芳基的适应症和用法

戊二烯被指示为饮食和运动的辅助剂，以改善成年人2型糖尿病的血糖控制[见临床研究（14.1） ] 。

使用限制

戊二烯不宜用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

芳基剂量和给药

推荐剂量

每天应在早餐或一日中的第一顿正餐中使用阿玛莉。

芳基的建议起始剂量为每天1毫克或2毫克。低血糖风险增加的患者（例如，老年人或肾功能不全的患者）应每天开始服用1 mg [见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（ 8.5，8.6） ]。

在达到每日2 mg的剂量后，可以根据患者的血糖反应以1 mg或2 mg的增量增加剂量。加速不应比每1至2周更频繁。对于低血糖风险增加的患者，建议采用保守的滴定方案[请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（ 8.5，8.6） ] 。

建议最大剂量为每天一次8毫克。

从半衰期较长的磺酰脲类药物（例如氯丙酰胺）转入芳基治疗的患者可能有1到2周的重叠药物作用，应适当监测低血糖。

当将ceesevelam与格列美脲共同给药时，最大血浆浓度和格列美脲的总暴露量会降低。因此，应在甲乙磺酰胺之前至少4个小时施用芳基芳烃。

剂型和优势

Amaryl配制成以下片剂：

• 1毫克（粉红色，平面，长圆形，两等分的缺口侧，一侧印有“ AMA RYL”）
• 2毫克（绿色，平面，长方形，两面等分，带缺口，一侧刻有“ AMA RYL”字样）
• 4毫克（蓝色，平面，长方形，两面等分，带缺口，一侧刻有“ AMA RYL”字样）

禁忌症

具有以下情况的过敏反应史的患者应禁用芳芳烃：

• 格列美脲或产品的任何成分[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。
• 磺酰胺衍生物：对磺酰胺衍生物产生过敏反应的患者可能对芳基化物产生过敏反应。对磺酰胺衍生物有过敏反应史的患者请勿使用芳芳烃。

警告和注意事项

低血糖症

所有磺酰脲类，包括芳基化合物，都会引起严重的低血糖[见不良反应（6.1） ] 。低血糖症可能会损害患者的注意力和反应能力。在这些能力特别重要的情况下，例如驾驶或操作其他机器，这些损害可能会带来风险。严重的低血糖症可能导致神志不清或抽搐，并可能导致大脑功能暂时或永久性损害或死亡。

必须对患者进行教育以识别和管理低血糖症。在可能易引起低血糖的患者（例如，老年人，肾功能不全的患者，使用其他抗糖尿病药物的患者）中开始和增加芳基剂量时要谨慎。虚弱或营养不良的患者以及肾上腺，垂体或肝功能不全的患者特别容易受到降糖药物的降血糖作用的影响。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后或摄入酒精时，低血糖症也更有可能发生。

患有自主神经病的患者，老年人以及服用β-肾上腺素阻断药或其他交感药物的患者，低血糖的预警症状可能有所不同或不太明显。在患者意识到低血糖之前，这些情况可能导致严重的低血糖。

过敏反应

上市后有报道称接受芳基芳烃治疗的患者出现超敏反应，包括严重的反应，如过敏反应，血管性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合症[见不良反应（6.2） ] 。如果怀疑有超敏反应，请立即停药Amaryl，评估引起该反应的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法。

溶血性贫血

磺脲类药物可导致6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症患者发生溶血性贫血。因为芳基是磺酰脲类，所以对于G6PD缺乏症的患者要小心，并考虑使用非磺酰脲类替代品。上市后也有报道称接受Amaryl的患者没有溶血性贫血，但尚无G6PD缺乏症[见不良反应（6.2） ] 。

磺脲类药物增加心血管疾病死亡率的风险

据报道，与单纯饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药的服用会增加心血管死亡率。该警告基于大学集团糖尿病计划（UGDP）进行的一项研究，该研究是一项长期的前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延迟非胰岛素依赖型患者血管并发症中的有效性。糖尿病。该研究涉及823名患者，这些患者被随机分配到四个治疗组之一中。

