Diovan说明

Diovan（缬沙坦）是一种非肽，口服活性，特异性血管紧张素II拮抗剂，作用于AT 1受体亚型。

缬沙坦在化学上被描述为N- （1-氧杂戊基） -N -[[[2'-（1 H-四唑-5-基）] [1,1'-联苯] -4-基]甲基] -L-缬氨酸。其经验式为C 24 H 29 N 5 O 3 ，分子量为435.5，结构式为

缬沙坦是白色至几乎白色的细粉。溶于乙醇和甲醇，微溶于水。

Diovan可以口服，含80毫克或160毫克的缬沙坦胶囊。胶囊的非活性成分是纤维素化合物，交聚维酮，明胶，氧化铁，硬脂酸镁，聚维酮，月桂基硫酸钠和二氧化钛。

Diovan-临床药理学

作用机理

血管紧张素II是在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。缬沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与AT 1受体在许多组织（例如血管平滑肌和肾上腺）中的结合，来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但不知道AT 2与心血管稳态有关。缬沙坦具有大得多的亲和力（约20000倍）对AT 1受体比对AT 2受体。缬沙坦的主要代谢产物基本上无活性，对AT 1受体的亲和力约为缬沙坦本身的200倍。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，该抑制剂抑制血管紧张素I从血管紧张素II的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，这也是ACE催化的反应。由于缬沙坦不抑制ACE（激肽酶II），因此不影响对缓激肽的反应。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。缬沙坦不结合或阻断已知在心血管调节中很重要的其他激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但是导致的血浆肾素活性增加和血管紧张素II循环水平并未克服缬沙坦对血压的影响。

药代动力学

给药后2至4小时达到缬沙坦峰值血浆浓度。缬沙坦在静脉内给药后显示出双指数衰减动力学，平均消除半衰期约为6小时。胶囊制剂的绝对生物利用度为约25％（范围为10％-35％）。食物使缬沙坦的暴露量（通过AUC测量）降低约40％，血浆血浆峰值浓度（C max ）降低约50％。在临床剂量范围内，随着剂量的增加，缬沙坦的AUC和C max值近似线性增加。反复给药后，缬沙坦不会在血浆中明显积累。

代谢与消除

缬沙坦以口服溶液形式给药时，主要从粪便（约占剂量的83％）和尿液（约占剂量的13％）中恢复。回收主要是作为未改变的药物，只有约20％的剂量以代谢物的形式回收。约占剂量的9％的主要代谢物是戊基4-羟基缬沙坦。尚未确认负责缬沙坦代谢的酶，但似乎不是CYP 450同工酶。

静脉内给药后，缬沙坦的血浆清除率约为2 L / h，其肾脏清除率为0.62 L / h（约占总清除率的30％）。

分配

静脉给药后缬沙坦的稳态分布体积很小（17 L），表明缬沙坦不会广泛分布到组织中。缬沙坦与血清蛋白（95％）高度结合，主要是血清白蛋白。

特殊人群

儿科：尚未对<18岁的患者进行缬沙坦的药代动力学研究。

老年性：与年轻人相比，老年人中缬沙坦的暴露量（通过AUC测量）高70％，半衰期更长，长35％。无需调整剂量（请参阅剂量和管理）。

性别：男性与女性之间缬沙坦的药代动力学没有显着差异。

肾功能不全：在不同程度的肾功能不全患者中，肾功能（通过肌酐清除率测量）与缬沙坦暴露（通过AUC测量）之间没有明显的相关性。因此，轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。肾功能严重受损（肌酐清除率<10 mL / min）的患者尚未进行研究。血液透析不会从血浆中清除缬沙坦。对于严重的肾脏疾病，应服用缬沙坦进行运动护理（参见剂量和用法）。

肝功能不全：平均而言，轻度至中度慢性肝病患者对健康志愿者的缬沙坦的暴露量（按AUC值衡量）是其两倍（按年龄，性别和体重进行匹配）。一般而言，轻度至中度肝病患者无需调整剂量。肝病患者应格外小心（参见剂量和用法）。

