阿普林津

Aplenzin的适应症和用法

严重抑郁症

Aplenzin®（安非他酮氢溴酸缓释片剂）被指示用于治疗重度抑郁症的（MDD），由诊断和统计手册（DSM）所定义的。

安非他酮速释制剂的功效在成年MDD成年患者的两项4周对照住院试验和一项6周对照门诊试验中确定。在一项为期8周的急性治疗研究中对安非他酮有反应的患者进行了一项长期（长达44周）安慰剂对照试验，确定了安非他酮缓释制剂在MDD维持治疗中的功效。 [参见临床研究（14.1） ]。

季节性情绪失调

Aplenzin用于预防季节性情感障碍（SAD）患者的季节性严重抑郁发作。

3项安慰剂对照试验确定了盐酸安非他酮缓释片在季节性重大抑郁发作中的有效性，该试验在具有MDD病史且具有DSM中定义的秋冬季节性模式的成年门诊患者中进行[参见临床研究（ 14.2） 。

Aplenzin剂量和用法

一般使用说明

为了最大程度地降低癫痫发作的风险，请逐渐增加剂量[见警告和注意事项（5.3） ]。

Aplenzin应该整个吞下，不要压碎，分开或咀嚼。 Aplenzin应该在早晨服用，可以不考虑进餐而服用。

每日平均剂量的Aplenzin（氢溴酸安非他酮）和盐酸安非他酮

见表1中的Aplenzin（氢溴酸安非他酮）和盐酸安非他酮的等效日剂量。

严重抑郁症（MDD）剂量

MDD的建议起始剂量为每天一次174毫克。给药4天后，每天早晨可将剂量增加至348 mg的目标剂量。

人们普遍认为，抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的抗抑郁药治疗，而不是急性发作中的反应。维持治疗所需的Aplenzin剂量是否与提供初始反应的剂量相同，这是未知的。定期重新评估对维持治疗的需求以及这种治疗的适当剂量。

季节性情感障碍剂量（SAD）

SAD的建议起始剂量为每日一次174毫克。给药7天后，每天早晨可将剂量增加至348 mg的目标剂量。 SAD试验未评估安非他酮HCl缓释剂300 mg以上的剂量（相当于Aplenzin 348 mg）。

为了预防与SAD相关的季节性MDD发作，应在秋季出现抑郁症状之前开始Aplenzin。在整个冬季继续治疗。锥化并在初春停止使用Aplenzin。对于每天接受348 mg治疗的患者，在停用Aplenzin之前应将剂量降低至每天174 mg。根据患者的季节性MDD发作的历史规律，个性化开始的时间和治疗时间。

要中断Aplenzin，请逐渐减小剂量

在每天一次用Aplenzin 348 mg治疗的患者中止治疗时，应在停药前将剂量降低至每天一次174 mg。

肝功能不全患者的剂量调整

对于中度至重度肝功能不全的患者（Child-Pugh评分：7至15），每隔一天的最大剂量为174 mg 。对于轻度肝功能不全（Child-Pugh评分：5至6）的患者，应考虑减少给药剂量和/或频率[请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全患者的剂量调整

考虑减少肾功能不全（肾小球滤过率低于90 mL / min）患者的Aplenzin剂量和/或频率[请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。

将患者换成单胺氧化酶抑制剂（MAOI）抗抑郁药

从停止治疗抑郁症的MAOI到开始使用Aplenzin的治疗之间应至少间隔14天。相反，在开始AAOI抗抑郁药后，停止Aplenzin后至少应允许14天[参见禁忌症（4）和药物相互作用（7.6） ]。

Aplenzin与可逆MAOI（如利奈唑胺或亚甲蓝）的使用

对于正在接受可逆性MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）治疗的患者，请勿开始使用Aplenzin。药物相互作用会增加高血压反应的风险。对于需要更紧急地治疗精神病的患者，应考虑采用非药物干预措施，包括住院治疗[见禁忌症（4） ]。

在某些情况下，已经接受Aplenzin治疗的患者可能需要使用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝进行紧急治疗。如果尚无利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的可接受替代方法，且已判断利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的潜在益处超过特定患者高血压反应的风险，应立即停止使用Aplenzin，利奈唑胺或静脉内亚甲蓝可以服用。在最后一次服用利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝后，以先到者为准，应监测患者2周或直至24小时。