UGDP报告称，饮食加固定剂量的甲苯磺丁酰胺（每天1.5克）治疗5至8年的患者，其心血管死亡率约为单纯饮食治疗的患者的2倍半。没有观察到总死亡率的显着增加，但是基于心血管疾病死亡率的增加，停止使用甲苯磺丁酰胺，因此限制了研究显示总体死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的依据。应告知患者芳基的潜在风险和优势以及其他治疗方式。

尽管本研究仅包括一种磺酰脲类药物（甲苯磺丁酰胺），但出于安全性考虑，考虑到该警告也可能适用于该类别的其他口服降血糖药物，因此谨慎起见是谨慎的，因为它们在治疗方式上相似。作用和化学结构。

大血管结局

尚无临床研究确定使用芳基芳烃或任何其他抗糖尿病药物可降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

下列严重不良反应将在下面以及标签的其他地方详细讨论：

• 低血糖[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 溶血性贫血[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在对照的临床试验中，大约有2,800名2型糖尿病患者接受了Amaryl治疗。在这些试验中，大约1,700例患者接受了Amaryl治疗至少1年。在临床试验中，使用芳基芳烃最常见的不良反应是低血糖，头晕，乏力，头痛和恶心。

表1总结了11项安慰剂对照试验中报告的除低血糖以外的不良事件，无论该不良事件是否可能与研究药物有关。治疗持续时间从13周到12个月不等。所报告的术语代表在接受芳芳烃治疗的患者中发生率≥5％的术语，并且比接受安慰剂的患者更常见。

低血糖症

在一项为期14周的随机，双盲，安慰剂对照单药试验中，已经接受磺脲类药物治疗的患者接受了3周的洗脱期，然后随机分为1毫克，4毫克，8毫克或安慰剂。随机耐受的4毫克或8毫克戊二烯的患者接受了从最初的1毫克剂量到最终剂量的强制滴定[见临床研究（14.1） ]。可能发生的低血糖症的总发生率（定义为存在至少一种与研究人员认为可能与低血糖症有关的症状；不需要同时进行血糖测量），芳基1毫克为4％，芳基4毫克为17％，16对于8毫克的芳基化合物，为％，对于安慰剂为0％。所有这些事件都是自我治疗的。

在一项为期22周的随机，双盲，安慰剂对照单药试验中，患者每天接受1毫克Amaryl或安慰剂的起始剂量。将戊二烯的剂量滴定至空腹血糖目标值90-150 mg / dL。芳基的最终每日剂量为1、2、3、4、6或8 mg [请参阅临床研究（14.1） ] 。 Amaryl与安慰剂可能发生的低血糖症（如上针对14周试验所定义）的总发生率分别为19.7％和3.2％。所有这些事件都是自我治疗的。

体重增加

与所有磺酰脲类一样，芳基化合物也会导致体重增加[参见临床研究（14.1） ] 。

过敏反应

在临床试验中，少于1％的接受芳芳基治疗的患者发生了过敏反应，例如瘙痒，红斑，荨麻疹和尿样或斑丘疹性皮疹。尽管继续使用芳芳烃治疗，这些症状可能会消失。售后报告中有更严重的过敏反应（例如呼吸困难，低血压，休克） [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

实验室测试

血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高

在11项有关Amaryl的安慰剂对照试验汇总中，使用1.9％接受Amaryl的患者和0.8％接受安慰剂的患者的血清ALT大于参考范围上限的2倍。

上市后经验

在戊二烯的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 严重的超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 有和没有G6PD缺乏症的患者的溶血性贫血[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肝功能受损（例如，胆汁淤积和黄疸）以及肝炎，可能会发展为肝衰竭
• 皮肤卟啉卟啉菌，光敏反应和过敏性血管炎
• 白细胞减少症，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和全血细胞减少
• 血小板减少症（包括血小板计数低于10,000 / µL的严重病例）和血小板减少性紫癜
• 肝卟啉反应和双硫仑样反应
• 低钠血症和抗利尿激素分泌不当（SIADH）综合征，最常见于使用其他药物或已知引起低钠血症或增加抗利尿激素释放的疾病的患者
• 味觉障碍
• 脱发症