药效学和临床作用

缬沙坦抑制血管紧张素II输注的升压作用。 80 mg的口服剂量在峰值时抑制升压作用约80％，而约30％的抑制作用持续24小时。没有关于大剂量作用的信息。

去除血管紧张素II的负反馈会导致高血压患者血浆肾素增加2到3倍，从而导致血管紧张素II血浆浓度增加。服用缬沙坦后，血浆醛固酮的下降最小。观察到对血清钾的影响很小。

在稳定肾功能不全的高血压患者和肾血管性高血压患者的多剂量研究中，缬沙坦对肾小球滤过率，滤过率，肌酐清除率或肾血浆流量没有临床显着影响。

在高血压患者的多剂量研究中，缬沙坦对总胆固醇，空腹甘油三酸酯，空腹血糖或尿酸没有明显影响。

Diovan的抗高血压作用主要在基线舒张压为95-115的患者中以10至320 mg /天的剂量在7项安慰剂对照的4至12周的试验中（65岁以上的患者为1个）进行证明。研究允许比较每日一次和每日两次160 mg /天的治疗方案。比较峰谷效应根据性别，年龄和种族比较（在汇总数据中）的反应；和评估氢氯噻嗪的增量作用。

向患有原发性高血压的患者服用缬沙坦可显着降低坐姿，仰卧位和站立时的收缩压和舒张压，通常无或很少体位性改变。

在大多数患者中，单次口服给药后，大约在2小时后开始出现降压活性，并在6小时内实现血压的最大降低。给药后24小时抗高血压作用持续存在，但在较低剂量（40 mg）下其峰值作用有所降低，可能反映了对血管紧张素II的抑制作用的丧失。但是，在较高剂量（160 mg）下，峰谷效应几乎没有差异。在重复给药期间，任何剂量的血压降低基本上都在2周内出现，通常在4周后达到最大降低。在长期的随访研究中（无安慰剂对照），缬沙坦的作用似乎可以维持长达两年。降压作用与年龄，性别或种族无关。关于种族的后一发现是基于汇总数据，应谨慎对待，因为通常已发现影响肾素-血管紧张素系统的降压药（即ACE抑制剂和血管紧张素II阻滞剂）在低剂量组中疗效较差。肾素高血压（经常是黑人）要比高肾素高血压（经常是白人）高。在Diovan的汇总，随机，对照试验中，总共包括140名黑人和830名白人，缬沙坦和ACE抑制剂对照在黑人中的疗效通常至少与白人相同。与以前的发现存在差异的原因尚不清楚。

缬沙坦的突然退出并未与血压的快速升高相关。

缬沙坦和噻嗪类利尿剂的降压作用近似可加。

缬沙坦单药治疗的7项研究包括2000例随机分配各种剂量缬沙坦的患者和约800例随机分配安慰剂的患者。低于80毫克的剂量在谷底时并未与安慰剂区分开来，但80、160和320毫克的剂量会导致剂量相关的收缩压和舒张压降低，与安慰剂的差异约为6-9 / 3-5 80-160毫克汞柱和320毫克9/6汞柱。在一项对照试验中，与单独使用缬沙坦80 mg相比，向valsartan 80 mg中添加HCTZ可使12.5和25 mg HCTZ的收缩压和舒张压分别降低约6/3和12/5 mmHg。

每天一次对80 mg反应不足的患者被滴定为每天一次160 mg或每天两次80 mg，这导致两组的反应相当。

在对照试验中，每天一次的缬沙坦80 mg的降压作用与每天一次的依那普利20 mg或每天一次的赖诺普利10 mg的降压作用相似。

在对照试验中，接受缬沙坦治疗的患者的心率基本没有变化。

Diovan的适应症和用法

Diovan可用于治疗高血压。它可以单独使用或与其他降压药联合使用。

禁忌症

对本产品任何成分过敏的患者禁用Diovan。

警告事项

胎儿/新生儿发病率和死亡率

直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物给孕妇服用会导致胎儿和新生儿发病以及死亡。在世界文献中已经报道了数十例服用血管紧张素转化酶抑制剂的患者。如果检测到怀孕，应尽快停用Diovan。

