Zofran的适应症和用法

枢复宁®是用于预防恶心和呕吐相关联：

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高致癌性癌症化疗，包括大于或等于50 mg / m 2的顺铂。

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中度致癌癌症化疗的初始和重复疗程。

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接受全身照射，腹部单个高剂量部分或腹部每日部分的放射治疗。

Zofran还可以预防术后恶心和/或呕吐。

Zofran剂量和给药

剂量

表1和表2分别描述了成人和儿科患者的推荐剂量方案。

相应剂量的枢复宁片剂，枢复宁ODT®口服崩解片剂和枢复宁口服溶液可以互换使用。

肝功能不全的剂量

在患有严重肝功能不全（Child-Pugh评分为10或更高）的患者中，每日总剂量不得超过8 mg [请参见“在特定人群中使用（8.6），临床药理学（12.3）”） 。

Zofran ODT口腔崩解片管理说明

请勿尝试将Zofran ODT片剂推入箔衬。用干手将1个水泡的箔衬背剥开，然后轻轻取出药片。立即将Zofran ODT片剂放在舌头上方，数秒钟内即可溶解，然后吞咽唾液。无需用液体给药。

剂型和优势

Zofran药片是椭圆形的薄膜衣片，一侧刻有“ Zofran”，并且具有以下强度：

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4 mg –白色药片，另一面刻有“ 4”。

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8毫克–黄色药片，另一面刻有“ 8”字样。

Zofran ODT口腔崩解片为白色，圆形和平凸片，具有以下优势：

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4 mg –一侧凹陷有“ Z4”。

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8毫克–一侧凹陷有“ Z8”。

Zofran口服溶液4 mg / 5 mL，为透明，无色至浅黄色液体，在50 mL瓶中可用，具有特征性的草莓味。

禁忌症

Zofran在患者中禁用：

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已知对恩丹西酮或制剂中的任何成分过敏（例如，过敏反应） [请参阅不良反应（6.2）] 。

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由于存在严重的低血压和意识丧失的风险，因此接受阿扑吗啡伴随治疗。

警告和注意事项

过敏反应

据报道，对其他选择性5-HT 3受体拮抗剂表现出超敏反应的患者出现超敏反应，包括过敏反应和支气管痉挛。如果发生超敏反应，请停止使用Zofran；按照护理标准及时治疗并监测直至症状和体征消失[见禁忌症（4）]。

QT延长

在接受恩丹西酮的患者中已观察到包括QT间隔延长在内的心电图（ECG）变化。此外，据报道，使用Zofran的患者出现了Torsade de Pointes上市后案例。先天性长QT综合征患者应避免使用Zofran。对于有电解质异常（例如，低钾血症或低镁血症），充血性心力衰竭，心律失常或服用其他导致QT延长的药物的患者，建议进行ECG监测[参见临床药理学（12.2）]。

血清素综合症

单独使用5-HT 3受体拮抗剂已报道了5-羟色胺综合征的发展。大多数报道都与血清素能药物的同时使用有关（例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），单胺氧化酶抑制剂，米氮平，芬太尼，锂，曲马多和静脉注射亚甲基蓝）。一些报道的病例是致命的。也有报道称仅服用Zofran就会发生5-羟色胺综合征。与5-HT 3受体拮抗剂使用有关的5-羟色胺综合征的大多数报道都发生在麻醉后护理单位或输液中心。

与5-羟色胺综合征相关的症状可能包括以下体征和症状组合：精神状态改变（例如，躁动，幻觉、,妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，血压不稳定，头晕，发汗，潮红，潮热，体温过高） ，神经肌肉症状（例如震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，不协调），癫痫发作，有或没有胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。应监测患者血清素综合症的出现，尤其是同时使用Zofran和其他血清素药物。如果出现5-羟色胺综合征的症状，请停用佐夫兰并开始支持治疗。应告知患者5-羟色胺综合征增加的风险，尤其是如果佐夫兰与其他血清素能药物同时使用[见药物相互作用（7.1），过量（10）] 。

