Ditropan说明

各得到双凸，刻蓝色DITROPAN®（盐酸奥昔布宁）片剂含有5mg的氯化奥昔布宁。化学上，奥昔布宁氯化物是d，l（外消旋）4-二乙氨基-2-丁炔基苯基环己基乙醇酸盐酸盐。盐酸奥昔布宁的经验公式为C 22 H 31 NO 3 •HCl。结构式如下所示：

盐酸奥昔布宁为白色结晶固体，分子量为393.9。它易溶于水和酸，但相对不溶于碱。

Ditropan片剂还包含硬脂酸钙，FD＆C Blue＃1 Lake，乳糖和微晶纤维素。

Ditropan片剂用于口服。

治疗类别：解痉，抗胆碱能。

Ditropan-临床药理学

盐酸奥昔布宁对平滑肌具有直接的解痉作用，并抑制乙酰胆碱对平滑肌的毒蕈碱作用。盐酸奥昔布宁对兔逼尿肌仅表现出阿托品抗胆碱能活性的五分之一，但抗痉挛活性的四至十倍。在骨骼神经肌肉接头或自主神经节上没有阻断作用发生（抗烟碱作用）。

盐酸奥昔布宁使膀胱平滑肌松弛。在患有以非自愿性膀胱收缩为特征的疾病的患者中，膀胱测压研究表明，奥昔布宁氯化物增加膀胱（膀胱）的能力，减少逼尿肌不受抑制的收缩频率，并延迟最初的排尿愿望。因此，盐酸奥昔布宁降低了尿急和尿失禁发作和自愿排尿的频率。

抗毒蕈碱活性主要存在于R-异构体中。在体外研究中，代谢产物去乙基奥昔布宁具有与奥昔布宁相似的药理活性。

药代动力学

口服Ditropan后，奥昔布宁迅速吸收，在一小时内达到C max ，此后血浆浓度降低，有效半衰期约为2-3小时。据报道，该片剂的奥昔布宁绝对生物利用度约为6％（范围为1.6至10.9％）。口服奥昔布宁后，药代动力学参数的个体间差异很明显。

表1总结了R-和S-奥昔布宁的平均药代动力学参数。R-和S-奥昔布宁的血浆浓度-时间曲线在形状上相似。图1显示了R-奥昔布宁的概况。

图1 。在23位健康的成年人志愿者中，每8小时每3个小时服用3剂量的Ditropan 5 mg后，R-奥昔布宁的平均血浆浓度

还对11名患有逼尿肌过度活跃症与神经系统疾病（例如脊柱裂）相关联的儿童患者进行了Ditropan稳态药代动力学研究。这些儿科患者使用Ditropan片剂，每日总剂量为7.5 mg至15 mg（0.22至0.53 mg / kg）。总体而言，大多数患者（86.9％）每天服用Ditropan的总剂量在10毫克至15毫克之间。使用稀疏采样技术获得血清样本。当将所有可用数据标准化为相当于每天两次Ditropan的5 mg等效物时，表2中汇总了R-和S-奥昔布宁以及R-和S-去乙基奥昔布宁的平均药代动力学参数。R-的血浆时间浓度曲线S-奥昔布宁的形状相似；图2显示了当所有可用数据均被标准化为相当于每天两次两次5 mg时R-奥昔布宁的概况。

图2 。在5至15岁的儿童中，每天服用Ditropan Tablet的总剂量为7.5 mg至15 mg（0.22 mg / kg至0.53 mg / kg）后，平均稳态（±SD）R-奥昔布宁血浆浓度。 –图表示稳态下所有标准化为Ditropan 5 mg BID或TID的等效数据

文献中的数据表明，与食物合用的奥昔布宁溶液导致吸收略有延迟，其生物利​​用度提高了25％（n = 18）。 1个

奥昔布宁在全身吸收后广泛分布在人体组织中。静脉内注射5毫克奥昔布宁氯化物后，分布体积为193L。奥昔布宁的两种对映体均与血浆蛋白高度结合（> 99％）。脱乙氧基丁宁的两种对映体也与血浆蛋白高度结合（> 97％）。主要的结合蛋白是α-1酸性糖蛋白。