药物相互作用

影响葡萄糖代谢的药物

许多药物会影响葡萄糖的代谢，可能需要调整Amaryl的剂量，并特别要密切监测低血糖症或恶化的血糖控制。

以下是可能会增加磺酰脲类药物（包括Amaryl）降低葡萄糖的作用，增加对低血糖症的敏感性和/或强度的药物的示例：口服抗糖尿病药，醋酸普兰林肽，胰岛素，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，H 2种受体拮抗剂，贝特类药物，丙氧芬，己酮可可碱，生长抑素类似物，合成代谢类固醇和雄激素，环磷酰胺，苯乙酰胺，胍乙啶，氟康唑，亚砜并吡嗪，四环素，克拉霉素，二吡喃酰胺，喹诺酮和那些与蛋白质结合程度高的药物非甾体类抗炎药，水杨酸酯，磺酰胺，氯霉素，香豆素，丙磺舒和单胺氧化酶抑制剂。当将这些药物施用于接受Amaryl的患者时，请密切监视患者的低血糖症。从接受Amaryl疗法的患者中撤出这些药物后，应密切监视患者的血糖控制情况。

以下是可能会降低磺酰脲类（包括芳基）的葡萄糖降低作用，导致血糖控制恶化的药物示例：达那唑，胰高血糖素，生长激素，蛋白酶抑制剂，非典型抗精神病药物（例如，奥氮平和氯氮平），巴比妥酸盐，重氮氧化物，泻药，利福平，噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺激素，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药（例如肾上腺素，沙丁胺醇，特布他林）和异烟肼。当将这些药物施用于接受Amaryl的患者时，请密切监测患者的血糖控制情况。从接受Amaryl疗法的患者中撤出这些药物后，请密切监视患者的低血糖症。

β受体阻滞剂，可乐定和利血平可能会导致增强或削弱Amaryl的降糖作用。

急性和慢性酒精摄入均可能以不可预测的方式增强或削弱Amaryl的降糖作用。

服用β-受体阻滞剂，可乐定，胍乙啶和利血平等交感神经药的患者，低血糖的体征可能会减轻或消失。

咪康唑

据报道，口服咪康唑和磺酰脲类之间可能发生相互作用，导致严重的低血糖症。这种相互作用是否也与咪康唑的其他剂型同时发生尚不清楚。

细胞色素P450 2C9相互作用

格列美脲和细胞色素P450 2C9的抑制剂（例如，氟康唑）和诱导剂（例如，利福平）之间可能存在相互作用。氟康唑可能抑制格列美脲的代谢，导致格列美脲的血浆浓度升高，这可能导致低血糖。利福平可能诱导格列美脲的代谢，导致格列美脲的血浆浓度降低，这可能导致血糖控制恶化。

科莱塞拉姆同时管理

当二者合用时，Colesevelam可降低最大血浆浓度和格列美脲的总暴露量。但是，当在格列卫仑之前4小时给予格列美脲治疗时，吸收不会降低。因此，应在甲乙磺酰胺之前至少4个小时施用芳基芳烃。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

数十年来，已发表的少量研究和上市后使用芳芳酯在怀孕中使用的可用数据尚未发现任何与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母亲结局风险。但是，磺酰脲类药物（包括格列美脲）可穿过胎盘，并与新生儿不良反应（例如低血糖）有关。因此，应在预期分娩前至少两周停药（参见临床注意事项）。妊娠中糖尿病控制不佳还与母亲和胎儿的风险有关（请参阅临床注意事项）。在动物研究中（见数据） ，分别以约4000倍和60倍基于人体表面积的最大人类剂量的口服剂量向妊娠大鼠和兔子施用格列美脲后，对胚胎-胎儿发育没有影响。然而，在大鼠和兔子中分别以最大人类剂量的50倍和0.1倍的剂量观察到胎儿毒性。

HbA1c> 7％的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6％至10％，HbA1c> 10％的妇女据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和巨人症相关疾病的风险。

胎儿/新生儿不良反应

妊娠期接受磺脲类药物治疗的妊娠糖尿病妇女的新生儿，可能会增加新生儿重症监护的风险，并可能出现呼吸窘迫，血糖过低，出生受伤，并且胎龄较大。据报道，在分娩时接受磺酰脲类药物的母亲所生的新生儿中，持续的严重低血糖症持续了4-10天，并且据报道使用半衰期延长的药物。观察新生儿的低血糖和呼吸窘迫症状，并进行相应处理。