掩盖进行性肠梗阻和胃胀

在腹部手术后或化疗引起的恶心和呕吐患者中使用Zofran可能掩盖了进行性肠梗阻和/或胃胀。监测肠蠕动降低，尤其是在有胃肠道阻塞危险因素的患者中。

Zofran不是刺激胃或肠蠕动的药物。不应将其代替鼻胃抽吸。

苯丙酮尿症

苯丙酮尿症患者应告知Zofran ODT口腔崩解片含有苯丙氨酸（阿斯巴甜的成分）。每片4毫克和8毫克口腔崩解片含有少于0.03毫克的苯丙氨酸。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在用Zofran的活性成分恩丹西酮治疗的患者的临床试验中报告了以下不良反应。在许多情况下，尚不清楚Zofran与治疗的因果关系。

预防化学疗法引起的恶心和呕吐

在两项预防高致呕性化疗相关的恶心和呕吐的试验中，接受单次24mg剂量的Zofran口服的300名成年人中，最常见的不良反应为4％以上（顺铂大于或等于50） mg / m 2 ）分别为：头痛（11％）和腹泻（4％）。

表3显示了成年人中有4种试验报告的最常见的不良反应，这些不良反应是与中度致癌的化疗相关的恶心和呕吐的预防（主要是基于环磷酰胺的治疗方案）。

a接受Zofran治疗的患者中有大于或等于5％的患者，且其发生率超过了安慰剂。

较少见的不良反应

中枢神经系统：锥体束外反应（少于1％的患者）。

肝：在美国临床试验中，在接受Zofran和环磷酰胺类化学疗法的723例患者中，约1％至2％的天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）值超过正常上限的两倍。这种增加是短暂的，似乎与治疗剂量或疗程无关。重复接触后，某些疗程中转氨酶值出现类似的短暂升高，但未出现有症状的肝病。癌症化学疗法在这些生化变化中的作用尚不清楚。

据报道，接受同时药物治疗的癌症患者发生肝衰竭和死亡，包括潜在的肝毒性细胞毒性化学疗法和抗生素。肝衰竭的病因尚不清楚。

外皮：皮疹（约占患者的1％）。

其他（少于2％）：过敏反应，支气管痉挛，心动过速，心绞痛，低钾血症，心电图改变，血管闭塞事件和大发作。除支气管痉挛和过敏反应外，与Zofran的关系尚不清楚。

预防辐射引起的恶心和呕吐

接受Zofran并发放疗的患者中最常见的不良反应（大于或等于2％）与接受Zofran并发化疗的患者所发生的不良反应相似，包括头痛，便秘和腹泻。

预防术后恶心和呕吐

表4显示了成年人中预防术后恶心和呕吐的最常见不良反应如表4所示。在这些试验中，两个治疗组的患者在围手术期和术后均接受多种药物治疗。

a接受Zofran治疗的患者中有大于或等于5％的患者，且发生率超过安慰剂。

在一项针对25名受试者的交叉研究中，据报道有6名受试者服用Zofran ODT用水（24％）头痛，而2名受试者服用Zofran ODT不含水（8％）。

上市后经验

在批准使用恩丹西酮的过程中，已确认出以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管的

心律不齐（包括室性和室上性心动过速，室性早搏和心房颤动），心动过缓，心电图改变（包括二级心脏传导阻滞，QT / QTc间隔延长和ST段压低），心pal和晕厥。很少和主要使用静脉使用恩丹西酮的患者，有短暂的心电图改变，包括QT间期延长。

一般

冲洗。也有罕见的超敏反应病例，有时甚至很严重（例如过敏反应，血管性水肿，支气管痉挛，呼吸急促，低血压，喉头水肿，喘鸣）。接受注射型昂丹西酮的患者在过敏反应期间发生了喉痉挛，休克和心肺骤停。

