紫红色

紫杉的适应症和用法

慢性肾脏病透析中的高磷酸盐血症

Auryxia可以控制透析后慢性肾脏病成年患者的血清磷水平。

慢性肾病中的铁缺乏性贫血不需透析

对于没有进行透析的慢性肾脏疾病的成年患者，Auryxia可用于治疗铁缺乏性贫血。

紫杉用法用量

慢性肾脏病透析中高磷血症的剂量

推荐的起始剂量是每天2片，每天3次，随餐服用。监测血清磷水平，并根据需要以每天减少或递增1至2片的剂量滴定Auryxia剂量，以将血清磷维持在目标水平，最大剂量为每天12片。剂量可以1周或更长时间间隔滴定。

在一项临床试验中，患者平均每天需要8至9片药片来控制血清磷水平。

不用肾脏透析治疗慢性肾脏病缺铁性贫血的剂量

推荐的起始剂量是每天三餐，每次口服1片。根据需要滴定Auryxia的剂量，以使血红蛋白维持在目标水平，最大剂量为每天12片。

在一项不进行透析的慢性肾脏疾病患者的临床试验中（CKD-NDD），患者平均每天需要5片药片来增加血红蛋白水平。

剂型和优势

药片：Auryxia铁210毫克铁，相当于1克柠檬酸铁，薄膜包衣，桃红色，椭圆形的药片，刻有“ KX52”字样。

禁忌症

铁超负荷综合征（例如血色素沉着症）的患者禁用禁食症[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

警告和注意事项

铁过载

Auryxia对铁的吸收可能会导致铁库中的过度升高。在临床试验中观察到血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT）水平增加。在一项为期56周的安全性和有效性试验中，评估了允许同时使用静脉注射铁剂的慢性肾脏病患者在透析过程中对血清磷酸盐水平的控制，其中55（19％）的Auryxia患者铁蛋白水平> 1500 ng / mL，相比之下，接受主动控制的患者为13（9％）。

在开始进行Auryxia之前评估铁质参数（例如血清铁蛋白和TSAT），并在治疗期间监测铁质参数[参见禁忌症（ 4 ），过量（ 10 ）和临床药理学（ 12.2 ）] 。接受静脉铁剂治疗的患者可能需要减少剂量或停止静脉铁剂治疗。

意外摄入导致儿童服用过量的风险

意外摄入以及由此引起的含铁产品过量是6岁以下儿童致命中毒的主要原因（请参见剂量过量（ 10 ）） 。告知患者对儿童的危险，并让孩子远离Auryxia。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在宽泛的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

慢性肾脏病透析中的高磷酸盐血症

在透析患者的52周随机，开放标签，活动对照阶段中，总共289例患者接受了Auryxia疗法，149例患者接受了主动对照（碳酸司维拉姆和/或醋酸钙）治疗。在三项短期试验中，总共322例患者接受了Auryxia治疗，长达28天。在这些试验中，有557名独特患者接受了Auryxia治疗；这些试验中的剂量范围为每天铁铁210毫克至2520毫克，相当于1到12片Auryxia。

在这些试验中，超过5％的患有Auryxia的患者报告了不良反应，包括腹泻（21％），粪便变色（19％），恶心（11％），便秘（8％），呕吐（7％）和咳嗽（6％）。

在52周的主动对照组中，由于不良反应，有61名患者（21％）停止了Auryxia的研究药物治疗，而主动对照组中有21名患者（14％）。先前对任何一种主动控制疗法治疗不耐受的患者（醋酸钙和司维拉姆碳酸钙）均无资格参加研究。胃肠道不良反应是中止食欲减退的最常见原因（14％）。

慢性肾病中的铁缺乏性贫血不需透析

在两项试验中，对190名CKD-NDD患者进行了Auryxia治疗。这项研究包括在16周的随机双盲期内对117例Auryxia患者和116例安慰剂进行了研究，以及在12周的随机双盲期中对75例Auryxia和73例安慰剂进行了研究。盲期。在这些试验中，剂量方案为每天三氧化二铁210 mg至2,520 mg，相当于1至12片Auryxia。

