Avandia的适应症和用法

Avandia是一种噻唑烷二酮类抗糖尿病药，可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

重要使用限制：

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由于其作用机理，Avandia仅在存在内源性胰岛素时才具有活性。因此，Avandia不应用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。

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不建议将文迪雅和胰岛素并用[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

Avandia剂量和管理

可以以4 mg的起始剂量（单日剂量或分2剂）施用文迪雅。对于在治疗8到12周后反应不足的患者（如通过禁食血浆葡萄糖（FPG）降低所确定的），剂量可以增加到每天8 mg。增加文迪雅剂量的同时，应仔细监测与体液retention留有关的不良事件[见盒装警告，警告和注意事项（ 5.1 ）] 。 Avandia可以带食物或不带食物一起服用。

Avandia的每日总剂量不应超过8 mg。

接受Avandia与其他降血糖药联合使用的患者可能存在低血糖的风险，因此可能有必要降低伴随药物的剂量。

特定患者人群

肾功能不全

当将Avandia用作肾功能不全患者的单一疗法时，无需调整剂量。由于二甲双胍是此类患者的禁忌症，因此肾功能不全的患者也禁止同时服用二甲双胍和Avandia。

肝功能不全

开始用文迪雅治疗之前，应先测量肝酶。如果患者表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平升高（治疗开始时ALT> 2.5X正常上限），则不应开始使用Avandia治疗。启动文迪雅后，应根据医护人员的临床判断定期监测肝酶。 [请参阅警告和注意事项（ 5.5 ），临床药理学（ 12.3 ）。]

小儿科

数据不足以推荐文迪雅的儿科使用[请参阅特定人群的使用（ 8.4 ）] 。

剂型和优势

五角膜包衣的TILTAB片剂包含罗格列酮作为马来酸盐，如下所示：

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2 mg –粉红色，一侧凹陷有GSK，另一侧凹陷有2

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4 mg –橙色，一侧凹陷有GSK，另一侧凹陷有4

禁忌症

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已建立纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭的患者禁止使用Avandia [请参见盒装警告] 。

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用于对罗格列酮或任何产品成分有超敏反应史的患者。

警告和注意事项

心脏衰竭

与其他噻唑烷二酮类药物一样，Avandia单独或与其他抗糖尿病药合用也会引起体液retention留，从而加剧或导致心力衰竭。应观察患者心力衰竭的体征和症状。如果出现这些症状和体征，应根据当前的护理标准来管理心力衰竭。此外，必须考虑停用罗格列酮或降低其剂量[请参阅盒装警告] 。

用Avandia治疗的充血性心力衰竭（CHF）NYHA I级和II级患者发生心血管事件的风险增加。对224位2型糖尿病和NYHA I或II级CHF（射血分数≤45％）的背景抗糖尿病和CHF治疗的患者进行了一项为期52周，双盲，安慰剂对照的超声心动图试验。一个独立的委员会根据预先确定的标准（裁决）对与液体有关的事件（包括充血性心力衰竭）和心血管住院情况进行了盲目评估。除裁决外，研究人员还报告了其他心血管不良事件。尽管在52周的试验期间，未观察到与射血分数基线相比的治疗差异，但与安慰剂相比，Avandia治疗后观察到了更多的心血管不良事件（表1 ）。

在一项长期的心血管结局试验中，罗格列酮评估了2型糖尿病患者的糖尿病的心脏结局和糖血症的血糖调节（RECORD） [见不良反应（ 6.1 ）] ，接受治疗的患者心力衰竭的发生率更高Avandia（2.7％[61 / 2,220]，而主动对照组为1.3％[29 / 2,227]，HR 2.10 [95％CI：1.35，3.27]）。

已建立NYHA III或IV级心力衰竭的患者禁用Avandia。有症状心力衰竭的患者不建议使用文迪雅。 [请参阅带框警告。]

尚未在对照临床试验中研究患有急性冠状动脉综合征的患者。考虑到发生急性冠状动脉事件的患者可能会出现心力衰竭，因此不建议将Avandia用于发生急性冠脉事件的患者，应考虑在此急性期停用Avandia。

尚未在对照临床试验中研究具有NYHA III级和IV级心脏状态（有或没有CHF）的患者。 NYHA III级和IV级心脏状态的患者不建议使用Avandia。

Avandia与胰岛素并用时的充血性心力衰竭

在将Avandia添加到胰岛素的试验中，Avandia增加了充血性心力衰竭的风险。不建议同时使用文迪雅和胰岛素。 [请参阅适应症和用法（ 1 ），警告和注意事项（ 5.2 ）。]