肝胆

肝酶异常。

下呼吸

打ic。

神经病学

眼科危机，单独出现，以及其他肌张力异常反应。

皮肤

荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解。

眼疾

据报道暂时性失明的病例，主要是在静脉内给药期间。据报道，这些短暂性失明病例可在几分钟内消失，直至48小时。

药物相互作用

血清素药物

在同时使用5-HT 3受体拮抗剂和其他血清素药物（包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs））后，已经描述了5-羟色胺综合征（包括精神状态改变，自主神经不稳定和神经肌肉症状）。 ）。监测5-羟色胺综合征的出现。如果出现症状，请中止Zofran并开始支持治疗[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。

影响细胞色素P-450酶的药物

恩丹西酮本身似乎并不诱导或抑制肝脏的细胞色素P‑450药物代谢酶系统[请参见临床药理学（12.3）] 。由于恩丹西酮是通过肝细胞色素P450药物代谢酶（CYP3A4，CYP2D6，CYP1A2）代谢的，因此这些酶的诱导剂或抑制剂可能会改变其清除率，从而改变恩丹西酮的半衰期。在接受强效CYP3A4诱导剂（即苯妥英钠，卡马西平和利福平）治疗的患者中，恩丹西酮的清除率显着增加，恩丹西酮的血药浓度降低。但是，根据现有数据，对于使用这些药物的患者，不建议调整Zofran的剂量[见临床药理学（12.3）] 。

曲马多

尽管尚未观察到恩丹西酮与曲马多之间的药代动力学药物相互作用，但来自2个小型试验的数据表明，佐夫兰一起使用时，可能会增加患者控制的曲马多给药。恩丹西酮与曲马多联用时，应监测患者以确保适当的疼痛控制。

化学疗法

卡莫司汀，依托泊苷和顺铂不影响恩丹西酮的药代动力学。

在76名儿科患者的一项交叉试验中，静脉使用恩丹西酮并没有增加大剂量甲氨蝶呤的全身浓度。

阿芬太尼和阿曲库铵

Zofran不会改变阿芬太尼产生的呼吸抑制作用或阿曲库铵产生的神经肌肉阻滞程度。尚未研究与全身或局部麻醉药的相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

现有数据不能可靠地告知Zofran与不良胎儿预后的关系。已发表的有关恩丹西酮与胎儿结局之间关系的流行病学研究报告了不一致的发现，并且存在重要的方法学限制，阻碍了解释[见数据]。在大鼠和兔子的生殖研究中，没有发现证据表明，在器官形成过程中分别以人体最大推荐剂量24 mg /天（分别基于人体表面积）施用恩丹西酮时，使用恩丹西酮的剂量约为人体的最大剂量的6倍和24倍[参见数据] 。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

流行病学研究的方法学局限性妨碍了在怀孕期间使用恩丹西酮对胎儿不良结局的潜在风险进行可靠的评估。

两项关于恩丹西酮在妊娠中使用的大型回顾性队列研究已经发表。在一项针对1,349名报告称在第一三个月使用过恩丹西酮或已接受恩丹西酮处方的妇女出生的婴儿的研究中，总体分析未发现发生重大先天性畸形的风险增加。然而，在同一项研究中，针对特定畸形的子分析报告了昂丹司琼暴露与心血管缺陷（几率（OR）1.62 [95％CI（1.04，2.14）]）和心脏间隔缺损（OR 2.05 [95] ％CI（1.19，3.28）]。第二项研究调查了1970年在怀孕期间接受恩丹西酮处方的妇女，并且报告恩丹西酮的暴露与主要先天畸形，流产或死产以及低出生体重或胎龄小的婴儿之间没有关联。这些研究的重要方法学局限性包括不确定是否开处方的妇女是否实际服用过这种药物，是否同时使用其他药物或治疗方法以及其他未经调整的混杂因素，这些因素可能导致了研究结果。

