1适应症和用途

1.1绝经后骨质疏松

Atelvia适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。在绝经后妇女中，利塞膦酸钠已被证明可以减少椎骨骨折的发生率以及非椎骨骨质疏松相关性骨折的复合终点[见临床研究（14.1） ]。

1.2使用的重要限制

最佳使用期限尚未确定。 Atelvia治疗骨质疏松症的安全性和有效性基于一年的临床数据。所有接受双膦酸盐治疗的患者均应定期评估是否需要继续治疗。低骨折风险的患者在使用3至5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

2剂量和给药

2.1绝经后骨质疏松症的治疗

[请参阅适应症和用法（1.1） ]

推荐的方案是：

• 一周一次，口服一次35 mg缓释片剂

2.2重要的管理说明

指导患者执行以下操作：

• 早餐后立即采取Atelvia。早餐后应立即服用Atelvia，而不是在空腹的情况下服用，因为如果空腹时在早餐前服用，则腹痛的风险较高。
  
• 以直立姿势吞下整个Atelvia，并用至少4盎司的清水吞​​咽，以利于向胃内输送。避免在服药后躺30分钟[见警告和注意事项（5.2） ]。
  
• 请勿咀嚼，切割或压碎Atelvia片剂。

2.3补充钙和维生素D的建议

指导患者如果饮食摄入不足，请补充钙和维生素D [见警告和注意事项（5.3） ]，并在一天中的不同时间服用钙补充剂，抗酸剂，镁基补充剂或泻药以及铁制剂。干扰Atelvia的吸收。

2.4遗失剂量的管理说明

如果错过了每周一次的剂量，请指示患者记住后的早晨服用一粒药片，并按照他们选择的日期原来的每周一次再次服用一粒。患者不应在同一天服用两片。

3剂型和强度

延迟释放片剂：35 mg，黄色，椭圆形，在一侧刻有EC 35。

4禁忌症

患有以下情况的患者禁用Atelvia：

•食管异常会延迟食道排空，例如狭窄或门失弛[见警告和注意事项（5.2） ]

•不能直立或站立至少30分钟[请参阅剂量和用法（2） ，警告和注意事项（5.2） ]

•低钙血症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

•对本产品任何成分的超敏反应。据报道有血管性水肿，全身性皮疹，大疱性皮肤反应，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解[见不良反应（6.2） ]

5警告和注意事项

5.1具有相同有效成分的药品

Atelvia包含Actonel的®发现相同的活性成分。用Actonel治疗的患者不应接受Atelvia。

5.2上消化道不良反应

像口服其他双膦酸盐一样，Atelvia可能引起上消化道粘膜的局部刺激。由于这些可能的刺激作用以及潜在的潜在疾病恶化的危险，当对患有活动性上消化道问题（例如已知的巴雷特食管，吞咽困难，其他食道疾病，胃炎，十二指肠炎或溃疡）的患者给予Atelvia时，应谨慎行事。 [参见禁忌症（4） ，不良反应（6.1） ，患者须知（17） ]。

据报道，接受口服双膦酸盐治疗的患者有食道不良经历，如食道炎，食道溃疡和食道糜烂，偶有出血，很少继发食道狭窄或穿孔。在某些情况下，这些病很严重，需要住院治疗。因此，医师应警惕任何信号或症状，表明可能发生食道反应，如果患者出现吞咽困难，吞咽困难，胸骨后疼痛或新发或恶化的烧心症状，应指导患者中止Atelvia并就医。

在服用口服双膦酸盐后躺下和/或未能用推荐的4盎司水吞咽和/或在出现以下症状的症状后继续服用口服双膦酸盐的患者中，发生严重食道不良反应的风险似乎更大。食道刺激。因此，将完整的剂量说明提供给患者并由患者理解是非常重要的[参见剂量和用法（2） ]。对于因精神残疾而无法遵守用药说明的患者，应在适当的监督下使用Atelvia进行治疗。

上市后有口服双膦酸盐治疗胃和十二指肠溃疡的报道，一些严重且有并发症，尽管在对照临床试验中未观察到增加的风险。

5.3矿物质代谢

据报道，服用Atelvia的患者发生低钙血症。在开始Atelvia治疗之前，应有效治疗低钙血症和其他骨骼及矿物质代谢紊乱。如果饮食摄入不足，请指导患者补充钙和维生素D。摄取足够的钙和维生素d的是在所有患者中重要[见禁忌（4） ，不良反应（6.1） ，信息为病人（17） ]。