怀孕期间和产后的剂量调整

由于有报道说，分娩时接受磺酰脲类药物的母亲所生的新生儿的严重低血糖症持续时间较长，因此应在预期分娩前至少两周停用芳基芳烃（请参阅胎儿/新生儿不良反应）。

数据

动物资料

在动物研究中，先天性异常没有增加，但是在格列美脲的最大推荐人用剂量（基于体表面积）的50倍（大鼠）和0.1倍（兔子）的剂量下，大鼠和兔子的胎儿死亡增加。这种胎儿毒性仅在诱导母体低血糖的剂量下才观察到，并且被认为与格列美脲的药理（降血糖）作用直​​接相关，正如其他磺酰脲类药物所指出的那样。

哺乳期

风险摘要

应监测使用Amaryl的哺乳期妇女的母乳喂养婴儿的低血糖症状（请参阅临床注意事项）。尚不知道格列美脲在人乳中是否排泄，也没有关于格列美脲对产奶量影响的数据。格列美脲存在于大鼠乳汁中[参见数据] 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Amaryl的临床需求，以及Amaryl或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

监测不良反应

监测母乳喂养婴儿的低血糖症状（例如，紧张，发，呼吸暂停，体温过低，嗜睡，喂养不良，癫痫发作）。

数据

在大鼠的产前和产后研究中，母乳和幼犬血清中存在高浓度的格列美脲。在怀孕和哺乳期间暴露于高水平格列美脲的大鼠的后代在出生后会出现骨骼畸形，包括肱骨的缩短，增厚和弯曲。这些骨骼变形被确定为暴露于格列美脲的母亲的护理结果。

儿科用

如下所述，已在2型糖尿病的小儿患者中评估了Amaryl的药代动力学，疗效和安全性。不建议在儿科患者中使用芳芳烃，因为它会对体重和低血糖产生不利影响。

在30位年龄在10至17岁之间的2型糖尿病患者（男性= 7；女性= 23）中评估了1毫克单剂量芳芳烃的药代动力学。格列美脲的平均（±SD）AUC （0-last） （339±203 ng∙hr / mL），C max （102±48 ng / mL）和t 1/2 （3.1±1.7小时）与历史相当成人数据（AUC （0–last） 315±96 ng∙hr / mL，C max 103±34 ng / mL，t 1/2 5.3±4.1小时）。

在一项单盲的24周试验中评估了Amaryl在儿科患者中的安全性和有效性，该试验将272例2型糖尿病患者（8-17岁）随机分配为Amaryl（n = 135）或二甲双胍（n = 137） ）。初次治疗的患者（在随机分组之前仅饮食和运动治疗至少2周的患者）和先前接受治疗的患者（先前接受治疗或当前接受其他口服抗糖尿病药物治疗至少3个月的患者）都有资格参加。在研究进入时正在接受口服降糖药的患者在随机分配之前没有停药期就停用了这些药物。最初以1 mg引入芳基，然后在直至第12周滴定至2、4或8 mg（平均最后剂量为4 mg），目标是自我监控的空腹手指血糖<126 mg / dL。二甲双胍的起始剂量为每天500 mg两次，并在第12周滴定至每天两次，直至1000 mg（平均最终剂量为1365 mg）。

24周后，芳基和二甲双胍之间HbA1c的总体平均治疗差异为0.2％，偏向二甲双胍（95％置信区间-0.3％至+ 0.6％）。基于这些结果，该试验未达到其主要目标，即与二甲双胍相比，使用芳基的HbA1c减少量相似。

用芳基芳烃治疗的小儿患者的不良反应与成人相似[见不良反应（6） ] 。

在接受Amaryl治疗的4％的儿科患者和接受二甲双胍治疗的1％的儿科患者中观察到血糖值<36 mg / dL记录的降血糖事件。每个治疗组的一名患者出现严重的降血糖事件（严重程度由研究者根据观察到的体征和症状确定）。

老人用

在Amaryl的临床试验中，3491名患者中的1053名（30％）年龄大于65岁。这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