一项病例对照研究评估了几种常见的非心脏畸形与多种止吐药之间的关联，该研究报道了母亲使用昂丹司琼与孤立的left裂之间的关联（报道的校正OR = 2.37 [95％CI（1.18，4.76）]）。但是，鉴于本研究中大量的药物出生缺陷比较，这种关联可能是一个偶然发现。它是未知是否昂丹司琼在腭裂的情况下子宫内暴露期间腭形成时发生（在6和第9周的妊娠之间形成的腭）或腭裂婴儿的母亲是否使用其它药物或有后代c裂的其他危险因素。此外，在上述两项大型回顾性队列研究中，未发现孤立的left裂病例。目前，尚无明确证据表明怀孕初期的恩丹西酮暴露可引起c裂。

动物资料

在大鼠和兔子的胚胎胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间分别接受了高达15 mg / kg /天和30 mg / kg /天的口服恩丹西酮剂量。除了兔子的母体体重增加略有减少外，恩丹西酮对母体动物或后代的发育没有明显影响。以大鼠的每日15 mg / kg /天的剂量和以兔子的30 mg / kg /天的剂量，基于人体表面积，孕产妇的暴露极限分别约为最大推荐人类口服剂量24 mg / day的6倍和24倍。 。

在一项产前和产后发育毒性研究中，从怀孕第17天到第21天，怀孕的大鼠口服恩丹西酮的剂量高达15 mg / kg /天，除了母体体重增加略有减少外，对妊娠大鼠及其后代的出生前和产后发育没有影响，包括交配的F1代的繁殖性能。在大鼠中剂量为15 mg / kg / day时，基于体表面积，母体暴露裕度约为最大推荐人口服剂量24 mg / day的6倍。

哺乳期

风险摘要

尚不知道人乳中是否存在恩丹西酮。没有Zofran对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。然而，已经证实在大鼠的乳汁中存在奥丹西酮。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Zofran的临床需求以及Zofran或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

已在4岁及以上的小儿患者中确定口服Zofran的安全性和有效性，以预防与中度致癌的癌症化疗相关的恶心和呕吐。 Zofran在这些年龄组中的使用得到了成人Zofran的充分和良好对照研究的证据支持，另外还有来自182例4至18岁癌症小儿的3项开放标签，非对照，非美国试验的其他数据给予各种顺铂或非顺铂方案[请参阅剂量和给药方法（2.2），临床研究（14.1）] 。

在Zofran注射剂处方信息中可以找到有关在儿童患者中使用恩丹西酮的更多信息。

尚未在儿科患者中确定口服Zofran的安全性和有效性，原因如下：

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预防与高度致癌的癌症化疗相关的恶心和呕吐。

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预防放疗引起的恶心和呕吐。

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预防术后恶心和/或呕吐。

老人用

在美国和国外对照的临床试验中，参加癌症化疗和术后恶心呕吐的受试者总数进行了亚组分析，其中938名（19％）年龄在65岁以上。

在65岁的受试者与年龄较大和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。与年轻受试者相比，年龄大于75岁的患者的清除率降低和消除半衰期增加[参见临床药理学（12.3）] 。在临床试验中，年龄不足75岁及以上的患者数量不足，无法得出该年龄组的安全性或有效性结论。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。老年患者无需调整剂量。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。

在患有严重肝功能不全的患者中，清除率降低且表观分布量增加，导致恩丹西酮的半衰期显着增加。因此，对于严重肝功能不全（Child-Pugh评分为10或更高）的患者，每日总剂量不得超过8 mg [参见剂量和给药方法（2.2），临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