奥昔布宁主要通过细胞色素P450酶系统代谢，尤其是主要存在于肝和肠壁的CYP3A4。其代谢产物包括具有药理活性的苯基环己基乙醇酸和具有药理活性的去乙氧丁丁宁。

奥昔布宁被肝脏广泛代谢，不到0.1％的给药剂量在尿液中原样排泄。同样，少于0.1％的给药剂量被作为代谢产物脱乙氧基丁宁排泄。

临床研究

在进行为期30天的对照研究和一些患者接受药物治疗2年的非对照研究中，服用该药的患者对Ditropan的耐受性良好。

Ditropan的适应症和用法

DITROPAN®（盐酸奥昔布宁）被指示用于治疗与患者排尿未抑制神经源性或反射神经原性膀胱（即，尿急，尿频，尿漏，急迫性尿失禁，排尿困难）相关联的不稳定膀胱的症状缓解。

禁忌症

DITROPAN®（盐酸奥昔布宁）是禁忌在病人尿潴留，胃潴留和其他严重降低胃肠运动的条件下，不受控制的窄角型青光眼和患者谁在这些条件风险。

Ditropan也禁止用于对药物或产品其他成分过敏的患者。

警告事项

据报道，奥昔布宁可引起面部，嘴唇，舌头和/或喉部血管性水肿。在某些情况下，首次给药后发生血管性水肿。与上呼吸道肿胀相关的血管性水肿可能危及生命。如果发生舌，下咽或喉部受累，应立即停止奥昔布宁的治疗，并应迅速采取适当的治疗和/或措施，以确保呼吸道通畅。

预防措施

中枢神经系统的影响

奥昔布宁与抗胆碱能中枢神经系统（CNS）作用有关（请参阅“不良反应” ）。已经报道了多种中枢神经系统抗胆碱作用，包括幻觉，激动，神志不清和嗜睡。应该监测患者的抗胆碱能中枢神经系统作用的迹象，尤其是在开始治疗或增加剂量后的头几个月。如果患者出现抗胆碱能中枢神经系统作用，应考虑减少剂量或停药。