≤65岁（n = 49）的2型糖尿病患者和> 65岁（n = 42）的2型糖尿病患者之间格列美脲的药代动力学无显着差异[见临床药理学（12.3） ] 。

格列美脲基本上由肾脏排泄。老年患者更容易患有肾功能不全。另外，低血糖症在老年人中可能难以识别[见剂量和给药方法（2.1）和警告和注意事项（5.1） ]。在该患者人群中启动芳基并增加芳基的剂量时要谨慎。

肾功能不全

为了将低血糖的风险降至最低，所有2型糖尿病和肾功能不全的患者推荐的芳基安定的起始剂量为每天1 mg [请参见剂量和给药方法（2.1）和警告和注意事项（5.1） ] 。

在16位2型糖尿病和肾功能不全的患者中进行了多剂量滴定研究，剂量范围为每天1 mg至8 mg，持续3个月。基线肌酐清除率范围为10–60 mL / min。在多剂量滴定研究中评估了Amaryl的药代动力学，其结果与单剂量研究的患者观察到的一致。在两项研究中，当肾功能受损时，芳基的相对总清除率均增加。两项研究还表明，肾功能不全患者减少了两种主要代谢物的清除[见临床药理学（12.3） ]。

过量

与其他磺酰脲类药物相比，过量的芳基化合物会产生严重的低血糖症。口服葡萄糖可治疗轻度低血糖发作。严重的降血糖反应构成紧急医疗情况，需要立即治疗。严重的低血糖症伴昏迷，癫痫发作或神经功能障碍，可用胰高血糖素或静脉注射葡萄糖治疗。可能需要继续观察并额外摄入碳水化合物，因为低血糖症在明显的临床恢复后可能会复发[见警告和注意事项（5.1） ] 。

芳基描述

芳基戊酸酯是一种口服磺酰脲类，其中含有活性成分格列美脲。化学上，格列美脲被鉴定为1-[[对-[2-（3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-羧酰胺基）乙基]苯基]磺酰基] -3-（反式-4-分子量为490.62的甲基环己基）脲（C 24 H 34 N 4 O 5 S）。格列美脲为白色至黄白色的结晶，无味至几乎无味的粉末，几乎不溶于水。

结构式为：

芳基戊酸片剂包含活性成分格列美脲和以下非活性成分：乳糖（含水），羟乙酸淀粉钠，聚维酮，微晶纤维素和硬脂酸镁。此外，1毫克的芳基药片包含氧化铁红，2毫克的芳基药片包含氧化铁黄和FD＆C蓝色＃2铝色淀，4毫克的芳基药片包含FD＆C蓝＃2铝色淀。

芳基-临床药理学

作用机理

格列美脲主要通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖。磺酰脲与胰腺β细胞质膜中的磺酰脲受体结合，导致ATP敏感性钾通道关闭，从而刺激胰岛素的释放。

药效学

在健康受试者中，单次口服戊二烯后，达到最大作用（最低血糖浓度）的时间约为2-3小时。在临床试验中已评估了芳基芳烃对HbA1c，空腹血糖和餐后血糖的影响[参见临床研究（14） ] 。

药代动力学

吸收性

在健康受试者中单次口服格列美脲和在2型糖尿病患者中多次口服剂量的研究显示，给药后2至3小时药物峰值浓度（C max ）达到峰值。与格列美脲一起进餐时，平均C max和AUC（曲线下面积）分别降低了8％和9％。

多次给药后格列美脲不会在血清中积聚。格列美脲的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者之间没有差异。口服给药后格列美脲的清除率在1 mg至8 mg剂量范围内没有变化，表明其线性药代动力学。

在健康受试者中，格列美脲药代动力学参数的个体内和个体间变异分别为15％–23％和24％–29％。

分配

在健康受试者中静脉内给药后，分布体积（Vd）为8.8 L（113 mL / kg），总身体清除率（CL）为47.8 mL / min。蛋白质结合大于99.5％。

代谢

静脉或口服给药后，格列美脲通过氧化生物转化而完全代谢。主要代谢物是环己基羟甲基衍生物（M1）和羧基衍生物（M2）。细胞色素P450 2C9参与格列美脲向M1的生物转化。 M1通过一种或几种胞质酶进一步代谢为M2。 M2未激活。在动物中，M1约占格列美脲的药理活性的三分之一，但目前尚不清楚M1是否对人体血糖产生临床上有意义的作用。

