Anzemet（注射剂）

Anzemet说明

Anzemet（甲磺酸dolasetron）是一种止痛药和止吐药。化学上，dolasetron甲磺酸盐是（2α，6α，8α，9aß）-八氢-3-氧代-2,6-甲氧基-2 H-喹啉嗪-8-基-1 H-吲哚-3-羧酸单甲磺酸盐，一水合物。它是一种高度特异性和选择性血清素亚型3在体外和在体内（5-HT 3）受体拮抗剂。甲磺酸Dolasetron具有以下结构式：

实验公式为C 19 H 20 N 2 O 3 •CH 3 SO 3 H•H 2 O，分子量为438.50。约74％的甲磺酸多拉西酮一水合物是多拉西酮碱。

甲磺酸Dolasetron一水合物为白色至类白色粉末，可自由溶于水和丙二醇，微溶于乙醇，微溶于生理盐水。

每种用于口服的Anzemet片剂均含有甲磺酸多拉西琼（一水合物），还含有非活性成分：巴西棕榈蜡，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，乳糖，硬脂酸镁，聚乙二醇，聚山梨酯80，预胶化淀粉，合成红色氧化铁，二氧化钛和白色蜡。药片用黑色墨水印刷，其中包含卵磷脂，药用釉，丙二醇和合成的黑色氧化铁。

Anzemet-临床药理学

甲磺酸Dolasetron及其活性代谢物Hydrodolasetron（MDL 74,156）是选择性5-羟色胺5-HT 3受体拮抗剂，未显示对其他已知的5-羟色胺受体具有活性且对多巴胺受体的亲和力低。 5-羟色胺5-HT 3受体位于迷走神经的神经末梢，位于周围，位于中央，位于中央区域，位于化学反应后区域的化学感受器触发区。认为化学治疗剂通过从小肠的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺产生恶心和呕吐，并且释放的5-羟色胺然后激活位于迷走神经传出的5-HT 3受体以引发呕吐反射。

在健康志愿者（N = 64）中，单次静脉内剂量达5 mg / kg的甲磺酸多拉西琼对瞳孔大小或脑电图描记没有有意义的变化。神经精神病学测试的结果表明，甲磺酸多拉西酮不会改变情绪或注意力。每日服用多拉西酮多次剂量对人的结肠转运没有影响。 Dolasetron对血浆催乳素浓度没有影响。

对心电图的影响

在一项随机，安慰剂和积极（莫西沙星400 mg每天一次）对照的交叉研究中，对80名健康成人进行QTcF间隔评估，在第4天的24小时内进行14次测量。QTcF的最大平均值（95％的置信区间上限）差异基线校正后，安慰剂的静脉给药分别为14.1（16.1）ms和36.6（38.6）ms，分别为100 mg和超剂量300 mg Anzemet。与用100 mg Anzemet治疗剂量观察到的结果相比，Anzemet每天一次300 mg导致第4天的甲磺酸dolasetron甲磺酸盐及其活性代谢物Hydrodolasetron的平均C max值大约高3倍。

根据健康志愿者的暴露-反应分析，QTc间隔延长似乎与氢化多拉西酮的浓度有关。使用已建立的暴露-反应关系，口服剂量为100 mg的肾功能不全和老年患者，QTcF间隔的平均预测增加（95％上限预测间隔）为16.0（17.1）ms和17.9（19.1）ms。

在全面的QT研究中，在接受Anzemet的健康受试者中还注意到PR和QRS间隔的暴露依赖性延长。基线校正后，安慰剂的PR的最大平均差异（95％置信区间上限）对于100 mg和治疗上300 mg Anzemet分别为9.8（11.6）ms和33.1（34.9）ms。基线校正后，安慰剂QRS的最大平均差异（95％置信区间上限）为100毫克和超剂量300毫克Anzemet分别为3.5（4.5）ms和13（14.5）ms。用300毫克剂量治疗的受试者中，超过四分之一的受试者在治疗后200毫秒内的绝对PR和治疗后110毫秒内的绝对QRS。在这些受试者中，有超过25％的基线变化（请参阅警告） 。