对于任何程度的肾功能不全（轻度，中度或重度）的患者，均不建议调整剂量。除了恩丹西酮的首日给药，没有其他经验[见临床药理学（12.3）] 。

药物滥用和依赖性

动物研究表明，在直接成瘾研究中，昂丹西酮没有被区分为苯二氮卓类，也不能替代苯二氮卓类。

过量

恩丹西酮过量没有特定的解毒剂。患者应接受适当的支持治疗。

除上述不良反应外，在恩丹西酮用药过量的情况下，还描述了以下不良反应：持续2至3分钟的“突然失明”（黑睡病），并在给予72 mg剂量的1例患者中出现严重的便秘。恩丹西酮单次静脉注射。服用48毫克Zofran片的患者出现低血压（和昏厥）。仅在4分钟内输注32 mg后，观察到血管迷走神经发作伴有短暂性二级心脏传导阻滞。在所有情况下，不良反应都可以完全解决。

在幼儿中过量服用恩丹西酮（过量摄入每公斤5毫克）后，已报告了与5-羟色胺综合征相符的儿科病例。报告的症状包括嗜睡，躁动，心动过速，呼吸急促，高血压，潮红，瞳孔散大，发汗，肌阵挛性运动，水平眼球震颤，反射亢进和癫痫发作。患者需要支持护理，包括在某些情况下进行插管，并在1-2天内完全康复而没有后遗症。

Zofran说明

Zofran片剂和Zofran口服溶液中的活性成分为盐酸恩丹西酮（二水合物），恩丹西酮的外消旋形式和5-羟色胺5‑HT 3受体类型的选择性阻断剂。化学上是（±）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基] -4H-咔唑-4-酮，一盐酸盐，二水合物。它具有以下结构式：

经验式为C 18 H 19 N 3 O·HCl·2H 2 O，分子量为365.9。

盐酸恩丹西酮二水合物是白色至类白色粉末，可溶于水和生理盐水。

Zofran ODT口腔崩解片中的活性成分是恩丹西酮碱，恩丹西酮的外消旋形式和5-羟色胺5‑HT 3受体类型的选择性封闭剂。化学上为（±）1、2、3、9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基] -4H-咔唑-4-one。它具有以下结构式：

经验式为C 18表示的293.4分子量H 19 N 3 O。

每种口服的4毫克Zofran片剂均含有相当于4毫克恩丹西酮的盐酸恩丹西酮二水合物。每片8毫克的Zofran口服片剂均含有相当于8毫克的恩丹西酮的盐酸恩丹西酮二水合物。每片还含有非活性成分羟丙甲纤维素，氧化铁黄（仅8毫克片），乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，预胶化淀粉，三醋精和二氧化钛。

每个口服的4毫克Zofran ODT口腔崩解片均含有4毫克恩丹西酮碱。口服的每片8毫克Zofran ODT口腔崩解片均含8毫克恩丹西酮碱。每个Zofran ODT片剂还包含非活性成分阿斯巴甜，明胶，甘露醇，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯钠和草莓味。 Zofran ODT片剂是恩丹西酮的冻干口服制剂，可在舌头上崩解，不需要水帮助溶解或吞咽。

每种5 mL的Zofran口服溶液均含有5 mg的恩丹西酮盐酸盐二水合物，相当于4 mg的恩丹西酮。 Zofran口服溶液包含无活性成分无水柠檬酸，纯净水，苯甲酸钠，柠檬酸钠，山梨醇和草莓味。

Zofran-临床药理学

作用机理

恩丹西酮是一种选择性5‑HT 3受体拮抗剂。尽管其作用机理尚未完全阐明，但恩丹西酮不是多巴胺受体拮抗剂。 5-HT 3型5-羟色胺受体既存在于迷走神经末梢，又位于中枢后部区域的化学感受器触发区。尚不确定恩丹西酮的止吐作用是在中央，外周还是在两个部位介导的。然而，细胞毒性化学疗法似乎与5-羟色胺从小肠的肠嗜铬细胞释放有关。在人类中，与呕吐并行发生的顺铂给药后，尿中的5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）排泄增加。释放的5-羟色胺可能通过5‑HT 3受体刺激迷走神经传入并引发呕吐反射。