5.4下颌骨坏死

下颌骨坏死（ONJ）可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染有关，且愈合迟缓，并且在服用双膦酸盐类药物（包括利塞膦酸盐）的患者中已有报道。颌骨坏死的已知危险因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙，种植牙，骨外科），癌症诊断，伴随疗法（例如化学疗法，皮质类固醇，血管生成抑制剂），不良口腔卫生和-病态疾病（例如，牙周病和/或其他先前存在的牙齿疾病，贫血，凝血病，感染，假牙不合适）。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低ONJ的风险。主治医生和/或口腔外科医生的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划。

在双磷酸盐治疗期间发生ONJ的患者应接受口腔外科医师的护理。在这些患者中，进行ONJ的广泛牙科手术可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停用双膦酸盐治疗[见不良反应（6.2） ]。

5.5肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，有报道称服用双膦酸盐类药物的患者的骨，关节和/或肌肉疼痛剧烈，有时甚至丧失能力[见不良反应（6.2） ]。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。多数患者在停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。如果出现严重症状，请考虑停止使用。

5.6非典型股骨转子下和干phy端骨折

在双膦酸盐治疗的患者中，已报告股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折。这些骨折可发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且横断或短斜取向，无粉碎迹象。尚未确定因果关系，因为这些骨折也发生在未经双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。他们可能是双侧的，许多患者在受累区域报告前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，骨折时患者也接受糖皮质激素（例如泼尼松）的治疗。

任何有双膦酸盐暴露史且大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑为非典型骨折，应进行评估以排除股骨不完全骨折。存在非典型骨折的患者也应评估对侧肢体的骨折症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断双膦酸盐治疗。

5.7肾功能不全

由于缺乏临床经验，不建议将Atelvia用于严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者。

5.8实验室测试相互作用

已知双膦酸盐会干扰骨成像剂的使用。尚未对Atelvia进行具体研究。

6不良反应

6.1临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

绝经后骨质疏松症的治疗

Atelvia （利塞膦酸钠）缓释片每周一次

在一项为期1年的双盲，多中心研究中，评估了Atelvia 35 mg每周一次在绝经后骨质疏松症中的安全性，该研究比较了Atelvia 35 mg每周一次与利得膦酸钠速释钠5 mg每天的安全性。 50岁以上的绝经后妇女。 Atelvia至少在早餐前（N = 308）或早餐后（N = 307）30分钟给药，每天早餐前至少30分钟给予瑞斯膦酸钠速释钠5 mg每天（N = 307）。该临床试验包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂和H 2拮抗剂使用的患者。所有女性每天接受1000 mg元素钙加800至1000国际单位维生素D的补充。由于在空腹情况下早餐前服用Atelvia治疗导致腹痛的发生率明显升高，因此安全性结果仅涉及Atelvia 35早餐后每周一次一次，一次mg一次，利塞膦酸钠即时释放，每天5 mg。

每周一次的Atelvia 35 mg组的全因死亡率发生率为0.0％，每天5 mg的利塞膦酸钠速释组的全因死亡率为0.3％。 Atelvia每周一次35 mg组的严重不良反应发生率为6.5％，每天5 mg利塞膦酸钠速释组的严重不良反应发生率为7.2％。每周一次一次的Atelvia 35 mg组因不良反应而退出研究的患者比例为9.1％，每天一次5 mg的利塞膦酸钠速溶组中为8.1％。两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。表1列出了大于或等于2％的患者报告的不良反应。显示的不良反应没有因果关系。

急性期反应：使用双膦酸盐已报告了与急性期反应一致的症状。每周一次一次的Atelvia 35 mg组的急性期反应的总发生率是2.3％，每天5 mg的利塞膦酸钠速释组的急性期反应的总发生率是1.3％。这些发生率是基于首次给药后3天内且持续7天或更短时间内出现的一个或多个预先指定的急性期反应样症状。

胃肠道不良反应：每周一次一次的Atelvia 35 mg治疗的受试者中有16％发生与上消化道有关的不良反应，每天5 mg的利塞膦酸钠速释治疗的受试者中有15％与上消化道有关。 Atelvia每周一次35 mg和每天5 mg利塞膦酸钠钠每天一次的上腹胃肠道不良反应的发生率是：腹痛（5.2％对2.9％），消化不良（3.9％对3.9％），上腹腹痛（2.9％对2.3％），胃炎（1.0％对1.0％）和胃食管反流病（1.0％对1.6％）。每周一次的Atelvia 35 mg组中有1.3％的人因腹痛而终止研究，每天5 mg的利塞膦酸钠速释钠组中有0.7％的人中止了研究。