在已有胆碱酯酶抑制剂治疗的痴呆患者中，应谨慎使用Ditropan，因为这有可能加剧症状。

一般

DITROPAN®（盐酸奥昔布宁）应谨慎在虚弱的老年人使用，患者的肝或肾损害，和在重症肌无力患者。

Ditropan可加重甲状腺功能亢进，冠心病，充血性心力衰竭，心律不齐，食管裂孔疝，心动过速，高血压，重症肌无力和前列腺肥大的症状。

尿tention留

由于尿retention留的风险，对临床上有明显膀胱流出道梗阻的患者应谨慎使用Ditropan（见禁忌症）。

胃肠道疾病

由于胃retention留的风险，对患有胃肠道阻塞性疾病的患者应谨慎使用Ditropan（请参见禁忌症）。

对溃疡性结肠炎患者使用Ditropan可能会抑制肠蠕动，直至产生麻痹性肠梗阻，并沉淀或加重毒性巨结肠，这是该病的严重并发症。

像其他抗胆碱能药物一样，敌敌畏可能会降低肠胃蠕动，在溃疡性结肠炎和肠道无力等情况下应谨慎使用。

胃食管反流和/或同时服用可能引起或加重食管炎的药物（如双膦酸盐）的患者应谨慎使用Ditropan。

给患者的信息

应告知患者奥昔布宁可能产生血管水肿，可能导致威胁生命的气道阻塞。如果患者出现舌头水肿，喉咽水肿或呼吸困难，应建议患者立即停止奥昔布宁治疗并立即就医。

应告知患者，在高环境温度下使用抗胆碱能药物（如盐酸奥昔布宁）时，可能会出现虚脱（发汗减少导致发烧和中暑）。

由于抗胆碱能药物（例如奥昔布宁）可能会导致嗜睡（嗜睡）或视力模糊，因此应建议患者谨慎行事。

应告知患者酒精可能会增强抗胆碱能药物（如奥昔布宁）引起的嗜睡感。

药物相互作用

奥昔布宁与其他抗胆碱能药物或与产生口干，便秘，嗜睡（嗜睡）和/或其他抗胆碱能样作用的其他药物同时使用可能会增加此类作用的频率和/或严重性。

由于抗胆碱能对胃肠蠕动的影响，抗胆碱能药可能会改变某些同时给药的药物的吸收。对于治疗指数较窄的药物，这可能会引起关注。

当将Ditropan与有效的CYP3A4抑制剂酮康唑合用时，平均奥昔布宁氯化物血浆浓度约高3-4倍。

细胞色素P450 3A4酶系统的其他抑制剂，例如抗真菌药（例如伊曲康唑和咪康唑）或大环内酯类抗生素（例如红霉素和克拉霉素），可能会改变奥昔布宁的平均药代动力学参数（即C max和AUC）。这种潜在相互作用的临床相关性尚不清楚。此类药物合用时应谨慎。

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠中进行的为期24个月的研究表明，氯化奥昔布宁的剂量分别为20、80和160 mg / kg /天，没有致癌性的证据。基于表面积，这些剂量约为最大人类暴露量的6倍，25倍和50倍。

当在裂殖酵母，酿酒酵母和鼠伤寒沙门氏菌测试系统中进行测试时，盐酸奥昔布宁未显示出诱变活性的增加。

在仓鼠，兔，大鼠和小鼠中使用奥昔布宁氯化物进行的繁殖研究没有显示出生育力受损的确切证据。

怀孕

在仓鼠，兔子，大鼠和小鼠中使用奥昔布宁氯化物进行的生殖研究表明，没有明确的证据表明生育力受损或对动物胎儿造成伤害。尚未确定Ditropan对已怀孕或可能怀孕的妇女的安全性。因此，除非医生认为可能的临床益处大于潜在的危害，否则不应将Ditropan用于孕妇。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此在将Ditropan应用于哺乳期妇女时应格外小心。

儿科用

已证明Ditropan的安全性和有效性适用于5岁及以上的小儿患者（参见剂量和用法）。

在一项为期24周的开放标签试验中，对30名儿童进行了Ditropan片剂的安全性和有效性研究。患者年龄为5-15岁，均具有逼尿肌过度活动的症状并伴有神经系统疾病（例如脊柱裂），所有患者均使用干净的间歇性导管插入术，并且均为目前使用奥昔布宁氯化物的患者。研究结果表明，服用Ditropan与改善临床和尿动力学参数有关。

在每日总剂量从5 mg到15 mg的情况下，Ditropan Tablets的治疗与每次导管插入的平均尿量从基线增加到122 mL至145 mL，早晨唤醒后的平均尿量从基线增加到148 mL有关。至168毫升，无泄漏事件的平均导管插入百分比从基线增加到43％至61％。这些患者的尿动力学结果与临床结果一致。 Ditropan Tablets的治疗与最大膀胱容量从基线增加到230 mL至279 mL，最大膀胱容量从36 cm H 2 O减少到33 cm H 2 O时的平均逼尿肌压力从基线降低有关。表现出不受抑制的逼尿肌收缩（至少15 cm H 2 O）的患者百分比从39％增至20％。

由于5岁以下的儿童人群的临床资料不足，因此不建议在该年龄段使用Ditropan。

老人用

Ditropan的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻患者有不同的反应。其他报告的临床经验尚未发现健康的老年患者和年轻患者之间的反应差异。但是，由于体衰半衰期从2-3小时延长到5小时，因此对于体弱的老年人，建议每天降低初始剂量2.5 mg，每天2或3次。 2,3,4一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物的发生频率增加治疗。

不良反应

DITROPAN®（盐酸奥昔布宁）的安全性和有效性在总共199例在三个临床试验进行了评价。这些参与者接受Ditropan 5-20 mg /天的治疗，长达6周。表3显示了研究者认为至少可能与治疗有关并且至少5％的患者报告的不良事件发生率。