在最后一剂利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝后24小时，可以恢复使用Aplenzin的治疗。

尚不清楚通过非静脉途径（例如口服片剂或通过局部注射）或以低于1 mg / kg的静脉注射Aplenzin的方式施用亚甲蓝的风险。尽管如此，临床医生仍应注意这种用法可能引起药物相互作用[参见禁忌症（4）和药物相互作用（7.6）] 。

剂型和优势

Aplenzin缓释片剂，174 mg氢溴酸安非他酮，为白色至灰白色的圆形片剂，一侧用黑色墨水“ BR”印刷在“ 174”上。

Aplenzin缓释片剂，348 mg氢溴酸安非他酮，为白色至类白色圆形片剂，在一侧用黑色墨水“ BR”印刷在“ 348”上。

Aplenzin缓释片剂，522 mg氢溴酸安非他酮，为白色至灰白色的圆形片剂，一侧用黑色墨水“ BR”印刷在“ 522”上。

禁忌症

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癫痫病患者忌用Aplenzin。

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在当前或先前诊断为贪食症或神经性厌食症的患者中，禁忌使用Aplenzin，因为在使用Aplenzin治疗的患者中发现癫痫发作的几率更高[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

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突然停用酒精，苯二氮卓类，巴比妥类药物和抗癫痫药的患者禁用Aplenzin [请参阅警告和注意事项（5.3）和药物相互作用（7.3） ]。

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禁忌与Aplenzin并用或在停用Aplenzin的14天内使用MAOI（旨在治疗精神疾病）。当Aplenzin与MAOIs并用时，发生高血压反应的风险增加。禁忌在停止使用MAOI治疗的14天内使用Aplenzin。与可逆单胺氧化抑制剂如利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的患者开始Aplenzin是禁忌[见剂量和给药（ 2.5 ， 2.6 ， 2.9 ），警告和注意事项（5.4） ，和药物相互作用（7.6） ]。

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Aplenzin是已知对安非他酮或其他Aplenzin成分过敏的患者的禁忌症。已有类过敏/过敏反应和史蒂文斯-约翰逊综合症[见警告和注意事项（5.8） ]。

警告和注意事项

儿童，青少年和年轻人的自杀思想和行为

无论是成人还是儿童，无论是成人还是小儿，患有严重抑郁症（MDD）的患者都可能经历抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为（自杀性）的出现或行为的异常变化，无论是否服用抗抑郁药，风险可能会持续到出现重大缓解。自杀是抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身是自杀的最强预测因子。长期以来人们一直担心，抗抑郁药可能在治疗的早期阶段在某些患者中引起抑郁症的恶化和自杀倾向的出现。

对抗抑郁药（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRI]等）的短期安慰剂对照试验的汇总分析显示，这些药物会增加儿童，青少年和年轻人（18岁）的自杀思维和行为（自杀）的风险。到24）患有重度抑郁症（MDD）和其他精神疾病。短期研究并未显示与安慰剂相比，超过24岁的成年人服用抗抑郁药自杀的风险增加。与安慰剂相比，在65岁及以上的成年人中抗抑郁药的含量有所降低。

对患有MDD，强迫症（OCD）或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对超过4,400名患者的9种抗抑郁药的总共24项短期试验。对患有MDD或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对7.7万名患者中的11种抗抑郁药进行的总共295项短期试验（中位持续时间2个月）。药物自杀的风险差异很大，但几乎所有研究的药物，年轻患者的发病率都有增加的趋势。在不同适应症中自杀的绝对风险存在差异，其中MDD的发生率最高。然而，风险差异（药物与安慰剂）在年龄分层内和跨适应症相对稳定。表2列出了这些风险差异（药物-安慰剂在每1,000名患者中自杀性病例数的差异） 。

在任何儿科试验中均未发生自杀。成人试验中有自杀，但数量不足以得出有关自杀药作用的任何结论。

自杀风险是否会扩展到长期使用（即超过数月）尚不清楚。但是，在患有抑郁症的成人中进行的安慰剂对照维持试验的大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

应适当监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的任何适应症，并密切观察其临床恶化，自杀倾向和异常行为变化，尤其是在药物治疗过程的最初几个月中，或在剂量变化时，无论是否增加或减少[请参见框内警告和特定人群的使用（8.4） ]。

在成年和儿科患者中也有以下症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动不安），躁狂症和躁狂症，也已报告了接受抗抑郁药治疗的重性抑郁症患者至于其他适应症，包括精神病和非精神病。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，此类症状可能是自杀倾向的先兆。

对于抑郁持续恶化的患者，或正在经历突然的自杀倾向或可能是抑郁或自杀倾向加剧的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能终止用药，尤其是在这些症状严重，突然的情况下发病或不是患者出现症状的一部分。

应提醒正在接受抗抑郁药治疗严重抑郁症或其他精神病和非精神病患者的家属和照顾者注意需要监测患者出现的躁动，烦躁，行为异常变化以及上述其他症状的情况，以及自杀倾向的出现，并立即向医护人员报告此类症状。这种监测应包括家庭和看护者的日常观察。为了减少服用过量的风险，应为Aplenzin处方开出最少剂量的药片，以符合良好的患者管理要求。

戒烟治疗中的神经精神不良事件和自杀风险

Aplenzin未获准戒烟；但是，安非他酮盐酸盐缓释剂已获批准用于此用途。据报道，服用安非他酮戒烟的患者出现严重的神经精神不良事件。这些上市后的报告包括情绪变化（包括抑郁症和躁狂症），精神病，幻觉，妄想症，妄想，杀人观念，攻击性，敌意，激动，焦虑和恐慌，以及自杀观念，自杀企图和完全自杀[参见不良反应（6.2） ]。一些停止吸烟的患者可能已经出现尼古丁戒断症状，​​包括情绪低落。据报道，在没有药物治疗的情况下，尝试戒烟的吸烟者情绪低落，很少有自杀意念。但是，其中一些不良事件发生在服用安非他酮并继续吸烟的患者中。

患有和未患有精神疾病的患者均发生神经精神不良事件；一些患者的精神疾病恶化。观察患者神经精神不良事件的发生。告知患者和护理人员，如果发现躁动，情绪低落，行为或思维改变（对于患者而言不常见），或者患者出现自杀意念或自杀行为，则应立即停止服用Aplenzin，并立即与医疗保健提供者联系。医疗保健提供者应评估不良事件的严重程度以及患者从治疗中受益的程度，并考虑各种选择，包括在严密监控下继续治疗或中止治疗。在许多上市后的案例中，已报告了安非他酮停药后症状的缓解。但是，在某些情况下症状仍然存在。因此，应提供持续的监视和支持护理，直到症状消失。

发作

Aplenzin可能引起癫痫发作。癫痫发作的风险与剂量有关。每天一次的剂量不应超过522毫克。逐渐增加剂量。如果患者发生癫痫发作，请停止使用Aplenzin，并且不要重新开始治疗。

癫痫发作的风险还与患者因素，临床情况以及降低癫痫发作阈值的药物有关。在开始使用Aplenzin治疗之前，请考虑这些风险。患有癫痫病或增加癫痫发作风险的疾病（例如严重的颅脑损伤，动静脉畸形，CNS肿瘤或CNS感染，严重的中风，神经性厌食症或贪食症，或突然停用酒精，苯二氮卓类，巴比妥类药物）的患者禁用Aplenzin ，以及抗癫痫药[请参阅禁忌症（4） ]。以下情况也会增加癫痫发作的风险：并用降低癫痫发作阈值的其他药物（例如其他安非他酮产品，抗精神病药，三环类抗抑郁药，茶碱和全身性皮质类固醇） ），代谢紊乱（例如低血糖，低钠血症，严重肝功能不全和缺氧）或使用违禁药物（例如可卡因）或滥用或滥用处方药（例如中枢神经系统兴奋剂）。其他易患病包括口服口服糖尿病降糖药或胰岛素，厌食药的使用，酒精，苯二氮卓类药物的过量使用，镇静剂/催眠药耳s或鸦片。

服用安非他酮的癫痫发作率

Aplenzin癫痫发作的发生率尚未在临床试验中进行正式评估。在使用盐酸安非他酮持续释放高达每天300 mg（相当于每天Aplenzin 348 mg）的研究中，癫痫发作的发生率约为0.1％（1 / 1,000名患者）。在一项大型的前瞻性随访研究中，癫痫发作的发生率约为0.4％（13 / 3,200），盐酸安非他酮立即释放的范围为每天300 mg至450 mg（相当于每天Aplenzin 348 mg至522 mg） ）。

安非他酮立即释放累积的其他数据表明，估计的癫痫发作发生率在450至600 mg /天之间几乎增加了十倍（相当于每天Aplenzin 522 mg至696 mg）。如果Aplenzin剂量每天不超过522 mg，并且滴定速率是逐渐的，则可以降低癫痫发作的风险。

高血压

用Aplenzin治疗可能会导致血压升高和高血压。在开始用Aplenzin治疗之前评估血压，并在治疗期间定期监测。如果将Aplenzin与MAOI或其他可增加多巴胺能或去甲肾上腺素能活性的药物同时使用，则患高血压的风险会增加[见禁忌症（4） ]。

盐酸安非他酮，尼古丁经皮系统（NTS），安非他酮与NTS的缓释组合以及安慰剂作为辅助戒烟的比较试验数据表明，该病治疗紧急性高血压的发生率更高缓释安非他酮联合NTS治疗的患者。在该试验中，接受缓释安非他酮和NTS联合治疗的受试者中有6.1％出现了治疗性高血压，而接受缓释安非他酮，NTS和安慰剂治疗的受试者分别为2.5％，1.6％和3.1％ 。这些受试者中的大多数都有高血压的证据。与持续释放安非他酮或安慰剂治疗的受试者相比，接受持续释放安非他酮和NTS组合治疗的三名受试者（1.2％）和接受NTS治疗的一名受试者（0.4％）由于高血压而停止了研究药物的治疗。建议对接受安非他酮和尼古丁替代治疗的患者进行血压监测。

在季节性情感障碍中盐酸安非他酮缓释的3个试验中，血压均显着升高。据报告，高血压是对2％的安非他酮组（11/537）的不良反应，而在安慰剂组（0/511）中无不良反应。在SAD试验中，有2名接受安非他酮治疗的患者因出现高血压而中断了研究。安慰剂组均未因高血压而停用。安非他酮组的收缩压平均升高为1.3 mmHg，安慰剂组为0.1 mmHg。差异具有统计学意义（p = 0.013）。安非他酮组舒张压的平均升高为0.8 mmHg，安慰剂组为0.1 mmHg。差异无统计学意义（p = 0.075）。在SAD试验中，82％的患者每天接受300 mg治疗，18％的患者每天接受150 mg治疗。日平均剂量为每天270 mg。安非他酮的平均暴露时间为126天。

在具有稳定充血性心力衰竭（N = 36）的MDD受试者中安非他酮立即释放的临床试验中，安非他酮与2名受试者中已有高血压的恶化相关，从而导致安非他酮治疗中断。没有对照研究评估最近有心肌梗塞或不稳定心脏病的患者中安非他酮的安全性。

躁狂症/低躁狂症的激活

抗抑郁药治疗可引起躁狂，混合性或躁狂性躁狂发作。患有双相情感障碍或具有双相情感障碍危险因素的患者的风险似乎增加。在开始Aplenzin之前，应筛查患者的双相情感障碍史和双相情感障碍的危险因素（例如，双相情感障碍，自杀或抑郁症的家族史）。 Aplenzin未获批准用于治疗双相抑郁症。

精神病和其他神经精神反应

安非他酮治疗的抑郁症患者有多种神经精神症状和体征，包括妄想，幻觉，精神病，注意力不集中，妄想症和精神错乱。其中一些患者被诊断为躁郁症。在某些情况下，这些症状在剂量减少和/或停药后减轻。如果发生这些反应，请中断Aplenzin。

闭角型青光眼

闭角型青光眼：使用多种抗抑郁药（包括Aplenzin）后发生的瞳孔扩张可能会导致解剖角度狭窄的未进行虹膜切除术的患者发生闭角型发作。

过敏反应

安非他酮的临床试验过程中发生了类过敏反应/过敏反应。反应的特点是瘙痒，荨麻疹，血管性水肿和呼吸困难，需要药物治疗。此外，也有罕见的自发上市后报道，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合症以及与安非他酮相关的过敏性休克。指导患者在治疗过程中出现变态反应或过敏样/过敏反应（例如皮疹，瘙痒，荨麻疹，胸痛，水肿和呼吸急促），并停止接受Aplenzin的咨询。

有关节痛，肌痛，发烧伴发疹和其他血清病症状的报道，提示迟发性超敏反应。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

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儿童，青少年和年轻人的自杀念头和行为[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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戒烟治疗中的神经精神不良事件和自杀风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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高血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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躁狂或轻躁狂的激活[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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精神病和其他神经精神病学事件[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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闭角型青光眼[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下面列出了至少5％接受安非他酮盐酸盐缓释治疗的患者（每天300 mg和400 mg）发生的不良反应，其发生率至少是安慰剂发生率的两倍。

盐酸安非他酮300毫克/天的持续释放（相当于Aplenzin 348毫克/天）：厌食，口干，皮疹，出汗，耳鸣和震颤。

盐酸安非他酮持续释放400毫克/天（相当于Aplenzin 464毫克/天）：腹痛，躁动，焦虑，头晕，口干，失眠，肌痛，恶心，心慌，咽炎，出汗，耳鸣和尿频。

Aplenzin与盐酸安非他酮缓释生物等效，这已被证明与安非他酮的速释制剂和安非他酮的缓释制剂具有相似的生物利用度。本小节和6.2小节中包括的信息主要基于使用盐酸安非他酮的缓释和缓释制剂进行的对照临床试验数据。

严重抑郁症

不良反应导致在主要抑郁症试验中停用盐酸安非他酮立即释放，盐酸安非他酮持续释放和盐酸安非他酮延长释放的治疗

在安慰剂对照的盐酸安非他酮缓释临床试验中，分别因安慰剂的不良反应而中断了300 mg /天和400 mg /天组的安慰剂的4％，9％和11％。表3列出了导致300 mg /天或400 mg /天组中至少1％停药且停药率至少为安慰剂发生率两倍的特定不良反应。

在盐酸安非他酮立即释放的临床试验中，有10％的患者和志愿者因不良反应而停药。导致停药的反应（除了以上列出的持续释放制剂）包括呕吐，癫痫发作和睡眠障碍。

用盐酸安非他酮立即释放治疗或盐酸安非他酮持续释放治疗MDD的患者发生不良反应的发生率> 1％

表4总结了安慰剂对照试验中接受盐酸安非他酮缓释300 mg /天和400 mg /天治疗的患者发生的不良反应。这些包括在300 mg或400 mg组中以1％或更高的发生率发生的反应，并且比安慰剂组中的发生率更高。

-连字符表示不良反应的发生率大于0，但小于0.5％。

在盐酸安非他酮速释（每日300至600毫克）的对照试验中，与安慰剂组相比，其发生率至少高1％，还发生了以下其他不良反应：心律失常（5％对4％） ，高血压（4％对2％），低血压（3％对2％），心动过速（11％对9％），食欲增加（4％对2％），消化不良（3％对2％） ），月经不调（5％对1％），静坐不全（2％对1％），睡眠质量受损（4％对2％），感觉障碍（4％对3％），精神错乱（8％对比5％），性欲降低（3％对比2％），敌意（6％对比4％），听觉障碍（5％对比3％）和味觉障碍（3％对比1％）。

季节性情绪失调

在SAD的安慰剂对照临床试验中，因不良反应，使用盐酸安非他酮缓释治疗的患者中有9％停止治疗，而使用安慰剂治疗的患者中有5％停止治疗。导致至少1％的安非他酮治疗且以高于安慰剂的比率发生率的患者中止的不良反应为失眠（2％vs. <1％）和头痛（1％vs. <1％）。

表5总结了3项安慰剂对照试验中，用盐酸安非他酮缓释治疗长达约6个月的患者发生的不良反应。这些包括以2％或更高的发生率发生的反应，其发生频率高于安慰剂组。