肌肉骨骼不良反应：据报道，每周接受一次Atelvia 35毫克治疗的受试者中有16％发生了选定的肌肉骨骼不良反应，而每天服用5 mg的利塞膦酸钠速溶治疗的受试者中有15％发生了骨骼肌不良反应。 Atelvia每周一次35 mg的肌肉骨骼不良反应的发生率和每天5 mg利塞膦酸钠速释组的肌肉骨骼不良反应的发生率分别为：关节痛（6.8％对7.8％），背痛（6.8％对5.9％），肌肉骨骼痛（ 2.0％和1.6％）和肌痛（1.3％和1.0％）。

实验室测试结果：

甲状旁腺激素：绝经后患有骨质疏松症的妇女评估了每周一次一次的Atelvia 35 mg和每天5 mg的利舍膦酸钠钠对甲状旁腺激素的作用。在第52周时，在基线水平处于正常水平的受试者中，在接受Atelvia每周一次35 mg的受试者中有9％的受试者每周PTH水平高于正常水平的上限（65毫克/毫升），而在接受Rucedronate钠的受试者中，有8％的受试者PTH水平高于正常水平速释每天5毫克。在基线水平处于正常水平的受试者中，每周接受一次Atelvia 35 mg的受试者中有2％的受试者PTH水平高于97 pg / mL（是正常上限的1.5倍），并且没有受试者立即服用利塞膦酸钠每天5毫克。治疗组之间的钙，磷和镁水平无临床显着差异。

每日给药与 利塞膦酸钠即时-释放5毫克片剂

在4项随机，双盲，安慰剂对照的跨国试验中，对3232名年龄在38至85岁的绝经后骨质疏松症妇女进行了评估，评估了瑞塞膦酸钠速释钠5 mg每天一次在绝经后骨质疏松症中的安全性。该试验的持续时间长达三年，每天有1619例患者接受安慰剂，1613例患者接受瑞斯膦酸钠速释5 mg。这些临床试验中包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂（PPI）和H 2拮抗剂的患者。如果她们的25-羟基维生素D 3水平低于基线水平，则所有妇女每天接受1000毫克的元素钙加维生素D补充，最多至500国际单位。

安慰剂组的全因死亡率发生率是2％，每天5mg的利塞膦酸钠速溶组的全因死亡率是1.7％。安慰剂组严重不良反应的发生率为24.6％，每天5 mg利塞膦酸钠速释组的严重不良反应发生率为27.2％。安慰剂组因不良反应而退出研究的患者百分比为每日1 mg利塞膦酸钠5 mg组为15.6％，而利塞膦酸钠速释钠5 mg组为14.8％。在超过10％的受试者中，最常见的不良反应为：背痛，关节痛，腹痛和消化不良。

胃肠道不良反应：每天5 mg安慰剂和利塞膦酸钠速释组中的不良反应发生率是：腹痛（9.9％对12.2％），腹泻（10.0％对10.8％），消化不良（10.6％对10.8％） ）和胃炎（2.3％比2.7％）。每天5 mg利塞膦酸钠速释组中很少有十二指肠炎和舌炎的报道（0.1％至1％）。在基线时患有活动性上消化道疾病的患者中，安慰剂和每日5 mg利塞膦酸钠速释组之间的上消化道不良反应发生率相似。

肌肉骨骼不良反应：每天5 mg安慰剂和利塞膦酸钠速释组中的不良反应发生率是：背痛（26.1％对28.0％），关节痛（22.1％对23.7％），肌痛（6.2％对6.7％） ）和骨骼疼痛（4.8％比5.3％）。

实验室测试结果：在整个3期研究中，在6个月内观察到血清钙（低于1％）和磷酸盐（低于3％）从基线开始短暂降低，血清PTH水平（低于30％）出现补偿性增加。在骨质疏松症患者的临床试验中，每天服用瑞格膦酸钠速释5 mg治疗。安慰剂和利塞膦酸钠速释钠5 mg每天3年之间的血清钙，磷酸盐或PTH水平无显着差异。在18例患者中观察到血清钙水平低于8 mg / dL，在每个治疗组中观察到9例（0.5％）（安慰剂和利塞膦酸钠速释每天5 mg）。在14例患者中观察到血清磷水平低于2 mg / dL，每天3例（0.2％）接受安慰剂治疗，11例（0.6％）接受利塞膦酸钠速释5 mg每天治疗。罕见的肝功能检查报告（少于0.1％）。

