36, and 52 in all patients and every 4 weeks in a subset of patients.

The primary outcome measure of Study 2 was the annualized relapse rate (ARR) at Week 52. Additional outcome measures included new T1 Gd-enhancing lesions between Week 8 and Week 24, the proportion of patients relapsed, the proportion of patients who experienced 12-week confirmed disability progression (as defined in Study 1) and the number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions.

In Study 2, randomization assigned 208 patients to receive Zinbryta (150 mg) and 204 patients to receive placebo; 91% of Zinbryta patients and 91% of placebo patients completed treatment. At baseline, the mean age of patients was 36 years, the mean disease duration since diagnosis was 4.3 years, the mean EDSS score was 2.8, and the mean number of relapses in the prior year was 1.4. At baseline, 65% of patients were female, 48% of patients had MRI scans with T1 Gd-enhancing lesions and 21% of patients had previously taken one or more non-steroid treatments for MS.

Zinbryta had a statistically significant effect on the annualized relapse rate, the proportion of patients relapse free, the number of new T1 Gd-enhancing lesions, and the number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions. The results for Study 2 are shown in Table 5 .