在7个为期16至26周，纳入荟萃分析中的，随机，双盲对照试验中[见警告和注意事项（ 5.2 ）] ，将2型糖尿病患者随机分配给Avandia和胰岛素（n = 1,018）或胰岛素（n = 815）。在这7个试验中，将Avandia添加到胰岛素中。这些试验包括患有长期糖尿病（中位病程为12年）和高度流行的既往疾病，包括周围神经病变，视网膜病变，缺血性心脏病，血管疾病和充血性心力衰竭。接受文迪雅加胰岛素治疗组和胰岛素治疗组发生充血性心力衰竭的患者总数分别为23（2.3％）和8（1.0％）。

Avandia与吡格列酮比较的老年糖尿病患者观察性研究的心力衰竭

在老年糖尿病患者（65岁及65岁以上）中进行的三项观察性研究发现，与使用吡格列酮相比，Avandia在统计学上显着增加了住院心力衰竭的风险。另一项针对平均年龄为54岁的患者的观察性研究（还包括对年龄大于65岁的患者的亚人群的分析）发现，与Avandia治疗的患者相比，急诊就诊或因心力衰竭住院的患者与对照组相比无统计学意义的增加吡格列酮在较老的亚组中。

重大不良心血管事件

来自Avandia与二甲双胍或磺脲类药物的长期，前瞻性，随机对照临床试验的数据，尤其是心血管结局试验（RECORD），未观察到总体死亡率或主要不良心血管事件（MACE）及其组成部分的差异。对大多数短期试验的荟萃分析表明，与安慰剂相比，Avandia患心肌梗塞的风险增加。

Avandia大型，长期，前瞻性，随机对照试验中的心血管事件

RECORD是一项前瞻性设计的心血管结局试验（平均随访5.5年； 4,447例患者），比较了在二甲双胍或磺脲类药物（n = 2,220）中加入文迪雅与二甲双胍加磺酰脲类药物对照组（n = 2,227） 2型糖尿病的患者[见不良反应（ 6.1 ）] 。与对照组相比，Avandia的主要终点指标，心血管疾病住院或心血管疾病死亡均显示为非劣效性（HR 0.99 [95％CI：0.85，1.16]），表明心血管疾病发病率或死亡率没有整体增加。总死亡率和MACE的危险比与主要终点一致，95％CI相似地排除了文迪雅风险增加20％。 MACE组件的卒中风险比为0.72（95％CI：0.49，1.06），心肌梗死为1.14（95％CI：0.80，1.63），心血管死亡为0.84（95％CI：0.59，1.18） 。

RECORD的结果与2项较早的长期，前瞻性，随机，对照临床试验的结果一致（每次试验> 3年；总共9,620例患者）（图1）。在糖耐量受损的患者中（DREAM试验），尽管随机分组接受雷米普利治疗的Avandia合并受试者的心血管事件发生率高于单独随机接受雷米普利治疗的受试者，但在MACE及其组分之间无统计学差异。 Avandia和安慰剂。在开始口服药物单药治疗的2型糖尿病患者中（糖尿病结果进展试验[ADOPT]），Avandia与二甲双胍或磺酰脲之间MACE及其组分的差异无统计学意义。

图1.在长期试验中，Avandia与对照组相比，MACE，心肌梗塞和总死亡率的危险比

一组52个临床试验中的心血管事件

在一项旨在评估2型糖尿病（平均持续时间6个月）的降糖效果的52项双盲，随机，对照临床试验的荟萃分析中，观察到Avandia与合并比较者相比有心肌梗死风险的统计学显着增加（ 0.4％和0.3％；或1.8，[95％CI：1.03，3.25]。使用Avandia对比汇总比较者，观察到MACE的统计学升高无统计学意义（OR 1.44，95％CI：0.95，2.20）。在安慰剂对照试验中，心肌梗死的危险性在统计学上有显着增加（0.4％比0.2％，或2.23 [95％CI：1.14，4.64]），而MACE的统计学上无统计学意义的增加（0.7％对0.5％，观察到与文迪雅的OR为1.53 [95％CI：0.94，2.54]。在主动对照试验中，没有发生心肌梗塞或MACE的风险增加。