在妊娠中期和中期，使用直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物与胎儿和新生儿损伤有关，包括低血压，新生儿颅骨发育不全，无尿，可逆性或不可逆性肾衰竭以及死亡。羊水过少也有报道，可能是由于胎儿肾功能下降引起的。羊水过少与胎儿肢体挛缩，颅面变形和肺发育不良有关。早产，子宫内发育迟缓和动脉导管未闭也有报道，尽管尚不清楚这些情况是否是由于接触药物引起的。

这些不良反应似乎不是由于宫内药物暴露所致，而宫内药物仅限于孕早期。应当仅在孕早期将胚胎和胎儿暴露于血管紧张素II受体拮抗剂的母亲告知这一情况。但是，当患者怀孕时，医生应建议患者尽快停止使用缬沙坦。

很少（可能少于每千次怀孕一次），找不到作用于肾素-血管紧张素系统的药物的替代品。在这些罕见的情况下，应告知母亲其胎儿的潜在危害，并应进行连续超声检查以评估羊膜内环境。

如果发现羊水过少，除非认为母亲可以挽救生命，否则应停用缬沙坦。根据怀孕的一周，可以进行收缩压力测试（CST），非压力测试（NST）或生物物理轮廓（BPP）。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。

有子宫内暴露于血管紧张素II受体拮抗剂史的婴儿应密切观察低血压，少尿和高钾血症。如果发生少尿，应注意支持血压和肾脏灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

当将缬沙坦以最高600 mg / kg /天的口服剂量施用于怀孕的小鼠和大鼠，以及以最高10 mg / kg /天的口服剂量施予怀孕的兔子时，未观察到致畸作用。但是，在口服，母体有毒（降低体重增加和食物消耗）剂量的缬沙坦治疗的亲本大鼠中，观察到胎儿体重，幼仔出生体重，幼仔成活率显着降低，并且发育里程碑略有延迟。在器官发生或妊娠后期和哺乳期每天摄入600毫克/千克/天。在兔子中，以5和10 mg / kg / day的剂量观察到与母体毒性（死亡率）相关的胎儿毒性（即吸收，垫料流失，流产和体重低）。在小鼠，大鼠和兔子中未观察到的600、200和2 mg / kg / day的不良反应剂量分别代表建议的最大人类剂量mg / m 2的9倍，6倍和0.1倍。 （计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。）

体质和/或盐缺乏的患者的低血压

单纯性高血压患者很少见血压过度降低（0.1％）。在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如接受高剂量利尿剂的体液和/或盐分减少的患者，可能会出现症状性低血压。这种情况应在给予Diovan之前纠正，否则治疗应在密切的医学监督下开始。

如果发生低血压，应将患者仰卧，并在必要时静脉输注生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

预防措施

一般

肝功能受损：由于胆汁中的大部分缬沙坦已被消除，因此轻度至中度肝功能不全的患者（包括胆道梗阻性疾病）的缬沙坦清除率较低（AUC较高）。对这些患者使用Diovan时应格外小心。

肾功能受损：由于抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，易感人群的肾功能可能会发生变化。在肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动的患者（例如，严重充血性心力衰竭的患者）中，使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗可导致少尿和/或进行性氮质血症和（很少）患有急性肾功能衰竭和/或死亡。 Diovan也报道了类似的结果。

在单侧或双侧肾动脉狭窄患者的ACE抑制剂研究中，据报道血清肌酐或血液尿素氮增加。在为期4天的缬沙坦治疗12例单侧肾动脉狭窄的患者中，未观察到血清肌酐或血尿素氮显着增加。对于单侧或双侧肾动脉狭窄的患者，Diovan尚无长期使用，但应预料到与ACE抑制剂相似的作用。

给患者的信息

怀孕：应告知育龄女性患者妊娠中期和晚期接触作用于肾素-血管紧张素系统的药物的后果，还应告知她们这些后果似乎不是子宫内药物引起的仅限于头三个月的暴露。应要求这些患者尽快向医生报告怀孕情况。