内窥镜检查结果：在每天5 mg的利塞膦酸钠速释钠临床试验中，对任何患有中度至重度胃肠道不适的患者都鼓励进行内窥镜检查，同时保持盲目性。在安慰剂组和治疗组之间对相等数量的患者进行内镜检查[75（14.5％）安慰剂； 75（11.9％）利塞膦酸钠速释每天5 mg]。各症状人群之间的临床重要发现（穿孔，溃疡或出血）在各组之间相似（51％的安慰剂； 39％的利塞膦酸钠速释每天5 mg）。

6.2售后经验

据报道，使用Atelvia有以下不良反应。由于这些不良反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应

过敏反应和皮肤反应已有报道，包括血管性水肿，全身性皮疹，大疱性皮肤反应，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死。

胃肠道不良反应

已经报道了涉及上消化道刺激的反应，例如食道炎和食道或胃溃疡[见警告和注意事项（5.2） ]。

肌肉骨骼疼痛

很少有被描述为严重或无行为能力的骨，关节或肌肉疼痛的报道[见警告和注意事项（5.5） ]。

眼睛发炎

很少有眼睛发炎反应，包括虹膜炎和葡萄膜炎。

颚骨坏死

很少有颌骨坏死的报道[见警告和注意事项（5.4） ]。

肺的

哮喘发作

7药物相互作用

Riseronate不被代谢，并且不诱导或抑制肝微粒体药物代谢酶（例如Cytochrome P450）。

7.1钙补充剂/抗酸剂

早餐后服用Atelvia时，同时服用含有600 mg元素钙和400国际单位维生素D的片剂会使瑞斯膦酸盐的生物利用度降低约38％[参见临床药理学（12.3） ]。钙补充剂，抗酸剂，镁基补充剂或泻药以及铁制剂会干扰Atelvia的吸收，因此不应一起服用。

7.2组胺2（H2）阻滞剂和质子泵抑制剂（PPI）

升高胃液pH值的药物（例如PPI或H 2阻滞剂）可能会导致从诸如Atelvia的肠溶（延迟释放）药物产品中更快地释放药物。 Atelvia与PPI，埃索美拉唑的共同给药可提高利塞膦酸盐的生物利用度。最大血浆浓度（C max ）和血浆浓度下的面积（AUC）分别增加了60％和22％。

不建议同时服用Atelvia和H 2阻滞剂或PPI。

7.3激素疗法

尚未研究将阿德维亚与雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂同时使用。

7.4阿司匹林/非甾体类抗炎药

在3期研究中，比较早餐后立即每周一次35mg阿德维亚和每天5mg利塞膦酸钠的情况，两组中18％的NSAID使用者（任何使用）均出现上消化道不良反应。在非使用者中，早餐后立即每周一次服用Atelvia 35 mg的患者中有13％出现上消化道不良反应，而每天服用5 mg利塞膦酸钠的患者为12％。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

有关孕妇使用阿特里亚的现有数据不足以告知与药物相关的不良母婴后果的风险。确认怀孕后中止Atelvia。

在动物生殖研究中，器官形成过程中每天对怀孕大鼠口服瑞斯膦酸盐会降低新生儿存活率和体重，其剂量分别约为人建议的最高每日剂量30毫克（基于体表面积，毫克/米2），约为每日的5倍和26倍。 2 ），指示用于治疗佩吉特氏病的剂量。在以约等于30 mg人每日剂量的剂量治疗的大坝胎儿中，left裂的发生率较低。在以30毫克人每日剂量的2.5倍至5倍处理的水坝胎儿中观察到骨骼延迟骨化。在母鼠和新生儿中，在交配和/或妊娠期间每天向妊娠大鼠口服利塞膦酸盐口服给药，其母体低血钙引起的围产期死亡的剂量开始于相当于人每日30 mg的剂量。

双膦酸盐被掺入骨基质中，并在数周至数年的时间内逐渐释放出来。掺入成人骨骼中可释放到体循环中的双膦酸酯的量与双膦酸酯的使用剂量和持续时间直接相关。因此，根据双膦酸盐的作用机理，如果妇女在完成双膦酸盐治疗疗程后怀孕，则有潜在的胎儿伤害风险，主要是骨骼伤害。尚未研究诸如双膦酸盐治疗终止至受孕之间的时间，所使用的特定双膦酸盐以及给药途径（静脉给药与口服给药）对这种风险的影响。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在动物研究中，怀孕的老鼠在器官发生过程中以人类Paget病剂量30毫克/天（基于体表面积，mg / m 2 ）的1至26倍接受瑞斯膦酸钠。在妊娠期口服剂量约为人剂量5倍的大鼠中，新生鼠的存活率降低，而水坝处理剂量约为人剂量的26倍时，新生婴儿的体重降低。在口服剂量约等于人剂量的雌性大鼠的胎儿中，c裂的发生率较低。与对照组相比，用人剂量约2.5倍处理的水坝胸骨或颅骨骨化不完全的胎儿数量显着增加。在口服剂量约为人类剂量5倍的大坝胎儿中，不完全的骨化和未骨化的胸骨都增加了。