Avandia与吡格列酮比较研究中的死亡率

在老年糖尿病患者（65岁及65岁以上）中进行的三项观察性研究发现，与使用吡格列酮相比，Avandia在统计学上显着增加了全因死亡率的风险。一项对平均年龄为54岁的患者进行的观察性研究发现，与吡格列酮相比，用Avandia治疗的患者之间的全因死亡率没有差异，并且在65岁以上的患者亚人群中报告了相似的结果。另一项小型的前瞻性观察性研究发现，与吡格列酮相比，Avandia治疗的患者的CV死亡率和全因死亡率没有统计学上的显着差异。

浮肿

水肿患者应谨慎使用文迪雅。在一项健康志愿者的临床试验中，他们每天一次接受8毫克Avandia，持续8周，与安慰剂相比，血浆中位数有统计学上的显着增加。

由于噻唑烷二酮类药物（包括罗格列酮）会引起体液retention留，从而加剧或导致充血性心力衰竭，因此对于有心力衰竭风险的患者，应谨慎使用文迪雅。应监测患者的心力衰竭症状和体征[见盒装警告，警告和注意事项（ 5.1 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

在2型糖尿病患者的对照临床试验中，据报道使用Avandia治疗的患者出现轻度至中度浮肿，并且可能与剂量有关。如果开始接受胰岛素和Avandia的联合治疗，则患有持续性水肿的患者更有可能出现与水肿相关的不良事件[见不良反应（ 6.1 ）] 。

体重增加

单独使用文迪雅和与其他降糖药合用时，发现剂量相关的体重增加（表2 ）。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及体液retention留和脂肪堆积的结合。

在上市后的经验中，有报告称体重异常迅速地增加，并且超过了临床试验中通常观察到的增加。经历这种增加的患者应进行体液积聚和与体积有关的事件的评估，例如过度浮肿和充血性心力衰竭[见盒装警告] 。

在一项为期4至6年的单药治疗比较试验（ADOPT）中，最近诊断为先前未接受过抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者[见临床研究（ 14.1 ）] ，体重中位数变化（第25、75个百分位数） ）在4年时从基线开始对Avandia为3.5千克（0.0，8.1），对格列本脲为2.0千克（-1.0，4.8），对于二甲双胍为-2.4千克（-5.4，0.5）。

在一项针对每天接受4至8毫克Avandia治疗的10至17岁小儿患者的24周试验中，据报道体重中位数增加了2.8 kg（第25、75个百分位数：0.0、5.8）。

肝功能

在开始对所有患者进行文迪雅治疗之前，应先测量肝酶，之后应根据医疗保健专业人员的临床判断定期测量。基线肝酶水平升高（ALT>正常值上限2.5倍）的患者不应开始使用Avandia治疗。在基线或用Avandia治疗期间肝酶轻度升高（ALT水平≤正常值上限的2.5X上限）的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。在肝酶轻度升高的患者中开始或继续使用Avandia治疗应谨慎行事，并应进行密切的临床随访，包括监测肝酶，以确定肝酶升高是否消退或恶化。如果在任何时候使用Avandia治疗的患者ALT水平增至正常上限的3倍以上，则应尽快重新检查肝酶水平。如果ALT水平保持在正常上限的3倍以上，则应停止使用Avandia治疗。

如果任何患者出现暗示肝功能不全的症状，可能包括无法解释的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食和/或尿黑，则应检查肝酶。是否继续接受文迪雅治疗的决定应以待实验室评估前的临床判断为指导。如果发现黄疸，应停止药物治疗。 [见不良反应（ 6.2 ， 6.3 ）。]

黄斑水肿

在上市后的经验中，一些服用Avandia或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者有黄斑水肿的报道。一些患者出现视力模糊或视力下降，但一些患者似乎已通过常规眼科检查被诊断出。诊断黄斑水肿时，大多数患者有周围性水肿。一些患者在停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。根据美国糖尿病协会的护理标准，糖尿病患者应由眼科医生进行定期的眼科检查。此外，任何报告任何视觉症状的糖尿病患者均应立即转诊给眼科医生，而不论患者的基础药物或其他物理发现如何。 [请参阅不良反应（ 6.1 ）。]