人类的药代动力学

口服dolasetron被很好地吸收，尽管由于与临床上最相关的物种hydrodolasetron的快速和完全代谢，很少在血浆中检测到母体药物。

由普遍存在的酶羰基还原酶介导的dolasetron还原为hydrodolasetron。细胞色素P-450（CYP）2D6主要负责加氢酶的后续羟基化作用，CYP3A和黄素单加氧酶均负责加氢酶的N-氧化作用。

Hydrodolasetron不变地排泄在尿中（口服剂量的61.0％）。其他尿液代谢物包括羟基葡萄糖醛酸和N-氧化物。

Hydrodolasetron在血浆中迅速出现，最大浓度出现在给药后约1小时，并被消除，平均半衰期为8.1小时（％CV = 18％），表观清除率为13.4 mL / min / kg（％CV） = 29％）在30位成人中。由主要的活性代谢物氢化多拉西酮测定的口服多拉西酮的表观绝对生物利用度约为75％。口服dolasetron静脉内溶液和片剂是生物等效的。食物不会影响口服多拉西酮的生物利用度。

氢多拉西酮可通过多种途径消除，包括肾脏排泄，代谢后主要是葡萄糖醛酸化和羟基化。给药剂量的三分之二在尿液中恢复，三分之一在粪便中。氢加氢精子在体内广泛分布，在成年人中平均表观分布体积为5.8 L / kg（％CV = 25％，N = 24）。

69％至77％的氢多拉西酮与血浆蛋白结合。在一项用14 C标记的杜拉司琼的研究中，放射性向血细胞的分布并不广泛。大约hydrodolasetron的50％结合到α1 -酸糖蛋白。在男性和女性中，加氢多拉西酮的药代动力学是线性的并且相似。

表1汇总了在口服多拉西酮后特殊和目标患者群体中氢多拉西酮的药代动力学。氢多拉西酮的药代动力学在成年（年轻和老年）健康志愿者和接受化学治疗剂的成年癌症患者中相似。在儿童和青少年中，口服加氢多拉西酮后的表观清除率比成人高约1.6至3.4倍。在成年癌症患者中，口服加氢多拉西酮后的清除率不受年龄的影响。在严重肝功能不全的情况下，氢化多拉西酮的表观口腔清除率降低42％，在严重肾功能不全的情况下，降低。肾功能不全或老年患者无需调整剂量，但建议进行ECG监测（请参阅“警告和注意事项，老年用药” ）。肝功能不全患者不建议调整剂量。

尚未在儿科人群中研究过Anzemet片剂的药代动力学。但是，可以通过口服向儿童口服Anzemet注射获得以下药代动力学数据。

年龄为3至11岁（N = 19）和12至17岁（N = 13）的32名小儿癌症患者，分别接受0.6、1.2或1.8 mg / kg的安泽美特注射液稀释，用苹果汁或苹果葡萄汁稀释并给药口头。在这项研究中，与健康成人志愿者观察到的情况相比，年轻儿童组中的氢多拉西酮的平均表观清除率高3倍，老年儿童组中的平均表观清除率高1.8倍。在这一范围的儿科患者中，最大血浆浓度是在接受相似剂量的健康成人中观察到的血浆浓度的0.6到0.7倍。

对于接受12 mg / kg苹果或苹果葡萄汁稀释并口服的1.2 mg / kg Anzemet注射液的12至2岁的儿科患者，平均表观清除率比健康成人高34％，半衰期缩短21％相同剂量

下表总结了来自多个人群的药代动力学数据。请注意，所研究的剂量可能已超过最大推荐剂量。

临床研究

两项双盲研究的24小时疗效数据显示，口服Anzemet的100 mg剂量可预防与中度致癌的癌症治疗相关的恶心和呕吐。疗效基于完全缓解（即无呕吐，无急救药物）。

第一项随机，双盲试验比较了接受环磷酰胺和/或阿霉素的60位男性和259位女性癌症患者中Anzemet的单次口服剂量分别为25、50、100和200 mg。在100 mg和200 mg剂量之间，完全缓解之间无统计学差异。结果总结在表2中。