在口服剂量约为人剂量（最高测试剂量）的7倍的兔子的胎儿中，未见明显的骨化作用。但是，有14胎中有1胎被中止，有14胎中有1胎早产。

在母鼠和新生儿中，当母鼠每天在交配和/或妊娠期间用等于或大于人的口服剂量的剂量治疗妊娠母鼠时，围产期死亡率会在大坝和新生儿中发生。

8.2哺乳

风险摘要

没有数据可以评估母乳中利塞膦酸盐的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响。哺乳大鼠发生少量乳汁转移。动物乳中药物的浓度不一定能预测人乳中药物的浓度。但是，当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Atelvia的临床需求以及Atelvia或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

在哺乳期大鼠的新生婴儿中，在服药后24小时内口服一次利塞膦酸盐口服，就检测到了利塞膦酸盐，表明乳汁转移程度很小。

8.3生殖潜力的男性和女性

不孕症

没有人类可用的数据。根据动物研究显示，男性和女性的生育能力可能受到损害，表明阿德维亚对生育参数的不利影响[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

8.4小儿使用

未将Atelvia用于儿童患者。

在一项为期143年的成骨不全症（OI）儿科患者（94名接受利塞膦酸盐）的随机，双盲，安慰剂对照研究中，评估了利塞膦酸钠速释钠的安全性和有效性。入组人群主要是轻度OI（85％I型），4岁至16岁以下，男性50％，白种人82％，腰椎BMD Z评分平均为-2.08（低于2.08标准差）年龄匹配对照组的平均值）。患者每天口服2.5毫克（小于或等于30千克体重）或5毫克（大于30千克体重）。一年后，与安慰剂组相比，利塞膦酸钠速释组的腰椎BMD升高。然而，利塞膦酸钠速释治疗并不能降低OI患儿的骨折风险。在利塞膦酸钠速释钠治疗的受试者中，在基线和第12个月获得的成对骨活检标本中未发现矿化缺陷。

在长达12个月的OI患者中，利塞膦酸盐的总体安全性与成年人骨质疏松的总体安全性相似。但是，与安慰剂相比，呕吐的发生率增加。在这项研究中，观察到有15％的利塞膦酸钠速释钠治疗的儿童和6％的安慰剂治疗的儿童呕吐。在接受利塞膦酸钠速释治疗的患者中，大于或等于10％且发生频率高于安慰剂的其他不良反应为：四肢疼痛（利塞膦酸钠速释为21％，安慰剂为16％），头痛（20％对8％），背痛（17％对10％），疼痛（15％对10％），上腹痛（11％对8％）和骨痛（10％对4％）。

8.5老年用途

在绝经后骨质疏松症研究中接受Atelvia的患者中，年龄在65岁以上的占59％，而年龄在75岁以上的占13％。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

8.6肾功能不全

由于缺乏临床经验，不建议将Atelvia用于严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者。肌酐清除率大于或等于30 mL / min的患者无需调整剂量。

8.7肝功能不全

尚未进行评估利塞膦酸钠对肝功能不全患者的安全性或有效性的研究。利塞膦酸在人肝制剂中不代谢。肝功能不全患者不太可能需要调整剂量。

10过量

在某些患者中过量服用后，血清钙和磷可能会减少。这些患者中的一些也可能发生低钙血症的体征和症状。虽然可以给牛奶或含钙的抗酸剂结合利塞膦酸钠立即释放并减少药物的吸收，但尚未评估这种干预措施对阿德维亚延迟释放片剂的影响。

在大量过量的情况下，可以考虑洗胃以除去未吸收的药物。可以有效治疗低血钙症的标准程序，包括静脉内给予钙，可以恢复生理量的离子钙并减轻低血钙症的体征和症状。

雌性大鼠以903 mg / kg服用一次利塞膦酸盐单次口服后的致死率，雄性大鼠以1703 mg / kg服用。小鼠和兔子的最小致死剂量分别为4000 mg / kg和1000 mg / kg。这些值代表人类佩吉特氏病剂量30毫克/天（基于表面积（mg / m 2 ））的320到620倍。