骨折

长期试验（ADOPT和RECORD）显示，服用Avandia的患者，特别是女性患者，骨折的发生率增加[见不良反应（ 6.1 ）]。在治疗的第一年后注意到这种增加的发病率，并且在试验过程中持续存在。接受Avandia的女性中大多数骨折发生在上臂，手和足。这些骨折部位不同于通常与绝经后骨质疏松症相关的部位（例如，髋部或脊柱）。其他试验表明，这种风险也可能适用于男性，尽管女性骨折的风险似乎高于男性。在使用Avandia治疗的患者的护理中应考虑骨折的风险，并应根据当前的护理标准重视评估和维持骨骼健康。

血液学影响

在用文迪雅治疗的成年患者中，平均血红蛋白和血细胞比容降低与剂量有关[见不良反应（ 6.2 ）] 。观察到的变化可能与用文迪雅治疗观察到的血浆体积增加有关。

糖尿病和血糖控制

接受Avandia与其他降血糖药联合使用的患者可能存在低血糖的风险，因此可能有必要降低伴随药物的剂量。

应当定期进行空腹血糖和HbA1c测量，以监测治疗反应。

不良反应

下列不良反应将在标签的其他位置进行详细讨论：

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心脏衰竭[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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重大不良心血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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体重增加[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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肝功能[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

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黄斑水肿[参见警告和注意事项（ 5.6 ）]

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骨折[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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血液学影响[参见警告和注意事项（ 5.8 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人审判

在临床试验中，约有9,900名2型糖尿病患者接受了Avandia治疗。

Avandia作为单药治疗以及与其他降糖药合用的短期试验：Avandia作为单药治疗的短期临床试验中报道的不良事件的发生率和不良事件类型如表3所示。

总体而言，当将Avandia与磺酰脲或二甲双胍联合使用时，不考虑因果关系的不良反应类型与Avandia单一疗法期间的不良反应类型相似。

较高剂量时，贫血和水肿事件倾向于更频繁地报道，严重程度通常为轻度至中度，并且通常不需要中断使用文迪雅的治疗。

在双盲试验中，据报道，接受文迪雅作为单一疗法的患者中有1.9％出现贫血，相比之下，安慰剂为0.7％，磺脲类为0.6％，二甲双胍为2.2％。与Avandia单药或磺脲类药物联合治疗（2.3％）相比，Avandia和二甲双胍联合治疗（7.1％）以及Avandia和磺酰脲加二甲双胍联合治疗（6.7％）的患者发生贫血的报道更大。二甲双胍联合临床试验中患者较低的治疗前血红蛋白/血细胞比容水平可能导致这些试验中较高的贫血报告率[见不良反应（ 6.2 ）] 。

在临床试验中，据报道，接受文迪雅作为单一疗法的患者中有4.8％出现水肿，而安慰剂为1.3％，磺脲类为1.0％，二甲双胍为2.2％。磺脲类药物合剂中Avandia 8 mg浮肿的报告率高于其他组合（12.4％），胰岛素除外。据报道，在胰岛素联合试验中，接受文迪雅治疗的患者中有14.7％出现水肿，而单独使用胰岛素的患者为5.4％。关于充血性心力衰竭的新发作或加重的报道，单独使用胰岛素的比例为1％，与Avandia组合使用的胰岛素的比例为2％（4 mg）和3％（8 mg） [请参阅带框警告，警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在使用磺酰脲类药物的对照联合治疗试验中，报道了轻度至中度的降血糖症状，这似乎与剂量有关。很少有患者因低血糖而退出（<1％），很少有低血糖发作被认为是严重的（<1％）。在固定剂量胰岛素联合试验中，低血糖症是最常报告的不良事件，尽管很少有患者因低血糖症而退出（Avandia加胰岛素为408例中有4例，仅胰岛素为203例中有1例）。由毛细血管血糖浓度≤50mg / dL证实的低血糖发生率，单独使用胰岛素的患者为6％，与文迪雅联合使用的胰岛素的患者为12％（4 mg）和14％（8 mg）。 [请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）。]

Avandia作为单一疗法的长期试验：一项4至6年的试验（ADOPT）比较了Avandia（n = 1,456），格列本脲（n = 1,441）和二甲双胍（n = 1,454）在患者中的单一疗法使用情况被诊断患有2型糖尿病的人，以前没有接受过抗糖尿病药物的治疗。表4列出了不考虑因果关系的不良反应；比率以每100个患者年（PY）的暴露量表示，以说明3个治疗组在试验药物暴露方面的差异。