另一项试验还比较了307位接受中度致呕药化疗的患者的Anzemet口服剂量分别为25、50、100和200 mg。在这项研究中，100 mg Anzemet剂量的完全缓解率为73％。

Anzemet的适应症和用法

Anzemet片适用于预防与中度致癌的癌症化疗相关的恶心和呕吐，包括成人和2岁以上儿童的初次和重复疗程。

禁忌症

Anzemet片剂禁忌于对药物过敏的患者。

警告事项

QT间隔延长

Anzemet以剂量依赖性方式延长QT间隔。据报道，在上市后的时间里，Torsade de Pointes。先天性长QT综合征，低镁血症或低钾血症患者应避免Anzemet。高钾血症和低镁血症必须在Anzemet给药前纠正。临床指示给药后监测这些电解质。对充血性心力衰竭，心动过缓，肾功能不全和老年患者使用ECG监测（请参阅临床药理学）。

PR和QRS间隔延长

已显示Anzemet会导致PR和QRS间隔的剂量依赖性延长，并报告了成年和小儿患者发生二级或三级房室传导阻滞，心脏骤停和严重的室性心律失常，包括死亡。具有潜在结构性心脏病和预先存在的传导系统异常的患者，老年人，患有窦性综合征的患者，心室反应缓慢的房颤患者，心肌缺血患者或接受已知可延长PR间隔的药物（例如维拉帕米）和QRS间隔（例如氟卡尼或奎尼丁）。这些患者应谨慎使用Anzemet并进行ECG监测。患有完全性心脏传导阻滞或有完全性心脏传导阻滞风险的患者应避免使用Anzemet，除非他们植入了起搏器（请参阅临床药理学）。

血清素综合症

已有5-HT 3受体拮抗剂报道了5-羟色胺综合征的发生。大多数报告都与血清素能药物（例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），单胺氧化酶抑制剂，米氮平，芬太尼，锂，曲马多和静脉内亚甲基）一起使用有关。蓝色）。一些报道的病例是致命的。也有单独使用另一种5-HT 3受体拮抗剂过量而引起的5-羟色胺综合征。与5-HT 3受体拮抗剂使用有关的5-羟色胺综合征的大多数报道都发生在麻醉后护理单位或输液中心。

与5-羟色胺综合征相关的症状可能包括以下体征和症状组合：精神状态变化（例如，躁动，幻觉、,妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，血压不稳定，头晕，发汗，潮红，潮热，体温过高） ，神经肌肉症状（例如震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，不协调），癫痫发作，有或没有胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。应监测患者血清素综合症的出现，尤其是同时使用Anzemet和其他血清素能药物。如果出现5-羟色胺综合征的症状，请中断Anzemet并开始支持治疗。应告知患者5-羟色胺综合征的风险增加，尤其是如果Anzemet与其他血清素能药物同时使用（请参阅药物相互作用，患者咨询信息）。

预防措施

一般

对于已经或可能会延长心脏传导间隔，尤其是QT c的患者，应谨慎使用Dolasetron 。 这些包括低钾血症或低镁血症患者，利尿药有可能诱发电解质异常的患者，先天性QT综合征患者，服用抗心律不齐药物或其他导致QT延长的药物以及累积性大剂量蒽环类药物治疗。

据报道，接受其他选择性5-HT 3受体拮抗剂的患者出现交叉超敏反应。用多拉西坦甲磺酸盐未观察到这些反应。

药物相互作用

dolasetron和hydrodolasetron构成的在临床上具有重大意义的药物-药物相互作用的潜力，对于化学疗法常用的药物而言似乎较低，因为可通过多种途径消除氢加氢酶。参见一般注意事项 有关与延长QT c间隔的其他药物潜在相互作用的信息。