药物相互作用

当缬沙坦与氨氯地平，阿替洛尔，西咪替丁，地高辛，呋塞米，格列本脲，氢氯噻嗪或消炎痛合用时，未观察到临床上重要的药代动力学相互作用。缬沙坦-atenolol组合比任何一种组分均具有更高的降压作用，但与单独使用atenolol相比，其降压幅度不会更大。

缬沙坦和华法林的共同给药不会改变缬沙坦的药代动力学或华法林抗凝特性的时程。

CYP 450相互作用：尚未鉴定出负责缬沙坦代谢的酶，但似乎不是CYP 450同工酶。缬沙坦对CYP 450的抑制或诱导潜力也是未知的。

致癌，诱变，生育力受损

当饮食中缬沙坦分别以高达160和200 mg / kg / day的剂量向小鼠和大鼠给药长达2年时，没有致癌性的证据。在小鼠和大鼠中的这些剂量分别是最大建议人类剂量（以mg / m 2为基础）的约2.6倍和6倍。 （计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。）

致突变性分析在基因或染色体水平上均未发现任何缬沙坦相关作用。这些测定包括用沙门氏菌（Ames）和大肠杆菌进行的细菌致突变性测试；中国仓鼠V79细胞的基因突变测试；用中国仓鼠卵巢细胞进行细胞遗传学测试；和大鼠微核试验。

口服剂量高达200 mg / kg / day时，缬沙坦对雄性或雌性大鼠的生殖性能没有不利影响。以mg / m 2为基础，该剂量是最大推荐人类剂量的6倍。 （计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。）

怀孕类别C（孕中期）和D（孕中期和孕中期）

请参阅警告，胎儿/新生儿发病率和死亡率。

护理母亲

尚不知道缬沙坦是否在人乳中排泄，但是缬沙坦是否在泌乳大鼠的乳汁中排泄。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在缬沙坦的对照临床试验中，接受缬沙坦治疗的患者中有1214（36.2％）≥65岁，有265（7.9％）≥75岁。在该患者人群中未观察到缬沙坦疗效或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。

不良反应

已对Diovan的4000多名患者进行了安全性评估，其中包括400多名患者接受了6个月以上的治疗，以及160多名患者进行了1年以上的治疗。不良反应通常是轻微和短暂的，仅很少需要停止治疗。 Diovan不良反应的总发生率与安慰剂相似。

不良经历的总发生频率与剂量无关，也与性别，年龄，种族或方案无关。 2.3％的缬沙坦患者和2.0％的安慰剂患者需要因副作用而终止治疗。终止使用Diovan疗法的最常见原因是头痛和头晕。

安慰剂对照临床试验中至少有1％的Diovan治疗患者发生了不良反应，缬沙坦（n = 2316）的发生率高于安慰剂（n = 888）患者，其中包括病毒感染（3％比2） ％），疲劳（2％比1％）和腹痛（2％比1％）。

头痛，头晕，上呼吸道感染，咳嗽，腹泻，鼻炎，鼻窦炎，恶心，咽炎，水肿和关节痛的发生率均超过1％，但在安慰剂和缬沙坦患者中的发生率大致相同。

在将缬沙坦与有或无安慰剂的ACE抑制剂进行比较的试验中，ACE抑制剂组的干咳发生率（7.9％）明显高于接受缬沙坦（2.6％）或安慰剂的组（1.5％） ）。在一项仅限于先前曾使用ACE抑制剂而出现干咳的患者的129例患者试验中，接受缬沙坦，HCTZ或赖诺普利治疗的患者咳嗽发生率分别为20％，19％和69％（p < 0.001）。