在ADOPT中，据报道，使用Avandia治疗的女性中骨折的发生率更高（9.3％，2.7 / 100患者-年），相比之下，格列本脲（3.5％，1.3 / 100患者-年）或二甲双胍（5.1％，1.5 / 100患者） -年份）。据报道，接受罗格列酮治疗的女性的大多数骨折都发生在上臂，手和足。 [请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）。]在三个治疗组中，男性患者观察到的骨折发生率相似。

Avandia联合疗法的长期试验（RECORD）： RECORD是一项多中心，随机，开放标签，非劣效性试验，用于2型糖尿病受试者，其最大剂量二甲双胍或磺脲类药物（格列本脲，格列齐特或格列美脲）的控制不充分）比较随机加入Avandia与二甲双胍或磺酰脲治疗的患者达到心血管死亡或心血管住院的综合心血管终点的时间。该试验包括二甲双胍或磺酰脲单药治疗失败的患者。二甲双胍治疗失败者（n = 2222）被随机分配接受Avandia补充治疗（n = 1,117）或磺酰脲类药物（n = 1,105），而磺酰脲治疗失败者（n = 2,225）被随机分配来接受Avandia作为补充疗法（n = 1,103）或补充二甲双胍（n = 1,122）。在整个试验过程中，将患者的目标HbA1c≤7％。

该试验患者的平均年龄为58岁，男性为52％，平均随访时间为5.5年。 Avandia在心血管疾病住院或心血管死亡的主要终点指标上不逊于主动控制（HR 0.99，95％CI：0.85-1.16）。除充血性心力衰竭外，各组之间的次要终点之间无显着差异（表5 ）。随机分配给文迪雅的患者充血性心力衰竭的发生率明显更高。

与随机分组接受二甲双胍加磺酰脲治疗的受试者相比，随机分组接受二甲双胍或磺酰脲治疗的文迪雅患者的骨折发生率增加（见8.3％vs. 5.3％） [见警告和注意事项（ 5.7 ）] 。多数骨折报告在上肢和下肢远端。相对于对照，女性的骨折风险似乎更高（11.5％对6.3％），相对于男性，骨折的风险更高（5.3％对4.3％）。需要更多的数据来确定长期随访后男性骨折的风险是否增加。

儿科审判

在一项针对儿童2型糖尿病的主动对照试验中，对Avandia进行了安全性评估，其中99例接受Avandia治疗，101例接受二甲双胍治疗。不考虑因文迪雅或二甲双胍的因果关系，最常见的不良反应（> 10％）是头痛（17％比14％），恶心（4％比11％），鼻咽炎（3％比12％）和腹泻（ 1％和13％）。在该试验中，二甲双胍组报道了1例糖尿病性酮症酸中毒。此外，罗格列酮组中有3例患者的空腹血糖（FPG）约为300 mg / dL，2 +酮尿症和阴离子间隙升高。

实验室异常

血液学

在用文迪雅治疗的成年患者中，平均血红蛋白和血细胞比容的下降与剂量有关（个别试验中平均下降高达1.0 g / dL血红蛋白和3.3％的血细胞比容）。变化主要发生在开始使用文迪雅治疗后的前三个月中或在文迪雅剂量增加后。在使用文迪雅和其他降糖药联合治疗或文迪雅单药治疗的患者中，时程和下降幅度相似。在二甲双胍联合试验中，患者的血红蛋白和血细胞比容的治疗前水平较低，可能导致更高的贫血报告率。在一项针对儿科患者的试验中，据报道血红蛋白和血细胞比容降低（分别平均降低0.29 g / dL和0.95％）。在用文迪雅治疗的小儿患者中，血红蛋白和血细胞比容也有小幅下降。在用文迪雅治疗的成年患者中，白细胞计数也略有下降。血液学参数的降低可能与用文迪雅治疗观察到的血浆容量增加有关。

血脂

在成人中使用文迪雅治疗后观察到血清脂质的变化[见临床药理学（ 12.2 ）] 。据报道，用文迪雅治疗24周的儿童血清脂质参数有微小变化。

血清转氨酶水平

在对4,598例接受Avandia治疗的患者（3,600病人-年的暴露）进行的批准前临床试验中，以及对1,456例接受Avandia治疗的患者（4,954病人-年的暴露）的长期4至6年试验。药物引起的肝毒性的证据。

在批准前的对照试验中，有0.2％的患者接受了Avand治疗