表1列出了在这些试验中至少有5％接受Auryxia治疗的患者的不良反应。

在为期16周的安慰剂对照试验中，因不良反应而停药的Auryxia患者为12名患者（10％），而安慰剂对照组为10名患者（9％）。腹泻是导致Auryxia中断的最常见不良反应（2.6％）。

药物相互作用

表2中未列出的口服药物

没有任何经验数据可以避免Auryxia与大多数伴随口服药物之间的药物相互作用。对于口服药物，如果该药物的生物利用度降低会对其安全性或功效产生临床显着影响，请考虑分开两种药物的给药时间。分离的持续时间取决于伴随给药的药物吸收特性，例如达到峰值全身水平的时间以及药物是速释产品还是缓释产品。考虑监视治疗范围较窄的伴随药物的临床反应或血液水平。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Auryxia的信息，以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。尚未使用紫杉进行动物繁殖研究。当在妊娠第7-9天腹膜内向妊娠母鼠腹腔注射葡萄糖酸铁时，在新生小鼠中观察到骨骼和脑畸形。但是，口服其他铁或亚铁化合物以使CD1-小鼠和Wistar-rats妊娠，不会引起胎儿畸形。

孕妇过量服用铁可能会导致自然流产，妊娠糖尿病和胎儿畸形。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

尚未在孕妇中研究紫杉对维生素和其他营养物质吸收的影响。怀孕期间对维生素和其他营养物质的需求增加。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于牛尿对人乳的影响，对母乳喂养的孩子的影响或对产奶量的影响的人类数据。来自大鼠研究的数据显示，铁是通过二价金属转运蛋白1（DMT-1）和铁转运蛋白1（FPN-1）转移到牛奶中的。因此，当对哺乳妇女施予Auryxia时，有婴儿接触的可能性。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Auryxia的临床需求以及因Auryxia或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在小儿患者中，尚未建立Auryxia的安全性和疗效。

老人用

Auryxia的临床研究包括292位年龄在65岁及以上的受试者（104位年龄在75岁及以上的受试者）。总体而言，临床研究经验并未发现老年患者和年轻患者在Auryxia的耐受性或疗效方面的反应有任何明显差异。

过量

没有关于患者中过量的Auryxia的数据。在患有慢性肾脏疾病的患者中，研究的最大剂量为每天2,520 mg铁铁（12片Auryxia）。 Auryxia对铁的吸收可能会导致铁库中铁的过度升高，尤其是在同时使用静脉注射铁的情况下[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在临床试验中，据报道，一名接受静脉输注铁和紫杉的透析患者通过活检证实肝脏中铁含量升高。

紫红色描述

磷酸粘合剂和铁替代产品Auryxia（柠檬酸铁）在化学上被称为铁（+3）， x （1,2,3-丙三羧酸，2羟基-）， y （H 2 O）

口服的Auryxia 210 mg铁铁片，相当于1g柠檬酸铁，是薄膜包衣的，桃红色的椭圆形药片，上面刻有“ KX52”。非活性成分是预糊化的淀粉和硬脂酸钙。另外，薄膜包衣包含以下非活性成分；羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋精和FD＆C黄色＃6 /日落黄FCF铝色淀，FD＆C红色＃40 / Allura Red AC铝色淀和FD＆C蓝色＃2 /靛红色胭脂红铝色淀。

Auryxia-临床药理学

作用机理

慢性肾脏病透析中的高磷酸盐血症

铁铁在胃肠道中结合膳食磷酸盐，并以磷酸盐铁的形式沉淀。该化合物不溶并排泄在粪便中。通过将磷酸盐结合在胃肠道中并降低吸收，柠檬酸铁降低了血清中的磷酸盐浓度。

慢性肾病中的缺铁性贫血未接受透析

胃肠道中的铁还原酶将铁从铁形式还原为亚铁形式。通过肠上皮细胞转运到血液后，氧化的三价铁结合血浆蛋白转铁蛋白循环，并可以掺入血红蛋白中。

药效学

慢性肾脏病透析中的高磷酸盐血症

Auryxia会降低血清磷水平，并且还显示会增加血清铁参数，包括铁蛋白，铁和TSAT。在一项为期52周的研究中，也接受静脉输注铁的高渗血症性透析患者接受了针对高磷血症的透析患者，平均（SD）铁蛋白水平从593（293）ng / mL升高至895（482）ng / mL，平均（SD） TSAT含量从31％（11）上升到39％（17），平均（SD）铁含量从73（29）mcg / dL上升到88（42）mcg / dL。相反，在接受主动控制的患者中，这些参数保持相对恒定[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