排泄

当对3名健康男性受试者口服14 C-格列美脲后，在7天内尿液中回收的总放射性约占60％。 M1和M2占尿液中回收放射性的80％–90％。尿液中M1与M2的比例在两名受试者中约为3：2，在一名受试者中约为4：1。粪便中回收了全部放射性的约40％。 M1和M2约占粪便中回收放射性的70％（M1与M2之比为1：3）。从尿液或粪便中未发现母体药物。在患者静脉内给药后，未观察到格列美脲或其M1代谢产物的显着胆汁排泄。

特定人群

老年患者

在多剂量研究中，每天使用Amaryl 6 mg进行多剂量研究，评估了格列美脲在≤65岁的2型糖尿病患者和> 65岁的糖尿病患者的药代动力学比较。两个年龄组之间格列美脲的药代动力学没有显着差异。老年患者稳态时的平均AUC比年轻患者低约13％。老年患者的平均体重调整后的清除率比年轻患者高约11％。

性别

调整体重差异后，格列美脲的药代动力学在男性和女性之间没有差异。

种族

尚无研究评估种族对格列美脲药代动力学的影响，但在2型糖尿病患者中，Amaryl安慰剂对照试验中，HbA1c的降低在白种人（n = 536），黑人（n = 63），和西班牙裔（n = 63）。

肾功能不全

在单剂量，开放标签研究中，根据肌酐清除率（CLcr）估计，对轻度，中度和重度肾功能不全的患者给予3毫克的芳基醚：第一组由5例轻度肾功能不全的患者（CLcr> 50 mL / min），第二组包括3例中度肾功能不全（CLcr = 20-50 mL / min）的患者，第三组包括7例严重肾功能不全（CLcr <20 mL / min）的患者。尽管格列美脲的血清浓度随肾功能下降而降低，但与I组相应的平均AUC相比，III组的M1平均AUC升高2.3倍，M2的平均AUC升高8.6倍。表观终末半衰期（T 1 / 2 ）格列美脲未改变，而M1和M2的半衰期随肾功能下降而增加。 M1和M2的平均尿排泄（以剂量百分比计）从I组的44.4％降至II组的21.9％和III组的9.3％。

肝功能不全

尚不清楚肝功能不全对芳基药代动力学的影响，因为尚未对肝功能不全患者中的芳基药代动力学进行充分评估。

肥胖患者

在一项单剂量研究中对格列美脲及其代谢产物的药代动力学进行了研究，该研究涉及28名体重正常或病态肥胖的2型糖尿病患者。虽然格列美脲在病态肥胖患者中的t max ，清除率和分布量与正常体重组相似，但病态肥胖者的C max和AUC低于正常体重。正常与病态肥胖患者中格列美脲的平均C max ，AUC 0-24 ，AUC0 -∞值分别为547±218 ng / mL和410±124 ng / mL，3210±1030小时∙ng / mL。分别为2820±1110小时·ng / mL和4000±1320小时·ng / mL，而3280±1360小时·ng / mL。

药物相互作用

阿司匹林

在一项随机，双盲，两期，交叉研究中，健康受试者每天3次给予安慰剂或阿司匹林1克，共5天。在每个研究阶段的第4天，均服用1毫克的芳基单剂量。通过14天的清除期将芳基剂量分开。阿司匹林和芳基芳烃的共同给药导致平均格列美脲AUC降低34％，平均格列美脲C max降低4％。

科尔塞维兰

苯乙哌唑仑和格列美脲的同时给药导致格列美脲AUC0 -∞和C max分别降低18％和8％。当在格列卫仑之前4小时给予格列美脲治疗时，格列美脲AUC0 -∞或C max分别为-6％和3％并没有显着变化[参见剂量和用法（2.1）和药物相互作用（7.4） ]。

西咪替丁和雷尼替丁

In a randomized, open-label, 3-way crossover study, healthy subjects received either a single 4 mg dose of Amaryl alone, Amaryl with ranitidine (150 mg twice daily for 4 days; Amaryl was administered on Day 3), or Amaryl with cimetidine (800 mg daily for 4 days; Amaryl was administered on Day 3). Coadministration of cimetidine or ranitidine with a single 4 mg oral dose of Amaryl did not significantly alter the absorption and disposition of glimepiride.