在不到1％的患者中发现了剂量相关的立位效果。接受Diovan 320 mg（8％）治疗的患者头晕发生率增加，而10至160 mg（2％至4％）则有所增加。

Diovan已与氢氯噻嗪同时使用，而没有证据表明临床上存在重要的不良相互作用。

下面列出了在接受Diovan治疗的患者（> 0.2％的valsartan患者）的对照临床试验中发生的其他不良经验。无法确定这些事件是否与Diovan因果相关。

身体整体：过敏反应和虚弱

心血管：心pit

皮肤病：瘙痒和皮疹

消化系统：便秘，口干，消化不良和肠胃气胀

肌肉骨骼：背痛，肌肉痉挛和肌痛

神经病学和精神病学：焦虑，失眠，感觉异常和嗜睡

呼吸道：呼吸困难

特殊感官：眩晕

泌尿生殖系统：阳Imp

其他在临床试验中较少见的报道事件包括胸痛，晕厥，厌食，呕吐和血管性水肿。

上市后经验

上市后的经验还报告了以下其他不良反应：

超敏反应：很少有血管性水肿的报道。

消化系统：肝酶升高，很少报告肝炎。

肾脏：肾功能受损。

临床实验室检查：高钾血症

皮肤病：脱发

临床实验室测试结果

在对照临床试验中，标准实验室参数的临床重要变化很少与Diovan的给药有关。

肌酐：在对照临床试验中，服用Diovan的患者中有0.8％的患者出现了肌酐的轻微升高，而服用安慰剂的患者中出现了0.6％的肌酐。

血红蛋白和血细胞比容： Diovan患者的血红蛋白和血细胞比容分别降低超过20％和0.4％，而安慰剂治疗的患者为0.1％和0.1％。一名缬沙坦患者中止了小细胞性贫血的治疗。

肝功能检查：接受Diovan治疗的患者偶尔发生肝化学反应（大于150％）。缬沙坦治疗的三名患者（<0.1％）因肝化学升高而停止治疗。

中性粒细胞减少症：使用Diovan治疗的患者中有1.9％观察到中性粒细胞减少，使用安慰剂治疗的患者中观察到0.8％。

血清钾：在接受Diovan治疗的患者中，有4.4％的患者血钾增加了20％以上，而在接受安慰剂治疗的患者中为2.9％。

过量

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。如果出现症状性低血压，应采取支持治疗。

血液透析不会从血浆中清除缬沙坦。

缬沙坦在大鼠中最高口服剂量为2000 mg / kg，在oral猴中最高口服剂量为1000毫克/千克，单口口服剂量几乎没有明显的不良反应，除了大鼠唾液和腹泻以及mar猴最高剂量的呕吐（60和37）分别以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量）。 （计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。）

Diovan剂量和管理

对于没有体力消耗的患者，当用作单一疗法时，Diovan的建议起始剂量为每天80 mg。 Diovan可以每天80 mg至320 mg的剂量范围使用，每天一次。

降压作用基本上在2周内出现，通常在4周后达到最大的降压效果。如果需要额外的降压作用，可以将剂量增加至160 mg或320 mg，也可以添加利尿剂。加入利尿剂的效果要比剂量增加超过80 mg更大。

对于老年患者，轻度或中度肾功能不全的患者或轻度或中度肝功能不全的患者，无需调整初始剂量。肝或重度肾功能不全的患者应谨慎服用Diovan。

Diovan可以和其他降压药一起服用。

Diovan可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

Diovan如何提供

Diovan的胶囊含缬沙坦80 mg或160 mg。两种强度均包装在100胶囊瓶装和单位剂量泡罩包装中。胶囊的印记如下：

80毫克胶囊-浅灰色/浅粉红色不透明，印有CG FZF

NDC 0083-4000-01瓶100……………………………………………………

单位剂量（泡罩包装）....... NDC 0083-4000-61

盒装100条（10条）

160毫克胶囊-深灰色/淡粉红色不透明，印有CG GOG

每瓶100瓶... NDC 0083-4001-01

单位剂量（泡罩包装）....... NPC 0083-4001-61

盒装100条（10条）

储存在25ºC（77ºF）；允许在15ºC-30ºC（59ºF-86ºF）之间进行偏移。防潮。

分配在密闭容器（USP）中。

T2000-31

89004202

分发者
诺华制药公司
新泽西州东汉诺威07936

©2000诺华