接受Ditropan 5-20 mg /天的患者报告的最常见不良事件是抗胆碱能药物的预期副作用。口干的发生与剂量有关。

此外，在所有研究中，使用Ditropan（5-20​​ mg /天）的患者中有1％至<5％的患者报告了以下不良事件。感染和感染：鼻咽炎，上呼吸道感染，支气管炎，膀胱炎，真菌感染；代谢和营养障碍：体液retention留；精神疾病：精神错乱；神经系统疾病：消化不良，窦性头痛；眼睛疾病：干燥性角膜结膜炎，眼睛刺激；心脏疾病：心pit，窦性心律不齐；血管疾病：潮红；呼吸，胸和纵隔疾病：鼻干燥，咳嗽，咽喉痛，喉咙干燥，鼻窦充血，声音嘶哑，哮喘，鼻充血；胃肠道疾病：腹泻，腹痛，大便稀疏，肠胃气胀，呕吐，上腹部腹痛，吞咽困难，感觉迟钝，陶醉，舌苔；皮肤和皮下组织疾病：皮肤干燥，瘙痒；肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛，关节痛，四肢疼痛，胁腹疼痛；肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难，尿频；一般疾病和给药部位条件：疲劳，周围水肿，乏力，口渴，水肿；调查：血压升高，血糖升高，血压下降；伤害，中毒和程序并发症：跌倒。

上市后监视

由于售后不良事件是由人数不确定的人群自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。根据Ditropan的全球上市后经验，还报告了以下其他不良事件：精神病：精神病，躁动，幻觉，记忆力减退；神经系统疾病：抽搐；眼睛疾病：睫状肌麻痹，瞳孔散大，青光眼；心脏疾病：心动过速，QT间隔延长；胃肠道疾病：胃肠蠕动降低；皮肤和皮下组织疾病：皮疹，出汗减少；肾和泌尿系统疾病：阳imp；生殖系统和乳房疾病：抑制泌乳；一般性疾病和给药部位条件：过敏反应，包括伴有气道阻塞，荨麻疹和面部浮肿的血管性水肿；罕见的过敏反应，需要住院进行紧急治疗。

过量

治疗应对症和支持。可以使用活性炭和泻药。

盐酸奥昔布宁过量与抗胆碱能作用有关，包括中枢神经系统兴奋（例如，躁动，震颤，烦躁，抽搐，ir妄，幻觉），潮红，发烧，脱水，心律不齐，呕吐和尿associated留。其他症状可能包括低血压或高血压，呼吸衰竭，瘫痪和昏迷。

据报道，一个13岁的男孩失去记忆力，一个34岁的妇女出现木僵，随后醒来时神志不清，躁动不安，激动，瞳孔散大，干燥，摄入100 mg氯化奥昔布宁与酒精结合。皮肤，心律不齐和尿retention留。两名患者均通过对症治疗完全康复。

Ditropan剂量和用法

大人

通常的剂量是每天2至3次1片5-mg。推荐的最大剂量是一天一次四次一次5毫克片剂。对于体弱的老年人，建议每天降低起始剂量2.5毫克，两次或三次。

5岁以上的儿科患者

通常的剂量是一天两次，每次5毫克片剂。推荐的最大剂量是每天3次一次5毫克片剂。

如何提供Ditropan

DITROPAN®（盐酸奥昔布宁）片剂在100片（NDC 17314-9200-1）的瓶提供。蓝色刻痕片（5毫克）的另一侧刻有Ditropan，刻有92和00，以水平刻痕隔开。

药剂师：按照USP的规定，分配在耐光的密封容器中。

存放在15–30°C（59–86°F）的受控室温下。

参考资料

1. Yong C等。食物对正常受试者奥昔布宁药代动力学的影响。药物研究。 1991年； 8（补充）：S-320。
2. 休斯KM等。血浆中奥昔布宁及其N-去乙基代谢产物的测定及其在青年，老年人和体弱的老年志愿者的药代动力学研究中的应用。异生菌。 1992年； 22（7）：859–869。
3. Ouslander J等。奥昔布宁在老年患者中的药代动力学和临床效果。 J.乌罗尔。 1988年； 140：47-50。
4. Yarker Y等。奥昔布宁：其药效动力学和药代动力学特性及其在逼尿肌不稳定中的治疗用途的综述。药物与老化。 1995; 6（3）：243–262。

由sanofi-aventis US LLC，堪萨斯城，MO 64137制造。

由Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals，Inc.（Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals，Inc.）的Ortho Women's Health＆泌尿科市场营销，新泽西州08869

（OMP徽标）

修订于2011年12月20日

主要显示面板-5毫克-100片瓶

NDC 17314-9200-1

DITROPAN®
（氯化奥昔布宁）

5毫克

奥尔托·麦克尼尔

100片

©OMP 1998、2003