普萘洛尔

In a randomized, double-blind, two-period, crossover study, healthy subjects were given either placebo or propranolol 40 mg three times daily for a total treatment period of 5 days. On Day 4 of each study period, a single 2 mg dose of Amaryl was administered. The Amaryl doses were separated by a 14-day washout period. Concomitant administration of propranolol and Amaryl significantly increased glimepiride C max , AUC, and T 1/2 by 23%, 22%, and 15%, respectively, and decreased glimepiride CL/f by 18%. The recovery of M1 and M2 from urine was not changed.

华法林

In an open-label, two-way, crossover study, healthy subjects received 4 mg of Amaryl daily for 10 days. Single 25 mg doses of warfarin were administered 6 days before starting Amaryl and on Day 4 of Amaryl administration. The concomitant administration of Amaryl did not alter the pharmacokinetics of R-and S-warfarin enantiomers. No changes were observed in warfarin plasma protein binding. Amaryl resulted in a statistically significant decrease in the pharmacodynamic response to warfarin. The reductions in mean area under the prothrombin time (PT) curve and maximum PT values during Amaryl treatment were 3.3% and 9.9%, respectively, and are unlikely to be clinically relevant.

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

Studies in rats at doses of up to 5000 parts per million (ppm) in complete feed (approximately 340 times the maximum recommended human dose, based on surface area) for 30 months showed no evidence of carcinogenesis. In mice, administration of glimepiride for 24 months resulted in an increase in benign pancreatic adenoma formation that was dose-related and was thought to be the result of chronic pancreatic stimulation. No adenoma formation in mice was observed at a dose of 320 ppm in complete feed, or 46–54 mg/kg body weight/day. This is at least 28 times the maximum human recommended dose of 8 mg once daily based on surface area.

Glimepiride was non-mutagenic in a battery of in vitro and in vivo mutagenicity studies (Ames test, somatic cell mutation, chromosomal aberration, unscheduled DNA synthesis, and mouse micronucleus test).

There was no effect of glimepiride on male mouse fertility in animals exposed up to 2500 mg/kg body weight (>1,500 times the maximum recommended human dose based on surface area). Glimepiride had no effect on the fertility of male and female rats administered up to 4000 mg/kg body weight (approximately 4,000 times the maximum recommended human dose based on surface area).

临床研究

单一疗法

A total of 304 patients with type 2 diabetes already treated with sulfonylurea therapy participated in a 14-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of Amaryl monotherapy. Patients discontinued their sulfonylurea therapy then entered a 3-week placebo washout period followed by randomization into 1 of 4 treatment groups: placebo (n=74), Amaryl 1 mg (n=78), Amaryl 4 mg (n=76), and Amaryl 8 mg (n=76). All patients randomized to Amaryl started 1 mg daily. Patients randomized to Amaryl 4 mg or 8 mg had blinded, forced titration of the Amaryl dose at weekly intervals, first to 4 mg and then to 8 mg, as long as the dose was tolerated, until the randomized dose was reached. Patients randomized to the 4 mg dose reached the assigned dose at Week 2. Patients randomized to the 8 mg dose reached the assigned dose at Week 3. Once the randomized dose level was reached, patients were to be maintained at that dose until Week 14. Approximately 66% of the placebo-treated patients completed the trial compared to 81% of patients treated with glimepiride 1 mg and 92% of patients treated with glimepiride 4 mg or 8 mg. Compared to placebo, treatment with Amaryl 1 mg, 4 mg, and 8 mg daily provided statistically significant improvements in HbA1c compared to placebo (Table 3).

A total of 249 patients who were treatment-naive or who had received limited treatment with antidiabetic therapy in the past were randomized to receive 22 weeks of treatment with either Amaryl (n=123) or placebo (n=126) in a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-titration trial. The starting dose of Amaryl was 1 mg daily and was titrated upward or downward at 2-week intervals to a goal FPG of 90–150 mg/dL. Blood glucose levels for both FPG and PPG were analyzed in the laboratory. Following 10 weeks of dose adjustment, patients were maintained at their optimal dose (1, 2, 3, 4, 6, or 8 mg) for the remaining 12 weeks of the trial. Treatment with Amaryl provided statistically significant improvements in HbA1c and FPG compared to placebo (Table 4).