11说明

Atelvia（瑞斯膦酸钠）缓释片含有pH敏感的肠溶衣和螯合剂（EDTA）。

Risedronate是一种吡啶基双膦酸盐，可抑制破骨细胞介导的骨吸收并调节骨代谢。每种口服的Atelvia片剂均含有相当于35毫克的半五水合形式的无水利塞膦酸钠和少量一水合物。为利塞膦酸钠半五水合物的经验式为C 7 H 10 NO 7 P 2的Na·2.5 H 2 O.利塞膦酸钠的化学名称为[1-羟基-2-（3-吡啶基）亚乙基]二[膦酸]一钠盐。利塞膦酸钠半五水合物的化学结构如下：

分子量：

无水的：305.10

五水合：350.13

利塞膦酸钠是一种细的白色至类白色无味结晶粉末。它可溶于水和水溶液，基本上不溶于常见的有机溶剂。

非活性成分

乙二胺四乙酸二钠，氧化铁黄，硬脂酸镁，甲基丙烯酸共聚物，聚山梨酯80，硅化微晶纤维素（ProSolv SMCC90），西甲硅油，羟乙酸淀粉钠，硬脂酸，滑石粉和柠檬酸三乙酯。

12临床药理学

12.1行动机制

Risedronate对骨骼中的羟基磷灰石晶体具有亲和力，并用作抗吸收剂。在细胞水平上，利塞膦酸盐抑制破骨细胞。破骨细胞正常粘附在骨表面，但显示出主动吸收减少的证据（例如，缺乏褶皱的边界）。大鼠，狗和小型猪的组织形态测定表明，利塞膦酸盐治疗可减少骨转换（激活频率，即骨重塑部位被激活的速率）和重塑部位的骨吸收。

12.2药效学

利塞膦酸治疗降低了绝经后骨质疏松症常见的骨转换率。在临床试验中，对绝经后妇女服用瑞思膦酸钠速释钠会导致骨转换的生化指标降低，包括尿中的脱氧吡啶啉/肌酐和尿胶原交联的N-端肽（骨吸收的标志）以及血清骨特异性碱磷酸酶（骨形成的标志）。在每天5mg的剂量下，在治疗的14天内，脱氧吡啶啉/肌酐的减少是明显的。正如预期的那样，由于骨吸收和骨形成的耦合特性，观察到骨形成标记的变化要晚于吸收标记的变化。在治疗的3个月内，骨特异性碱性磷酸酶降低了约20％。到治疗的第六个月，骨转换指标达到最低值，比基线值低约40％，并且在持续治疗长达3年的时间内保持稳定。骨转换率最早可在14天之内下降，并且在治疗后约6个月内最大程度地下降，从而实现了一种新的稳态，该状态更接近绝经前女性的骨转换率。在一项为期1年的研究中，比较了绝经后妇女早餐后即刻每周服用35毫克阿德维亚与口服利塞膦酸钠速释钠5毫克每日口服给药方案相比，尿胶原交联的N-端肽在1年时的平均减少量为47％早餐后每周一次，每次35毫克的Atelvia，每天5毫克的利塞膦酸钠速释组中的42％。此外，早餐组每周一次35 mg的Atelvia，一年后血清骨特异性碱性磷酸酶降低33％，而每天5 mg的利塞膦酸钠速溶组每天降低32％。

12.3药代动力学

吸收性

餐前4小时服用30 mg利塞膦酸钠速释片的平均绝对口服生物利用度为0.63％（90％置信区间[CI]：0.54％至0.75％），与口服溶液相似。当餐前4小时早晨服用Atelvia片剂时，达到峰值浓度的时间（T max ）约为3小时。

食物效应

在一项交叉药代动力学研究中，高脂早餐后立即服用Atelvia 35 mg缓释片的生物利用度与餐前4小时早晨服用相比，降低了约30％。

一项高脂早餐后服用35毫克Atelvia片剂的生物利用度与一项研究中餐前4小时服用的利塞膦酸钠35毫克速释片相似，比速释片高约2至4倍高脂早餐前30分钟服用35毫克片剂。

在另一项研究中，与早餐后服用相比，晚餐后服用的Atelvia暴露出的利塞膦酸盐暴露量增加了约87％。晚餐后服用Atelvia的安全性和有效性尚未评估[见剂量和用法（2） ]。