药效学

在健康受试者中，单次静脉剂量0.15 mg / kg的恩丹西酮对食道动力，胃动力，食道括约肌压力降低或小肠运输时间无影响。恩丹西酮的多日给药已显示可减慢健康受试者的结肠转运。恩丹西酮对血浆催乳素浓度没有影响。

心脏电生理学

在58位健康受试者的双盲，单次静脉内剂量，安慰剂和阳性对照，交叉试验中研究了QTc间隔延长。基线校正后，与安慰剂相比，QTcF的最大平均差（95％置信区间上限）差异分别为19.5（21.8）毫秒和5.6 7.4（7.4）毫秒，分别为32 mg和8 mg的恩丹西酮注射液。在恩丹西酮浓度和ΔΔQTcF之间发现了显着的暴露-反应关系。使用已建立的暴露-反应关系，在15分钟内静脉输注24 mg的平均预测值（95％的较高预测间隔）ΔΔQTcF为14.0（16.3）毫秒。相反，使用相同模型在15分钟内静脉内输注的16 mg的平均预测值（95％的较高预测间隔）ΔΔQTcF为9.1（11.2）毫秒。在这项研究中，在15分钟内注入的8 mg剂量并未将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

恩丹西酮从胃肠道吸收，并经历一些首过代谢。服用8 mg片剂后，健康受试者的平均生物利用度约为56％。

恩丹西酮的全身暴露与剂量没有成比例的增加。 16毫克片剂的AUC比8毫克片剂的预期AUC高24％。这可能反映出较高的口服剂量会降低首过代谢。

食物影响：食物的存在也会使生物利用度略有提高。

分配

在10至500 ng / mL的浓度范围内，体外测定的恩丹西酮的血浆蛋白结合率为70％至76％。循环药物也分布在红细胞中。

消除

代谢和排泄：恩丹西酮在人体中广泛代谢，从尿液中回收的放射性标记剂量的约5％作为母体化合物。在尿液中观察到代谢物。主要的代谢途径是吲哚环上的羟基化，随后是葡糖醛酸苷或硫酸盐的结合。

体外代谢研究表明，恩丹西酮是人肝细胞色素P‑450酶（包括CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4）的底物。就整个恩丹西酮的营业额而言，CYP3A4起主要作用。由于能够代谢ondansetron的多种代谢酶，一种酶的抑制或丧失（例如CYP2D6遗传缺陷）很可能会被其他酶补偿，并且可能导致ondansetron消除的总体速率变化很小。

尽管一些非共轭代谢物具有药理活性，但在血浆中未发现可能显着促进恩丹西酮生物活性的浓度。

特定人群

年龄：老年人群：与年轻受试者相比，年龄大于75岁的患者的清除率降低和消除半衰期增加[参见在特定人群中使用（8.5）] 。

性别：恩丹西酮的单次给药显示性别差异。女性的吸收程度和吸收率高于男性。女性的清除率较低，表观分布体积较小（根据体重调整）以及绝对生物利用度较高，导致血浆奥丹西隆浓度更高。这些较高的血浆浓度可以部分通过男女体重差异来解释。尚不清楚这些性别相关的差异是否在临床上很重要。表5和表6包含更详细的药代动力学信息。

肾功能不全：预计肾功能不佳不会显着影响恩丹西酮的总清除率，因为肾脏清除率仅占总清除率的5％。但是，严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者，恩丹西酮的平均血浆清除率降低了约50％。清除率的降低是可变的，并且与半衰期的增加不一致（见《特定人群的使用》（8.7）） 。

肝功能不全：轻度至中度肝功能不全的患者，清除率降低2倍，平均半衰期增加至11.6小时，而健康受试者为5.7小时。 In patients with severe hepatic impairment (Child‑Pugh score of 10 or greater), clearance is reduced 2- fold to 3- fold and apparent volume of distribution is increased with a resultant increase in half‑life to 20 hours [see Dosage and Administration (2.2), Use in Specific Populations (8.6)] .