供应/存储和处理方式

Amaryl tablets are available in the following strengths and package sizes:

• 1 mg (pink, flat-faced, oblong with notched sides at double bisect, imprinted with "AMA RYL" on one side) in bottles of 100 (NDC 0039-0221-10)
• 2 mg (green, flat-faced, oblong with notched sides at double bisect, imprinted with "AMA RYL" on one side) in bottles of 100 (NDC 0039-0222-10)
• 4 mg (blue, flat-faced, oblong with notched sides at double bisect, imprinted with "AMA RYL" on one side) in bottles of 100 (NDC 0039-0223-10)

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 20°C–25°C (68°F–77°F) (see USP Controlled Room Temperature).

Dispense in well-closed containers with safety closures.

病人咨询信息

低血糖症

Explain the symptoms and treatment of hypoglycemia as well as conditions that predispose to hypoglycemia. Inform patients that their ability to concentrate and react may be impaired as a result of hypoglycemia and that this may present a risk in situations where these abilities are especially important, such as driving or operating other machinery [see Warnings and Precautions (5.1) ].

过敏反应

Inform patients that hypersensitivity reactions may occur with Amaryl and that if a reaction occurs to seek medical treatment and discontinue Amaryl [see Warnings and Precautions (5.2) ].

怀孕

Advise females of reproductive potential to inform their prescriber of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ].

Lactation

Advise breastfeeding women taking Amaryl to monitor breastfed infants for signs of hypoglycemia (eg, jitters, cyanosis, apnea, hypothermia, excessive sleepiness, poor feeding, seizures) [see Use in Specific Populations (8.2) ].

赛诺菲-安万特美国有限公司
布里奇沃特，NJ 08807
A SANOFI COMPANY

Revised December 2018

© 2018 sanofi-aventis US LLC

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 1 mg Tablet Bottle Label

NDC 0039-0221-10

Amaryl ®
glimepiride tablets

1mg

ONCE A DAY

100片

SANOFI

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 2 mg Tablet Bottle Label

NDC 0039-0222-10

Amaryl ®
glimepiride tablets

2mg

ONCE A DAY

100片

SANOFI

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 4 mg Tablet Bottle Label

NDC 0039-0223-10

Amaryl ®
glimepiride tablets

4mg

ONCE A DAY

100片

SANOFI

Amaryl glimepiride tablet

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:0039-0221 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 glimepiride (glimepiride) 格列美脲 1毫克

非活性成分 成分名称 强度 lactose, unspecified form SODIUM STARCH GLYCOLATE TYPE A CORN povidone, unspecified microcrystalline cellulose 硬脂酸镁 ferric oxide red

药物相互作用（441） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（5） 已知总共有441种药物与Amaryl（格列美脲）相互作用。 19种主要药物相互作用 388中等程度的药物相互作用 34种次要药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Amaryl（格列美脲）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Amaryl（glimepiride）的相互作用。 最常检查的互动 查看阿玛丽（格列美脲）与以下药物的相互作用报告。 氨氯地平 阿司匹林 阿司匹林低强度（阿司匹林） Crestor（瑞舒伐他汀） 加巴喷丁 糖蛋白（二甲双胍） 胰岛素 Januvia（西他列汀） Lantus（甘精胰岛素） Lasix（速尿） 立普妥（阿托伐他汀） 赖诺普利 二甲双胍 二甲双胍 神经元（加巴喷丁） 诺华（氨氯地平） 奥美拉唑 Plavix（氯吡格雷） 辛伐他汀 拟甲状腺素（左甲状腺素） 维生素D3（胆钙化固醇） Zocor（辛伐他汀） 芳基（格列美脲）酒精/食物相互作用 与芳基（格列美脲）有1种酒精/食物相互作用 芳基（格列美脲）疾病的相互作用 与Amaryl（格列美脲）有5种疾病相互作用，包括： 心血管风险 肾/肝病 低血糖症 G6PD缺乏症 低钠血症 药物相互作用分类 产品特征 颜色 粉 得分 2个 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA 1995年批准 相关药物 二甲双胍 Basaglar 兰图斯 真实性 维克托扎 Tresiba 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Oran Aaronson MD 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 山内広平 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征