当口服dolasetron（每天200 mg一次）与西咪替丁（每天300 mg每天四次）合用7天时，hydrodolasetron的全身暴露（即AUC）增加了24％，hydrodolasetron的最大血浆浓度增加了15％ ％。口服多拉西酮（200 mg每天一次）与利福平（600 mg每日一次）共同给药7天时，氢多拉西酮的全身暴露减少了28％，氢多拉西酮的最大血浆浓度减少了17％。

当Anzemet与药物（包括用于化疗的药物）合用时，应谨慎行事，这些药物会延长ECG间隔和/或引起低钾血症或低镁血症（请参阅警告）。

在服用速尿，硝苯地平，地尔硫卓，ACEI，维拉帕米，格列本脲，普萘洛尔和各种化疗药物的患者中，对加氢多拉西酮的清除率没有影响。当与阿替洛尔静脉内同时给药甲磺酸多拉西琼时，氢多拉西酮的清除率降低了约27％。在四个小鼠模型中，甲磺酸Dolasetron不会抑制四种化学治疗剂（顺铂，5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺）的抗肿瘤活性。

在同时使用5-HT 3受体拮抗剂和其他血清素能药物（包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺和去甲肾上腺素再利用）后，已经描述了5-羟色胺综合征（包括精神状态改变，自主神经不稳定和神经肌肉症状）。吸收抑制剂（SNRIs）。

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期24个月的致癌性研究中，用150 mg / kg /天及以上的剂量处理的雄性小鼠肝细胞腺瘤和肝癌合并发生率有统计学意义（P <0.001）。在这项研究中，对小鼠（CD-1）进行了甲磺酸多拉西酮75、150或300 mg / kg /天（225、450或900 mg / m 2 /天）的口服治疗。对于50公斤平均身高（1.46 m 2体表面积）的人，这些剂量分别代表建议临床剂量（74 mg / m 2 ）的3、6和12倍（以体表面积计）。在雄性小鼠中剂量为75 mg / kg /天，在雌性小鼠中剂量最高为300 mg / kg /天，未观察到肝肿瘤的增加。

在一项为期24个月的大鼠（Sprague-Dawley）致癌性研究中，口服dolasetron甲磺酸盐在高达150 mg / kg /天（900 mg / m 2 /天）的剂量下没有致癌性，是人体表面积推荐剂量的12倍），雌性大鼠则为300 mg / kg /天（1800 mg / m 2 /天，是根据人体表面积推荐的人剂量的24倍）。

甲磺酸Dolasetron在Ames试验，大鼠淋巴细胞染色体畸变试验，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞（HGPRT）正向突变试验，大鼠肝细胞非计划DNA合成（UDS）试验或小鼠微核试验中均无遗传毒性。

在雌性大鼠及以上的大鼠中，发现口服甲磺酸杜乐创对口服受精剂量不超过100 mg / kg / day（600 mg / m 2 / day，是人体推荐剂量的8倍）时对生育能力和生殖性能没有影响。到雄性大鼠中的最大剂量达到400 mg / kg /天（2400 mg / m 2 /天，基于人体表面积的建议人类剂量的32倍）。

怀孕：致畸作用。

畸形学研究尚未发现甲磺酸多拉西酮可导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。这些研究是在妊娠大鼠中口服剂量最高100 mg / kg /天（基于人体表面积的推荐人剂量的8倍）进行的，在妊娠兔子中口服剂量最高100 mg / kg /天（16倍于人体的剂量）。根据人体表面积推荐的人类剂量）。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

尚不知道甲磺酸多拉西酮是否会在人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此当将Anzemet Tablets应用于哺乳期妇女时应格外小心。

【儿童用药】（S EE注意事项，一般）

小儿患者（2岁及以上）的安全性和有效性基于药代动力学研究和成人的功效数据。尚未确定2岁以下小儿患者的安全性和有效性。

预期Anzemet片剂的安全性和有效性与儿科患者口服Anzemet注射剂一样安全有效。推荐Anzemet片剂用于年龄足以吞咽片剂的儿童（请参阅《临床药理学》，《人体药代动力学》 ）。