药物相互作用研究

CYP 3A4 Inducers: Ondansetron elimination may be affected by cytochrome P-450 inducers. In a pharmacokinetic trial of 16 epileptic patients maintained chronically on CYP3A4 inducers, carbamazepine, or phenytoin, a reduction in AUC, C max , and t ½ of ondansetron was observed. This resulted in a significant increase in the clearance of ondansetron. However, this increase is not thought to be clinically relevant [see Drug Interactions (7.2)] .

Chemotherapeutic Agents: Carmustine, etoposide, and cisplatin do not affect the pharmacokinetics of ondansetron [see Drug Interactions (7.4)] .

Antacids: Concomitant administration of antacids does not alter the absorption of ondansetron.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenic effects were not seen in 2-year studies in rats and mice with oral ondansetron doses up to 10 mg/kg per day and 30 mg/kg per day, respectively (approximately 4 and 6 times the maximum recommended human oral dose of 24 mg per day, based on body surface area).

Ondansetron was not mutagenic in standard tests for mutagenicity.

Oral administration of ondansetron up to 15 mg/kg per day (approximately 6 times the maximum recommended human oral dose of 24 mg per day, based on body surface area) did not affect fertility or general reproductive performance of male and female rats.

临床研究

Prevention of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting

Highly Emetogenic Chemotherapy

In two randomized, double-blind, monotherapy trials, a single 24-mg oral dose of Zofran was superior to a relevant historical placebo control in the prevention of nausea and vomiting associated with highly emetogenic cancer chemotherapy, including cisplatin greater than or equal to 50 mg/m 2 . Steroid administration was excluded from these clinical trials. More than 90% of patients receiving a cisplatin dose greater than or equal to 50 mg/m 2 in the historical placebo comparator experienced vomiting in the absence of antiemetic therapy.

The first trial compared oral doses of ondansetron 24 mg as a single dose, 8 mg every 8 hours for 2 doses, and 32 mg as a single dose in 357 adult cancer patients receiving chemotherapy regimens containing cisplatin greater than or equal to 50 mg/m 2 . The first or single dose was administered 30 minutes prior to chemotherapy. A total of 66% of patients in the ondansetron 24-mg once-a-day group, 55% in the ondansetron 8‑mg twice-a-day group, and 55% in the ondansetron 32‑mg once-a-day group completed the 24-hour trial period with 0 emetic episodes and no rescue antiemetic medications, the primary endpoint of efficacy. Each of the 3 treatment groups was shown to be statistically significantly superior to a historical placebo control.

In the same trial, 56% of patients receiving a single 24-mg oral dose of ondansetron experienced no nausea during the 24-hour trial period, compared with 36% of patients in the oral ondansetron 8‑mg twice-a-day group ( P = 0.001) and 50% in the oral ondansetron 32-mg once-a-day group. Dosage regimens of Zofran 8 mg twice daily and 32 mg once daily are not recommended for the prevention of nausea and vomiting associated with highly emetogenic chemotherapy [see Dosage and Administration (2.1)] .

In a second trial, efficacy of a single 24-mg oral dose of Zofran for the prevention of nausea and vomiting associated with highly emetogenic cancer chemotherapy, including cisplatin greater than or equal to 50 mg/m 2 , was confirmed.

Moderately Emetogenic Chemotherapy

A randomized, placebo-controlled, double‑blind trial was conducted in the US in 67 patients receiving a cyclophosphamide‑based chemotherapy regimen containing doxorubicin. The first 8-mg dose of Zofran was administered 30 minutes before the start of chemotherapy, with a subsequent dose 8 hours after the first dose, followed by 8 mg of Zofran twice a day for 2 days after the completion of chemotherapy.

Zofran was significantly more effective than placebo in preventing vomiting. Treatment response was based on the total number of emetic episodes over the 3-day trial period. The results of this trial are summarized in Table 7: