Aptivus胶囊

Aptivus的适应症和用法

Aptivus与利托那韦共同给药，适用于HIV-1感染患者的联合抗逆转录病毒治疗，这些患者具有治疗经验并感染了对一种以上蛋白酶抑制剂（PI）耐药的HIV-1菌株。

该适应症是基于对有治疗经验的成年人进行的为期48周的两项Aptivus /利托那韦的对照研究以及一项针对2至18岁的儿科患者的48周开放标签研究中血浆HIV-1 RNA水平的分析。这项成人研究是在经过临床高级，三级抗逆转录病毒治疗（NRTI，NNRTI，PI）治疗的成年人中进行的，尽管正在进行抗逆转录病毒治疗，但仍有HIV-1复制的迹象。

在开始使用Aptivus / ritonavir的治疗时应考虑以下几点：

• 不建议在未接受过治疗的患者中使用Aptivus / ritonavir [见警告和注意事项（5.1） ]。
• Aptivus / ritonavir与其他活性剂的使用会产生更大的治疗反应[参见微生物学（12.4）和临床研究（14） ]。
• 基因型或表型测试和/或治疗史应指导Aptivus /利托那韦的使用[参见微生物学（12.4） ]。基线主要蛋白酶抑制剂突变的数量影响对Aptivus / ritonavir的病毒学应答[参见微生物学（12.4） ]。
• 向转氨酶升高，乙型或丙型肝炎合并感染或轻度肝功能不全的患者开具Aptivus / ritonavir处方时要谨慎[见警告和注意事项（5.1） ]。
• 在开始使用Aptivus / ritonavir进行治疗时应进行肝功能检查，并在整个治疗过程中进行定期监测[见警告和注意事项（5.1） ]。
• 在与Aptivus / ritonavir并用之前和期间，必须考虑与其他药物合用时Aptivus / ritonavir的药物-药物相互作用潜力[请参阅禁忌症（4）和Drug Interactions（7） ]。
• 在可能有增加出血风险或正在接受已知会增加出血风险的药物的患者中开Aptivus / ritonavir的处方时，请务必谨慎[见警告和注意事项（5.4） ]。
• <2岁的儿科患者尚未确定Aptivus /利托那韦的风险获益。

没有研究结果证明Aptivus / ritonavir对HIV-1的临床进展有影响。

Aptivus剂量和管理

必须将Aptivus与利托那韦共同施用才能发挥其治疗作用。不能正确将Aptivus与利托那韦同时使用会导致血浆血浆中的替普那韦不足以达到所需的抗病毒效果，并会改变某些药物的相互作用。

• Aptivus与利托那韦胶囊或溶液合用可带餐或不带餐
• Aptivus与利托那韦片合用只能随餐服用

[参见临床药理学（12.3） ]

Aptivus可以以胶囊或口服溶液的形式给予小儿或成年患者。 Aptivus胶囊必须整个吞下，并且不得打开或咀嚼。

由于需要将Aptivus与利托那韦共同给药，请参阅利托那韦处方信息。

大人

Aptivus的成人推荐剂量为500毫克（两个250毫克胶囊或5毫升口服溶液）与200毫克利托那韦共同给药，每天两次。

小儿患者（2至18岁）

医护人员应特别注意Aptivus剂量的准确计算，用药顺序的抄写，分发信息和给药指导，以最大程度地减少用药错误，用药过量和用药不足的风险。

处方者应根据体重（kg）或体表面积（BSA，m 2 ）为每个孩子计算适当的Aptivus剂量，并且不应超过建议的成人剂量。

在开处方Aptivus 250 mg胶囊之前，应先评估儿童吞咽胶囊的能力。如果儿童无法可靠地吞下Aptivus胶囊，则应开具Aptivus口服溶液制剂。

推荐的Aptivus儿科剂量为14 mg / kg，并联合6 mg / kg利托那韦（或375 mg / m 2与ritonavir 150 mg / m 2并用），每天两次，不超过Aptivus的最大剂量500 mg利托那韦200毫克每天两次给药。对于出现不耐受或毒性并且不能继续使用6 mg / kg利托那韦的Aptivus 14 mg / kg的儿童，医生可以考虑将使用5 mg / kg利托那韦的Aptivus的剂量降低至12 mg / kg（或Aptivus 290 mg / m 2 co -每天两次服用115 mg / m 2利托那韦（Ritonavir），条件是它们的病毒对多种蛋白酶抑制剂没有抵抗力[请参阅不良反应（6.2） ，在特定人群中使用（8.4）和临床研究（14.2） ]。

身体表面积可计算如下：

莫斯特勒公式：

BSA（m 2 ）=

剂型和优势

胶囊：250毫克，印有TPV 250的粉红色长方形胶囊

口服溶液：100 mg / mL，黄色粘稠澄清液体，带有酪乳脂太妃糖味

禁忌症

• 患有中度或重度（分别为Child-Pugh B级或C级）肝功能不全的患者禁用Aptivus [见警告和注意事项（5.1） ]。
• 当与高度依赖CYP 3A的清除药物或强效CYP 3A诱导剂的药物合用时，Aptivus / ritonavir是禁忌的（见表1 ）[见药物相互作用（7.2） ]。

由于需要将Aptivus与利托那韦共同给药，请参考利托那韦的处方信息以了解利托那韦禁忌症的描述。

警告和注意事项

有关预防措施的其他信息，请参考利托那韦的处方信息。

肝功能损害和毒性

据报道，Aptivus与200 mg利托那韦合用会导致临床肝炎和肝功能失代偿，包括一些死亡。这些通常发生在服用多种伴随药物的晚期HIV-1疾病患者中。无法确定与Aptivus / ritonavir的因果关系。医师和患者应警惕肝炎的体征或症状的出现，例如疲劳，不适，厌食，恶心，黄疸，胆红素尿症，无粪便，肝压痛或肝肿大。有临床肝炎体征或症状的患者应停止Aptivus / ritonavir治疗并寻求医学评估。

所有患者，尤其是慢性乙型或丙型肝炎合并感染的患者，均应密切接受临床和实验室监测，因为这些患者的肝毒性风险增加。在开始用Aptivus /利托那韦治疗之前，应进行肝功能检查，并在整个治疗过程中经常进行。

如果AST或ALT的无症状升高超过正常上限的10倍，则应停止Aptivus / ritonavir治疗。如果AST或ALT的无症状升高在正常上限的5 – 10倍之间，而总胆红素升高超过正常上限的2.5倍，则应停止Aptivus / ritonavir治疗。

具有治疗经验的慢性乙型肝炎或丙型肝炎合并感染或转氨酶升高的患者发生3级或4级转氨酶升高或肝代偿失调的风险约为2倍。在两项活跃，有治疗经验的比较者（1182.12和1182.48）的随机，开放标签，对照临床试验中，接受Aptivus / 10.3％（10.9 / 100 PEY）的肝转氨酶升高3级和4级，利托那韦至48周。在一项未经治疗的患者中，有20.3％（21/100 PEY）的患者在48周内接受Aptivus /利托那韦500 mg / 200 mg时出现3或4级肝转氨酶升高。

替普那韦主要由肝脏代谢。对轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A级）给予Aptivus / ritonavir时应谨慎，因为可能增加tipranavir的浓度[参见临床药理学（12.3） ]。

颅内出血

Aptivus与200 mg利托那韦合用，已与致命性和非致命性颅内出血（ICH）的报道相关。这些患者中有许多患有其他疾病或正在接受可能引起或促成这些事件的药物治疗。在一般情况下或在ICH发作之前，未观察到异常凝血参数的模式。因此，目前在Aptivus的患者管理中未指示常规的凝血参数测量。

药物相互作用导致严重不良反应的风险

在接受由CYP3A代谢的药物的患者中，开始CYP3A抑制剂的Aptivus / ritonavir的启动，或在已接受Aptivus / ritonavir的患者中开始由CYP3A代谢的药物的启动，可能会增加由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。抑制或诱导CYP3A药物的开始可能分别增加或减少Aptivus / ritonavir的浓度。这些相互作用可能导致：

• 临床上重大的不良反应，可能因大量同时服用药物而导致严重，威胁生命或致命的事件。
• Aptivus / ritonavir的更多暴露具有临床意义的不良反应。
• Aptivus / ritonavir的治疗作用丧失和可能产生耐药性。

请参阅表4 ，以了解预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤，包括给药建议[请参阅药物相互作用（7） ]。在Aptivus /利托那韦治疗之前和期间考虑药物相互作用的可能性；在Aptivus /利托那韦治疗期间复查伴随用药；并监控与伴随药物相关的不良反应[参见禁忌症（4）和药物相互作用（7） ]。

对血小板聚集和凝结的影响

对于可能因外伤，手术或其他医疗状况而增加出血风险，或正在接受已知会增加出血风险的药物（例如抗血小板药和抗凝剂）或正在服用的患者，应谨慎使用Aptivus / ritonavir补充高剂量的维生素E。

在大鼠中，单独使用地普那韦治疗可引起凝血参数，出血事件和死亡的剂量依赖性变化。与维生素E并用可显着增强这些作用[参见非临床毒理学（13.2） ]。但是，对使用Aptivus胶囊治疗的成年患者和使用Aptivus口服溶液（包含维生素E衍生物）治疗的小儿患者的血浆储存量的分析显示，Aptivus / ritonavir对维生素K依赖性凝血因子（因子II和因子VII）没有影响，因子V或凝血酶原或部分凝血活酶活化时间。

在体外实验中，观察到Tipranavir抑制人血小板聚集的水平与接受Aptivus / ritonavir的患者所观察到的暴露水平一致。

维生素E摄入量

应该建议服用Aptivus口服液的患者不要服用比标准多种维生素更高的补充维生素E，因为Aptivus口服液中含有116 IU / mL的维生素E，高于每日参考摄入量（成人30 IU，儿科约10 IU）。

皮疹

据报道接受Aptivus /利托那韦治疗的受试者出现皮疹，包括荨麻疹，斑丘疹和可能的光敏性。在某些情况下，皮疹伴有关节疼痛或僵硬，喉咙紧绷或全身瘙痒。在成人对照临床试验中，经过48周的治疗，在接受Aptivus / ritonavir治疗的10％的女性和8％的男性中观察到皮疹（所有等级，所有因果关系）。皮疹发作的中位时间为53天，皮疹的持续时间为22天。临床试验中皮疹的停药率为0.5％。在不受控制的富有同情心的使用程序（n = 3920）中，报告了皮疹病例，其中一些是严重的，伴有肌痛，发烧，红斑，脱屑和粘膜侵蚀。在儿科临床试验中，治疗48周的皮疹发生率（所有等级，所有因果关系）为21％。总体而言，大多数儿科患者出现轻度皮疹，其中5名（5％）出现中度皮疹。总体上，有3％的小儿患者因出疹而中断了Aptivus治疗，小儿中止皮疹的发生率为0.9％。如果出现严重的皮疹，请中断并开始适当的治疗。

磺胺过敏

对于已知磺胺过敏的患者，应谨慎使用Aptivus。替普那韦含有磺酰胺部分。磺胺类药物与Aptivus之间的交叉敏感性潜力尚不清楚。

糖尿病/高血糖

据报道，在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV-1感染患者的上市后监测期间，新发糖尿病，先前存在的糖尿病加剧和高血糖症已有报道。一些患者需要胰岛素或口服降糖药的开始或剂量调整来治疗这些事件。在某些情况下，发生了糖尿病酮症酸中毒。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖症在某些情况下持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估算频率，并且蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

免疫重建综合症

据报道，接受抗逆转录病毒联合疗法（包括Aptivus）治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残余机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，大肠杆状肺炎性肺炎，肺结核或单纯疱疹和带状疱疹的活化）产生炎性反应，这可能需要进一步评估和处理。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合症）在免疫重建过程中也会发生，但是起效时间变化更大，并且可能在治疗开始后数月发生。

脂肪再分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/累积，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），周边消瘦，面部消瘦，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

高脂

Aptivus与200 mg利托那韦合用会导致总胆固醇和甘油三酸酯的浓度大幅增加[见不良反应（6） ]。甘油三酸酯和胆固醇测试应在开始Aptivus / ritonavir治疗之前进行，并且在治疗期间应定期进行。血脂异常应在临床上适当管理；考虑到任何潜在的药物相互作用[请参阅药物相互作用（7.2） ]。

血友病患者

有报道说，用蛋白酶抑制剂治疗的A型和B型血友病患者出血增加，包括自发性皮肤血肿和血栓形成。在某些患者中，给予了另外的因子VIII。在超过一半的报道病例中，如果停止治疗，则继续或重新采用蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂与这些事件之间的因果关系尚未建立。

电阻/交叉电阻

由于尚未在Aptivus /利托那韦治疗的患者中充分探索蛋白酶抑制剂之间HIV-1交叉耐药的潜力，因此尚不知道Aptivus疗法对随后给药的蛋白酶抑制剂的活性会有什么影响。

不良反应

其他部分将更详细地描述以下不良反应：

• 肝功能不全和毒性[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 颅内出血[参见警告和注意事项（5.2） ]
• 皮疹[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

由于需要将Aptivus与利托那韦共同给药，因此请参阅利托那韦处方信息以了解与利托那韦相关的不良反应。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

成人临床试验

在临床研究中，已经对总共6308名HIV-1阳性成年人进行了与利托那韦共同给药的Aptivus的联合治疗。其中，有1299位有治疗经验的患者接受500/200 mg BID剂量。九百零九（909）名成年人，包括在1182.12和1182.48对照临床试验中的541名成年人，接受了至少48周的治疗[参见临床研究（14） ]。

Aptivus / ritonavir组的1182.12和1182.48中，最常见的不良反应是腹泻，恶心，发热，呕吐，疲劳，头痛和腹痛。 Aptivus /利托那韦治疗的患者导致停药的48周Kaplan-Meier不良反应发生率是13.3％，而比较组是10.8％。

表2总结了在对照临床试验1182.12和1182.48中报告的不良反应，该不良反应是基于在任一治疗组中至少2％的有治疗经验的受试者发生的中度至重度的新兴治疗临床不良反应（2-4级）总结的下面。

较少见的不良反应

在第二阶段和第三阶段的临床试验中，在接受Aptivus / ritonavir 500/200 mg治疗的成年患者中，<2％（n = 1474）的其他不良反应按人体系统列出如下：

血液和淋巴系统疾病：血小板减少

胃肠道疾病：腹胀，消化不良，肠胃气胀，胃食管反流病，胰腺炎

一般疾病：流感样疾病，不适

肝胆疾病：肝炎，肝功能衰竭，高胆红素血症，溶细胞性肝炎，中毒性肝炎，肝脂肪变性

免疫系统疾病：超敏反应

调查：肝酶升高，肝功能检查异常，脂肪酶升高

代谢和营养失调：厌食症，食欲下降，糖尿病，面部消瘦，高淀粉血症，高胆固醇血症，高血糖症，线粒体毒性

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛

神经系统疾病：头晕，颅内出血，嗜睡

精神疾病：睡眠障碍

肾脏和泌尿系统疾病：肾功能不全

皮肤和皮下系统疾病：头痛，脂肪萎缩，获得性脂肪营养不良，脂肪过多症，瘙痒

实验室异常

下表3总结了在成人的对照临床试验中1182.12和1182.48在48周报告的治疗紧急实验室异常。

在长达96周的对照临床试验1182.12和1182.48中，使用Aptivus /利托那韦治疗的2-4级ALT和/或AST升高的患者比例从第48周的26％增加到96周的32.1％。在治疗的第一年，发生转氨酶升高的风险更大。

儿科患者的临床试验

Aptivus与利托那韦合用，已在2至18岁的135名感染HIV-1的小儿患者中进行了联合治疗研究。该研究招募了接受过HIV-1感染，有治疗经验的儿科患者（3名未接受过治疗的患者除外），其基线HIV-1 RNA至少为1500拷贝/ mL。一百零一（110）名患者参加了一项随机，开放标签的48周临床试验（研究1182.14），另外25名患者参加了其他临床研究，包括扩展访问和紧急使用计划。

在研究1182.14中看到的不良反应与成人相似。最常见的不良反应是高热（6.4％），呕吐（5.5％），咳嗽（5.5％），皮疹（5.5％），恶心（4.5％）和腹泻（3.6％）（2-4级，全部原因）在小儿患者中。小儿皮疹的报道要比成人多。

最常见的3-4级实验室异常是CPK（11％），ALT（6.5％）和淀粉酶（7.5％）升高。

由于先前关于致命性和非致命性颅内出血（ICH）的报道，因此对出血事件进行了分析。在治疗的第48周，有任何出血不良反应的小儿患者的发生率为7.5％。没有药物相关的严重出血不良反应的报道。最常见的出血不良反应是鼻出血（3.7％）。没有其他出血不良反应的报道频率> 1％。经过100周的额外试验随访显示，任何出血不良反应的发生频率累计为12％。

药物相互作用

另请参见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） 。

Aptivus / ritonavir影响其他药物的潜力

Aptivus与利托那韦以推荐剂量共同给药是CYP 3A的净抑制剂，可能会增加主要由CYP 3A代谢的药物的血浆浓度。因此，禁忌将Aptivus /利托那韦与高度依赖CYP 3A进行清除且血浆浓度升高与严重和/或危及生命的事件相关的药物共同给药[见禁忌症（4） ]。与其他CYP 3A底物共同给药可能需要调整剂量或进行其他监测[参见药物相互作用（7） ]。

下表4总结了与利托那韦合用的Aptivus具有临床意义的药物相互作用。

对16名健康志愿者进行了表型鸡尾酒研究，以量化10天服用Aptivus / ritonavir胶囊对肝CYP 1A2（咖啡因），2C9（华法林），2C19（奥美拉唑），2D6（右美沙芬）和肠道和肝脏CYP 3A4 / 5（咪达唑仑）和P-糖蛋白（P-gp）（地高辛）的活性。这项研究确定了500毫克Aptivus与200毫克利托那韦以胶囊形式每天两次共同给药的首剂和稳态作用。与利托那韦胶囊合用的Aptivus口服溶液显示出与与利托那韦合用的Aptivus胶囊相似的作用。

在第一个剂量或稳定状态下，对CYP 2C9或肝P-gp无净作用。首次给药对CYP 1A2无净作用，但在稳态下有中等诱导作用。在第一剂中对CYP 2C19有中等程度的抑制作用，但在稳态下有明显的诱导作用。在首次给药和稳定状态后，观察到强效抑制CYP 2D6以及肝和肠道CYP 3A4 / 5的活性。

分别通过口服和静脉内地高辛评估肠和肝P-gp活性。地高辛的结果表明，首剂Aptivus /利托那韦后P-gp被抑制，随后随时间推移诱导P-gp。因此，难以预测与利托那韦一起使用的Aptivus对作为CYP 3A和P-gp双重底物的药物的口服生物利用度和血浆浓度的净作用。净效应将根据共同给药的药物对CYP 3A和P-gp的相对亲和力以及肠道首过代谢/外流的程度而变化。在人体肝细胞中进行的体外诱导研究显示，tipranavir可使UGT1A1升高，与利福平引起的升高相似。该发现的临床后果尚未确定。

其他药物影响替拉那韦的潜力

Tipranavir是CYP 3A底物和P-gp底物。 Aptivus /利托那韦和诱导CYP 3A和/或P-gp的药物的共同给药可能会降低Tipranavir血浆浓度。 Aptivus /利托那韦与抑制P-gp的药物合用可能会增加Tipranavir血浆浓度。将Aptivus / ritonavir与抑制CYP 3A的药物共同给药可能不会进一步增加Tipranavir血浆浓度，因为每天两次稳定地给药Aptivus / ritonavir 500/200 mg后代谢物水平较低。

下表4总结了与利托那韦合用的Aptivus具有临床意义的药物相互作用。

表4已建立的和其他潜在重要的药物相互作用：基于药物相互作用研究或预测的相互作用，建议剂量或方案改变

伴随药物类别： 药品名称	对替拉那韦或伴随药物浓度的影响	临床评论
↑增加，↓减少，↔无变化，↕无法预测
HIV-1抗病毒剂
融合抑制剂：
恩夫韦肽	↑Tipranavir	在3期临床试验中，在联合使用恩夫韦肽的患者中，稳态时，tipranavir谷浓度提高了约45％。这种增加的机制尚不清楚。不建议调整剂量。
非核苷逆转录酶抑制剂：
依他韦	↓依特韦林	Aptivus / ritonavir与etravirine并用可能会导致etravirine的血药浓度显着降低，并失去etravirine的治疗作用。不应同时使用依曲韦林和Aptivus /利托那韦。
利匹韦林	尚未研究与Aptivus /利托那韦共同使用的rilpivirine的使用。	rilpivirine与Aptivus / ritonavir并用可能会导致rilpivirine的血中浓度增加（抑制CYP3A酵素）。预计Rilpivirine不会影响Aptivus / ritonavir的血浆浓度。
核苷逆转录酶抑制剂：
阿巴卡韦	↓阿巴卡韦AUC降低约40％	尚未确定降低阿巴卡韦水平的临床意义。目前不建议调整阿巴卡韦的剂量。
地高辛（EC）	↓去羟肌苷	未确定降低二羟肌苷水平的临床相关性。为了获得最佳吸收，应将去羟肌苷与Aptivus /利托那韦给药间隔至少2小时。
齐多夫定	↓齐多夫定AUC降低约35％。 ZDV葡糖醛酸的浓度未改变。	齐多夫定水平降低的临床意义尚未建立。目前不建议调整齐多夫定的剂量。
蛋白酶抑制剂（与200 mg利托那韦共同给药）：
福沙那韦	↓安普那韦	不建议将蛋白酶抑制剂与Aptivus / ritonavir组合使用。
罗匹那韦	↓洛匹那韦
沙奎那韦	↓萨奎那维尔
蛋白酶抑制剂（与100 mg利托那韦共同施用）：
阿扎那韦	↓阿扎那韦
	↑Tipranavir
病毒整合酶链转移抑制剂（INSTI）：
雷格列韦	↓拉格韦韦	raltegravir的每日两次400 mg给药方案无需调整剂量。有关raltegravir的所有其他给药方案，请参考raltegravir的当前处方信息。
杜鲁格韦	↓Dolutegravir	有关剂量建议，请参阅dolutegravir的处方信息。
机会性感染的代理商
抗真菌药：
氟康唑 伊曲康唑 酮康唑	↑Tipranavir，↔氟康唑	氟康唑增加了地拉那韦浓度，但无需调整剂量。不建议氟康唑剂量> 200 mg /天。
伏立康唑	↑伊曲康唑（未研究）
	↑ Ketoconazole (not studied)	Based on theoretical considerations itraconazole and ketoconazole should be used with caution. High doses (>200 mg/day) are not recommended.
	↕ Voriconazole (not studied)
		Due to multiple enzymes involved with voriconazole metabolism, it is difficult to predict the interaction.
抗分枝杆菌药：
克拉霉素	↑ Tipranavir, ↑ Clarithromycin, ↓ 14-hydroxy-clarithromycin metabolite	No dose adjustment of Aptivus or clarithromycin for patients with normal renal function is necessary.
		For patients with renal impairment the following dosage adjustments should be considered: For patients with CL CR 30 to 60 mL/min the dose of clarithromycin should be reduced by 50%. For patients with CL CR <30 mL/min the dose of clarithromycin should be decreased by 75%.
利福布汀	Tipranavir not changed, ↑Rifabutin ↑ Desacetyl-rifabutin	Single dose study. Dosage reductions of rifabutin by 75% are recommended (eg, 150 mg every other day). Increased monitoring for adverse events in patients receiving the combination is warranted. Further dosage reduction may be necessary.
Other Agents Commonly Used
Anticonvulsants:
卡马西平 苯巴比妥 苯妥英	↓ Tipranavir	Caution should be used when prescribing carbamazepine, phenobarbital and/or phenytoin. Aptivus may be less effective due to decreased tipranavir plasma concentration in patients taking these agents concomitantly.
丙戊酸	↓ Valproic Acid	Caution should be used when prescribing valproic acid. Valproic acid may be less effective due to decreased valproic acid plasma concentration in patients taking Aptivus concomitantly.
Antidepressants:
曲唑酮	↑ Trazodone	Concomitant use of trazodone and Aptivus/ritonavir may increase plasma concentrations of trazodone. Adverse events of nausea, dizziness, hypotension, and syncope have been observed following co-administration of trazodone and ritonavir. If trazodone is used with a CYP 3A4 inhibitor such as Aptivus/ritonavir, the combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
地西拉明	Combination with Aptivus/ritonavir not studied ↑ Desipramine	Dosage reduction and concentration monitoring of desipramine is recommended.
Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors:	Combination with Aptivus/ritonavir not studied	Antidepressants have a wide therapeutic index, but doses may need to be adjusted upon initiation of Aptivus/ritonavir therapy.
氟西汀 帕罗西汀 舍曲林	↑ Fluoxetine ↑ Paroxetine ↑ Sertraline
Anti-gout
秋水仙碱	↑ Colchicine	In patients with renal or hepatic impairment, coadministration of colchicine in patients on Aptivus/ritonavir is contraindicated.
		In combination with Aptivus/ritonavir, the following dosage adjustments are recommended in patients with normal renal and hepatic function:
		Treatment of gout flares: Co-administration of colchicine in patients on Aptivus/ritonavir: 0.6 mg (1 tablet) × 1 dose, followed by 0.3 mg (half tablet) 1 hour later. Dose to be repeated no earlier than 3 days.
		Prophylaxis of gout flares: Co-administration of colchicine in patients on Aptivus/ritonavir : If the original colchicine regimen was 0.6 mg twice a day, the regimen should be adjusted to 0.3 mg once a day. If the original colchicine regimen was 0.6 mg once a day, the regimen should be adjusted to 0.3 mg once every other day.
		Treatment of familial Mediterranean fever (FMF): Co-administration of colchicine in patients on Aptivus/ritonavir: Maximum daily dose of 0.6 mg (may be given as 0.3 mg twice a day).
Antipsychotics:
喹硫平	↑ Quetiapine	Initiation of Aptivus with ritonavir in patients taking quetiapine:
		Consider alternative antiretroviral therapy to avoid increases in quetiapine exposures. If coadministration is necessary, reduce the quetiapine dose to 1/6 of the current dose and monitor for quetiapine-associated adverse reactions. Refer to the quetiapine prescribing information for recommendations on adverse reaction monitoring.
		Initiation of quetiapine in patients taking Aptivus with ritonavir:
		Refer to the quetiapine prescribing information for initial dosing and titration of quetiapine.
Benzodiazepines:
Parenterally administered midazolam	↑ Midazolam	Midazolam is extensively metabolized by CYP 3A4. Increases in the concentration of midazolam are expected to be significantly higher with oral than parenteral administration. Therefore, Aptivus should not be given with orally administered midazolam [ see Contraindications (4) ]. If Aptivus is co-administered with parenteral midazolam, close clinical monitoring for respiratory depression and/or prolonged sedation should be exercised and dosage adjustments should be considered.
Buprenorphine/naloxone	↔ Buprenorphine ↓ Tipranavir	Aptivus/ritonavir did not result in changes in the clinical efficacy of buprenorphine/naloxone. Compared to historical controls tipranavir C min was decreased approximately 40% with this combination. Dose adjustments cannot be recommended.
Calcium Channel Blockers:	Combination with Aptivus/ritonavir not studied. Cannot predict effect of TPV/ritonavir on calcium channel blockers that are dual substrates of CYP3A and P-gp due to conflicting effect of TPV/ritonavir on CYP3A and P-gp.	Caution is warranted and clinical monitoring of patients is recommended.
地尔硫卓 非洛地平 尼卡地平 尼索地平 维拉帕米
	↕ Diltiazem ↑ Felodipine (CYP3A substrate but not P-gp substrate) ↕ Nicardipine ↕ Nisoldipine (CYP3A substrate but not clear whether it is a P-gp substrate) ↕ Verapamil
Disulfiram/Metronidazole	Combination with TPV/ritonavir not studied	Aptivus capsules contain alcohol that can produce disulfiram-like reactions when co-administered with disulfiram 药物相互作用（310） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（4） 已知共有310种药物与Aptivus（tipranavir）相互作用。 99种主要药物相互作用 209种中等程度的药物相互作用 2次轻微的药物相互作用 在数据库中显示可能与Aptivus（tipranavir）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Aptivus（tipranavir）的相互作用。 最常检查的互动 查看有关Aptivus（tipranavir）和下列药物的相互作用报告。 阿昔洛韦 Aggrenox（阿司匹林/潘生丁） Baraclude（恩替卡韦） 克里西万（indinavir） mb（度洛西汀） Depakote洒（divalproex钠） 迪拉迪（氢吗啡酮） Fuzeon（恩夫韦地） Isentress（raltegravir） Januvia（西他列汀） 抒情诗（普瑞巴林） 诺维（利托那韦） Ofev（nintedanib） Prolia（denosumab） Pulmozyme（dornase alfa） Retrovir（齐多夫定） 雷雅兹（atazanavir） 斯替加（regorafenib） Trizivir（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定） Truvada（恩曲他滨/替诺福韦） Aptivus（tipranavir）酒精/食物相互作用 Aptivus（tipranavir）与酒精/食物有2种相互作用 Aptivus（tipranavir）疾病相互作用 与Aptivus（tipranavir）有4种疾病相互作用，包括： 血友病 肝毒性 高血糖症 高脂血症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2005 相关药物 特鲁瓦达 Isentress 完成 Epzicom Atripla 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 Shruti Badhwar DO 经验：11-20年 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 山内広平 经验：21年以上 临床试验 早期胃癌患者（东部）的阿司匹林用于预防胃癌预防 对患有晚期血液学或实体瘤患者的AZD0466的研究 鼻溶药减弱与骨关节炎相关的关节软骨变性：一项临床试验 达博硫酵母的最佳抗蛇毒剂剂量（ODADS） 未经治疗的边缘区淋巴瘤患者对利妥昔单抗的依鲁替尼的研究 同源性脂肪组织衍生的间充质祖细胞用于治疗膝关节骨关节炎 围手术期与apatinib和camrelizumab联合治疗食管胃癌 评估Eswatini的护理点出生测试的可行性 评估津巴布韦产妇环境中HIV出生测试的可行性，可接受性和影响 血友病和骨代谢：单核细胞和炎症蛋白的研究（BOHEM）