分配

利塞膦酸盐在人体内的平均稳态分布体积为13.8 L / kg。人血浆蛋白与药物的结合率约为24％。对大鼠和狗静脉注射单剂量[ 14 C]利塞膦酸盐的临床前研究表明，大约60％的剂量分布在骨骼上。其余剂量从尿中排出。在大鼠中多次口服给药后，软组织中利塞膦酸盐的摄取范围为0.001％至0.01％。

代谢

没有证据表明利塞膦酸盐全身代谢。

排泄

在年轻健康的受试者中，约24％吸收的利塞膦酸盐吸收剂量在24小时内排泄到尿液中，而静脉注射剂量的85％在28天内从尿液中回收。基于利塞膦酸钠速释片的血清和尿液数据的同步建模，平均肾脏清除率为105 mL / min（CV = 34％），平均总清除率为122 mL / min（CV = 19％），其中差异主要反映了非肾脏清除率或由于吸附到骨骼引起的清除率。肾清除率不是浓度依赖性的，并且肾清除率和肌酐清除率之间存在线性关系。粪便中未吸收的药物被清除。绝经后骨质疏松妇女的终末指数半衰期为561小时，平均肾脏清除率为52 mL / min（CV = 25％），平均总清除率为73 mL / min（CV = 15％）。

特定人群

儿科： Atelvia不适用于儿科患者[参见儿科使用（8.4） ]。

老年：尚未评估年龄对Atelvia生物利用度的影响。根据利塞膦酸盐速释片的数据，利塞膦酸盐的生物利用度和处置在老年人（大于60岁）和较年轻的受试者中相似。无需调整剂量。

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。 Atelvia的临床试验主要在高加索人中进行。

肾损害：利塞膦酸钠主要通过肾脏排泄不变。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30 mL / min的患者中Risedronate的肾脏清除率降低了约70％。不建议将Atelvia用于严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者。肌酐清除率大于或等于30 mL / min的患者无需调整剂量。

肝功能不全：尚未进行评估利塞膦酸盐对肝功能不全患者的安全性或有效性的研究。 Riseronate在大鼠，狗和人的肝脏制剂中不代谢。在大鼠的胆汁中排泄出少量的药物（少于静脉注射剂量的0.1％）。因此，肝功能不全患者不太可能需要调整剂量。

药物相互作用： Riseronate不被代谢，并且不诱导或抑制肝微粒体药物代谢酶（例如Cytochrome P450）。

钙补充剂： 在101位绝经后妇女中进行的一项1期单剂量，交叉研究评估了Atelvia早餐后服用600 mg元素钙/ 400国际单位维生素D补充剂服用35 mg缓释片的相对生物利用度，与单独服用Atelvia相比早餐后无需补充钙或维生素D。进餐后添加钙/维生素D补充剂可使所吸收的Rosedronate量减少约38％[参见药物相互作用（7） ]。

Proton Pump Inhibitors: A Phase 1, 2-period, cross-over study in 60 healthy postmenopausal female subjects evaluated the relative bioavailability of a single dose Atelvia 35 mg delayed-release tablet taken after breakfast following 6 days of esomeprazole magnesium delayed release 40 mg capsules. On Day 6, esomeprazole 40 mg capsule was administered with 240 mL water one hour before breakfast and Atelvia 35 mg tablet was administered with 240 mL water within 10 minutes after a standard breakfast. The C max and AUC inf of risedronate were increased by 60 percent and 22 percent, respectively, in presence of esomeprazole.

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

In a 104-week carcinogenicity study, rats were administered daily oral doses up to approximately 8 times the human Paget's disease dose of 30 mg/day. There were no significant drug-induced tumor findings in male or female rats. The high dose male group was terminated early in the study (Week 93) due to excessive toxicity, and data from this group were not included in the statistical evaluation of the study results. In an 80-week carcinogenicity study, mice were administered daily oral doses approximately 6.5 times the human dose. There were no significant drug-induced tumor findings in male or female mice.

诱变

Risedronate did not exhibit genetic toxicity in the following assays: In vitro bacterial mutagenesis in Salmonella and E. coli (Ames assay), mammalian cell mutagenesis in CHO/HGPRT assay, unscheduled DNA synthesis in rat hepatocytes and an assessment of chromosomal aberrations in vivo in rat bone marrow. Risedronate was positive in a chromosomal aberration assay in CHO cells at highly cytotoxic concentrations (greater than 675 mcg/mL, survival of 6% to 7%). When the assay was repeated at doses exhibiting appropriate cell survival (29%), there was no evidence of chromosomal damage.