慢性肾病中的缺铁性贫血未接受透析

食欲不振可能会增加血红蛋白水平，并且已经显示出可以降低血清磷水平。在一项为期16周的安慰剂对照研究中，未经透析治疗的慢性肾病患者因缺铁性贫血而接受过无氧透析治疗，平均（SD）磷水平从基线的4.23（0.91）mg / dL降至3.72（0.60）mg / dL 。相比之下，接受安慰剂对照的患者的平均（SD）磷水平从基线时的4.12（0.68）mg / dL降至3.87（0.68）mg / dL。

药代动力学

吸收与分布

尚未对Auryxia进行正式的药代动力学研究。血清铁参数的检查表明，从氧化性紫癜中有铁的全身吸收[见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.2 ）] 。

药物相互作用研究

体外

在体外筛选出与柠檬酸铁相互作用的药物中，只有多西环素具有降低至少70％浓度的相互作用的潜力。通过间隔多西环素和柠檬酸铁的给药可以避免这种相互作用[见药物相互作用（ 7 ）] 。

体内

进行了六项药物相互作用研究（N = 26-60 /研究），以建立奥瑞克（每日3 x 2 g /餐）与同时口服氯吡格雷，环丙沙星，地高辛，地尔硫卓，格列美脲和氯沙坦在健康受试者中的作用。除环丙沙星外，当与Auryxia并用或2小时后给予时，Auryxia不会改变被测药物的全身暴露，这是通过曲线下面积（AUC）和Cmax测得的。伴有环丙沙星治疗的紫癜使相对生物利用度降低了约45％。但是，隔夜两小时服用Auryxia和环丙沙星没有相互作用。因此，应在服用Auryxia之前或之后至少2小时服用环丙沙星[请参阅药物相互作用（ 7 ）]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌研究的数据表明，肌内或皮下注射柠檬酸铁对小鼠和大鼠无致癌作用。柠檬酸铁在中国仓鼠成纤维细胞的细菌反向突变试验（Ames试验）中既不致突变，也不在染色体畸变试验中致突变。

尚未评估柠檬酸铁损害生殖能力或引起胎儿畸形的可能性。

临床研究

慢性肾脏病透析中的高磷酸盐血症

一项随机临床试验证明了，Auryxia能够降低CKD透析患者血清磷的能力：一项为期56周的安全性和有效性试验，包括52周的主动对照期和4周的安慰剂对照。 ，随机停药期以及一项针对不同固定剂量的Auryxia的为期4周的开放标签试验。两项试验均排除了绝对需要在用餐时使用含铝药物的受试者。

研究KRX-0502-304（NCT 01191255）

研究KRX-0502-304是一项长期，随机，对照，安全性和有效性试验。在保持磷酸盐结合剂的2周冲洗期后，冲洗期间平均血清磷为7.5 mg / dL的患者按2：1随机分配至Auryxia（N = 292）或活性对照组（醋酸钙和/或司维拉姆碳酸钙） ； N = 149）。大多数（> 96％）受试者接受血液透析。 Auryxia的起始剂量为6片/天，分三餐。主动控制的起始剂量是患者在洗脱期之前的剂量。根据需要增加或减少磷酸盐结合剂的剂量，以保持血清磷水平在3.5到5.5 mg / dL之间，最大为12片/天。

如下图所示，治疗开始后血清磷水平下降。在治疗52周后，磷的降低效果得以维持。

图1：52周内的血清磷控制

在52周的主动控制阶段结束后，接受Auryxia治疗的患者有资格进入4周安慰剂对照的随机戒断阶段，在此阶段，患者以1：1的比例重新随机分配以接受Auryxia（N = 96）或安慰剂（N = 96）。在安慰剂对照期间，相对于仍留在Auryxia的患者，安慰剂的血清磷浓度上升了2.2 mg / dL。