老人用

老年患者尤其容易出现PR，QRS和QT间隔延长的风险。因此，在此人群中使用Anzemet时应谨慎行事，并应进行ECG监测（请参阅警告）。

在预防化学疗法引起的恶心和呕吐的对照临床试验中，1026名患者中的301名（29％）年龄在65岁以上。在该试验的301位老年患者中，有282位接受了口服Anzemet片剂。在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

老年和年轻患者的药代动力学（包括口服Anzemet片剂的清除率）相似（请参阅《临床药理学》，《人体药代动力学》 ）。 65岁以上的患者无需调整剂量。

不良反应

在受控的临床试验中，有943名成年癌症患者接受了Anzemet Tablets。这些患者正在接受同步化疗，主要是环磷酰胺和阿霉素方案。在接受对照的临床试验中，≥2％的接受Anzemet 25 mg或Anzemet 100 mg片剂预防癌症化疗引起的恶心和呕吐的患者发生以下不良事件（表2） 3 ）。

在临床试验中，以下报道的不良事件（经研究者评估为与治疗相关或因果关系未知）发生在＜2％的同时接受癌症化疗的成年患者中，口服或静脉内注射Anzemet后发生：

心血管：低血压；水肿，周围水肿。还发生了以下事件，发生频率与安慰剂和/或活性比较剂相似：Mobitz I AV阻滞，胸痛，体位性低血压，心肌缺血，晕厥，严重心动过缓和心pal。有关对心电图的潜在影响的信息，请参阅“预防措施”部分。

此外，以下无症状紧急治疗心电图改变的发生率小于或等于主动或安慰剂对照者：心动过缓，T波改变，ST-T波改变，窦性心律不齐，心脏收缩期（APC或VPC）， R波进展不佳，束支传导阻滞（左右），淋巴结性心律不齐，U波改变，房扑/颤动。

此外，静脉注射后立即或接近出现严重的低血压，心动过缓和晕厥。

皮肤病：皮疹，出汗增多。

胃肠系统：便秘，消化不良，腹痛，厌食；胰腺炎。

听力，味觉和视觉：味觉变态，视觉异常，耳鸣，畏光。

血液学：血尿，鼻出血，凝血酶原时间延长，PTT增加，贫血，紫癜/血肿，血小板减少。

超敏反应：过敏反应，面部浮肿，荨麻疹。

肝和胆系统：在临床试验中，据报道，接受Anzemet的成年患者中，AST（SGOT）和/或ALT（SGPT）值短暂升高是不良事件。升高似乎与治疗剂量或疗程无关，并且与症状性肝病无关。接受活性比较剂的患者观察到类似的增加。高胆红素血症，GGT升高。

代谢和营养：碱性磷酸酶增加。

肌肉骨骼：肌痛，关节痛。

神经系统：潮红，眩晕，感觉异常，震颤；共济失调，抽搐。

精神科：躁动，睡眠障碍，人格解体；混乱，焦虑，做梦异常。

呼吸系统：呼吸困难，支气管痉挛。

泌尿系统：排尿困难，多尿，急性肾功能衰竭。

血管（心外膜）：静脉注射局部疼痛或烧灼；周围缺血，血栓性静脉炎/静脉炎。

邮政-营销经验：

有报道称静脉内给药后出现广泛的复杂性心动过速或室性心动过速，以及室颤的心脏骤停。

要报告可疑的不良反应，请致电1-866-982-5438（1-866-9VALIDUS）与Validus Pharmaceuticals LLC联系，或致电1-800-FDA-1088与FDA联系或访问www.fda.org/medwatch。

过量

尚无关于甲磺酸多拉西酮的特效解毒剂，怀疑过量的患者应接受支持治疗。健康的志愿者或癌症患者已安全地静脉注射5 mg / kg或口服400 mg的剂量。

在怀疑过量的Anzemet注射剂之后，发现患有ECG的二级或更高的AV传导阻滞的患者应接受心脏遥测监测。

尚不知道是否通过血液透析或腹膜透析去除甲磺酸多拉西酮。

雌性小鼠和雌性大鼠的雌性和雌性小鼠的单次静脉注射甲磺酸多拉西琼的剂量分别为160 mg / kg（基于体表面积的推荐人剂量的6.3至12.6倍），具有致命性。急性毒性的症状是震颤，抑郁和抽搐。