生育能力受损

In female rats, ovulation was inhibited at an oral dose approximately 5 times the human dose. Decreased implantation was noted in female rats treated with doses approximately 2.5 times the human dose. In male rats, testicular and epididymal atrophy and inflammation were noted at approximately 13 times the human dose. Testicular atrophy was also noted in male rats after 13 weeks of treatment at oral doses approximately 5 times the human dose. There was moderate-to-severe spermatid maturation block after 13 weeks in male dogs at an oral dose approximately 8 times the human dose. These findings tended to increase in severity with increased dose and exposure time.

Dosing multiples provided above are based on the recommended human Paget's disease dose of 30 mg/day and normalized using body surface area (mg/m 2 ). Actual doses were 24 mg/kg/day in rats, 32 mg/kg/day in mice, and 8, 16 and 40 mg/kg/day in dogs.

13.2动物毒理学和/或药理学

利塞膦酸钠在去卵巢大鼠和小型猪中显示出有效的抗破骨细胞，抗再吸收的活性。 Bone mass and biomechanical strength were increased dose-dependently at daily oral doses up to 4 and 25 times the recommended human dose of 5 mg/day for rats and minipigs, respectively. Riseronate治疗维持BMD与骨骼强度之间的正相关，并且对骨骼结构或矿化没有负面影响。 In intact dogs, risedronate induced positive bone balance at the level of the bone remodeling unit at oral doses ranging from 0.5 to 1.5 times the human dose of 5 mg/day.

In dogs treated with an oral dose approximately 5 times the human dose of 5 mg/day, risedronate caused a delay in fracture healing of the radius.观察到的骨折愈合延迟类似于其他双膦酸盐。 This effect did not occur at a dose approximately 0.5 times the human daily dose.

The Schenk rat assay, based on histologic examination of the epiphyses of growing rats after drug treatment, demonstrated that risedronate did not interfere with bone mineralization even at the highest dose tested, which was approximately 3500 times the lowest antiresorptive dose in this model (1.5 mcg/kg/day) and approximately 800 times the human dose of 5 mg/day. This indicates that Atelvia administered at the therapeutic dose is unlikely to induce osteomalacia.

Dosing multiples provided above are based on the recommended human osteoporosis dose of 5 mg/day and normalized using body surface area (mg/m 2 ).

14临床研究

14.1 Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women

The efficacy of Atelvia 35 mg once-a-week in the treatment of postmenopausal osteoporosis was demonstrated in a randomized, double-blind, active-control trial of approximately 900 subjects. All patients in this study received supplemental calcium (1000 mg/day) and vitamin D (800 to 1000 international units/day). The primary efficacy endpoint was percent change in lumbar spine bone mineral density at 1 year.

Atelvia 35 mg once-a-week administered after breakfast was shown to be non-inferior to risedronate sodium immediate-release 5 mg daily. Table 2 presents the primary efficacy analysis, percent change in lumbar spine BMD, in the intent-to-treat population with last observation carried forward (LOCF).

Fracture efficacy with risedronate sodium immediate-release 5 mg daily

The fracture efficacy of risedronate sodium immediate-release 5 mg daily in the treatment of postmenopausal osteoporosis was demonstrated in 2 large, randomized, placebo-controlled, double-blind studies that enrolled a total of almost 4000 postmenopausal women under similar protocols. The Multinational study (VERT MN) (risedronate sodium immediate-release 5 mg daily, N = 408) was conducted primarily in Europe and Australia; a second study was conducted in North America (VERT NA) (risedronate sodium immediate-release 5 mg daily, N = 821).根据先前的椎体骨折的影像学证据选择患者，因此确定患有疾病。 The average number of prevalent vertebral fractures per patient at study entry was 4 in VERT MN, and 2.5 in VERT NA, with a broad range of baseline BMD levels.这些研究中的所有患者均接受补充钙1000毫克/天。 Patients with low 25-hydroxyvitamin D 3 levels (approximately 40 nmol/L or less) also received 500 international units/day supplemental vitamin D.

Effect on Vertebral Fractures

影像学诊断出先前未变形的椎骨骨折（新骨折）和先前存在的椎骨骨折的恶化； some of these fractures were also associated with symptoms (that is, clinical fractures).每年安排脊柱X线照片，并根据患者首次诊断出骨折的时间进行前瞻性计划分析。这些研究的主要终点是0到3年间新的和恶化的椎骨骨折的发生率。 Risedronate sodium immediate-release 5 mg daily significantly reduced the incidence of new and worsening vertebral fractures and of new vertebral fractures in both VERT NA and VERT MN at all time points (Table 3).在研究开始时有2个或更多椎骨骨折的患者亚组中看到的风险降低与总体研究人群中看到的相似。