研究KRX-0502-305（NCT 01074125）

从所有磷酸盐结合剂中清除1至2周后，将154例高磷血症（平均血清磷为7.5 mg / dL）和CKD透析患者以1：1：1的比例随机分配至1、6或6。 8片/天的Auryxia，持续4周。进食时会给Auryxia服用；每天接受1片药片的受试者被指示服用当天最大的一餐，而每天6片或8片药片的受试者则随饮食一起分配任何剂量。在第7天观察到血清磷的剂量依赖性降低，并且在治疗期间保持相对稳定。从基线到第4周，平均血清磷的减少量在每天6和8片中比在每天1片中显着更大（p <0.0001）。第4周的血清磷平均减少量为：1片/天，0.1 mg / dL； 6片/天，1.9 mg / dL； 8片/天，2.1 mg / dL。

慢性肾病中的缺铁性贫血未接受透析

研究KRX-0502-306（NCT 02268994）

在一项为期24周的研究中证明了Auryxia在未透析的CKD成年患者中治疗缺铁性贫血的疗效，该研究包括16周，随机，双盲，安慰剂对照的疗效期，随后是8为期一周的开放标签安全性延长期，其中包括安慰剂组在内的所有其余患者均接受了Auryxia治疗。 eGFR <60 mL / min / 1.73m 2的患者对口服铁补充剂不耐受或治疗反应不足，Hgb≥9.0g / dL和≤11.5g / dL，血清铁蛋白≤200ng / mL TSAT≤25％。患者被随机分配接受Auryxia（n = 117）或安慰剂（n = 117）治疗。一日三餐开始服用Auryxia或安慰剂。根据Hgb反应，剂量滴定可能发生在随机期间的第4、8和12周，以及安全延长期间的第18和20周。在研究过程中的任何时候都不允许使用口服或静脉注射铁，促红细胞生成素（ESA）。

患者的平均年龄为65岁（范围26至93）；女性63％，白人69％，非裔美国人30％，其他种族<2％。

主要功效结局指标是在基线至16周随机周期结束之间的任何时间点，Hgb升高≥1.0 g / dL的受试者比例。

在随机提供的16周期间内，在提供的任何4周时间内，有49％的Auryxia组受试者和15％的安慰剂组受试者（p <0.001）的血红蛋白平均变化自基线≥0.75 g / dL在这4周的时间内至少增加了1.0 g / dL。在Auryxia组的16周随机期间，平均血红蛋白（0.75±0.09 g / dL），血清铁蛋白（163±9 ng / mL）和转铁蛋白饱和度（18±1％）从基线开始增加。

供应/存储和处理方式

供应方式

片剂：Auryxia相当于1克柠檬酸铁的210毫克铁铁片剂以200片的形式装在400-cc高密度聚乙烯瓶中。 210毫克铁铁片是薄膜包衣的，桃红色的椭圆形药片，上面刻有“ KX52”。

1瓶200毫克210毫克铁铁片（NDC 59922-631-01）

储存和处理

存放：存放在20至25°C（68至77°F（华氏度））：允许偏移至15°至30°C（59°F至86°F）[请参阅USP室温控制]。防潮。

病人咨询信息

剂量建议

指导患者在进餐时按照指导服用奥瑞克，并遵守规定的饮食。指导患者注意应与Auryxia分开服用的并用药物[见剂量和用法（ 2 ）] 。劝告患者不要咀嚼或压迫性食欲不佳，因为片剂可能引起口腔和牙齿变色。

不良反应

劝告患者，Auryxia可能会导致粪便变色（深色），但是使用含铁的口服药物认为粪便的这种染色是正常的。

食欲不振可能引起腹泻，恶心，便秘，呕吐，高钾血症，腹痛和咳嗽。劝告患者向医师报告严重或持续的胃肠道症状[见不良反应（ 6.1 ）] 。

意外摄入

建议患者不要将本产品放在儿童接触不到的地方，并在儿童意外摄入的情况下立即寻求医疗护理。

制造并分配给：

Keryx Biopharmaceuticals，Inc.
第一街245号
1400套房
马萨诸塞州剑桥02142

发行于12/2019 Rev 5.0

主要显示屏-NDC：59922-631-01-210毫克200 ct瓶