一名59岁的转移性黑素瘤患者，没有已知的先前存在的心脏病，在接受15分钟静脉输注1000 mg（13 mg / kg）甲磺酸多拉西酮后40分钟出现严重的低血压和头晕。过量治疗包括输注500 mL血浆扩张剂，多巴胺和阿托品。输注后2小时，患者的窦性心律正常，PR，QRS和QT c间隔延长。事件发生3小时后，患者血压恢复正常，随访时ECG间隔恢复至基线。事件发生六小时后，该患者已从医院获释。

Anzemet剂量和给药

不应超过Anzemet片剂的推荐剂量。

大人

化疗前一小时内建议的口服安泽美（甲磺酸多拉西坦）口服剂量为100毫克。

小儿患者

在2至16岁的小儿患者中，化疗前一小时内建议的口服剂量为1.8 mg / kg，最高为100 mg。尚未确定2岁以下小儿患者的安全性和有效性。

对于因体重或吞咽能力不适合服用100毫克片剂的儿童，可将Anzemet注射液混入苹果汁或苹果葡萄汁中，以口服给小儿患者服用。稀释后的产品在使用前可以在室温下保存2小时。但是，成人和儿童患者忌用静脉注射Anzemet注射液，以防止由于剂量依赖的QT延长而引起的呕吐和呕吐，与呕吐癌化学疗法的初始和重复疗程有关。

用于老年人，肾衰竭患者或肝功能不全患者

但是，不建议调整剂量。建议对老年人和肾功能不全的患者进行ECG监测（请参阅《警告和临床药理学》，《人体药代动力学》 ）。

如何提供Anzemet

存放在68°至77°F（20°至25°C）下[请参阅USP控制的室温]。避光。

病人咨询信息

应告知患者Anzemet可能导致严重的心律不齐，例如QT延长或心脏传导阻滞。如果患者感觉到心率变化，感到头晕或晕厥发作，则应指示患者立即告知其医疗服务提供者。

应告知患者，以下人群发生严重心律不齐的机会更高，例如QT延长和扭转性扭转性心律或心脏传导阻滞：

• 有心律异常的个人或家族病史的患者，例如先天性长QT综合征
  
• 有个人病史的鼻窦综合症，房颤伴缓慢的心室反应或心肌缺血的患者
  
• 服用可能延长PR间隔的药物（例如某些抗高血压药）或可能延长QRS间隔的药物（例如抗心律失常药物）的患者
  
• 服用利尿剂等可能会导致电解质异常的药物的患者
  
• 低钾血症或低镁血症患者。某些类型的化学疗法会导致低钾血症和低镁血症
  
• 老年患者和肾功能不全患者

在这些患者中应避免使用Anzemet，因为它们可能更容易出现心律不齐的危险，例如QT延长和Torsade de Pointes。

建议患者同时使用Anzemet和另一种血清素能药物（例如用于治疗抑郁症和偏头痛的药物）的血清素综合症患者。如果出现以下症状，建议患者立即就医：精神状态改变，植物神经不稳定，有或没有胃肠道症状的神经肌肉症状。

截至2018年6月的处方信息

制造并分配给：

Validus Pharmaceuticals LLC

樱桃山路119号套房110
帕西帕尼，NJ 07054
info@validuspharma.com
www.validuspharma.com
1-866-982-5438（1-866-9VALIDUS）

印度产品

©2018 Validus Pharmaceuticals LLC

60035-03 2018年6月

主要显示面板

NDC 30698-120-05
Anzemet平板电脑
（甲磺酸多拉西酮）
50毫克
5片
仅接收

主要显示面板

NDC 30698-121-05
Anzemet平板电脑
（甲磺酸多拉西酮）
100毫克
5片
仅接收