Dulera的适应症和用法

哮喘的治疗

Dulera适用于12岁及以上患者的哮喘每日两次治疗。 Dulera应该用于在长期哮喘控制药物没有被充分控制的患者，如吸入皮质类固醇（ICS）或其疾病权证萌生既与ICS和长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）的治疗。

重要使用限制：

• Dulera不适用于缓解急性支气管痉挛。

Dulera剂量和给药

行政资讯

每天两次（早晨和傍晚）通过口服吸入途径对Dulera进行两次吸入，每天两次（请参阅《患者信息》传单中的《患者使用说明》 ）。每次吸入前要摇匀。每次服药后，应建议患者用水漱口，不要吞咽。

在使用Dulera之前，应取下执行器烟嘴的盖子。

首次使用前，应先将Dulera涂底漆，将4种测试喷雾剂从空气中释放出来，远离面部，并在每次喷雾前充分摇动。如果没有使用吸入器超过5天，请通过向空中释放4种测试喷雾剂使其远离面部，并在每次喷雾之前充分摇动，来再次灌注吸入器。

Dulera滤罐只能与Dulera执行器一起使用。 Dulera执行器不应与任何其他吸入药物一起使用。 Dulera滤罐不得使用其他产品的执行器。

推荐用量

12岁及以上的成人和青少年

剂量为每日两次Dulera 100 mcg / 5 mcg或Dulera 200 mcg / 5 mcg两次吸入。推荐的最大剂量为每日两次两次两次200 mcg / 5 mcg的Dulera吸入（最大每日剂量800 mcg / 20 mcg）。

在选择Dulera的起始剂量强度时，应根据患者先前的哮喘治疗来考虑患者的疾病严重程度，包括吸入皮质类固醇的剂量，以及患者目前对哮喘症状的控制以及将来加重的风险。

开始治疗后1周或更长时间可能无法获得最大的益处。个别患者的起病时间和症状缓解程度可能有所不同。对于在治疗2周后每天两次（早晚两次）吸入Dulera 100 mcg / 5 mcg不能完全缓解的患者，将剂量增加到每天两次（早间和晚上）两次两次吸入Dulera 200 mcg / 5 mcg。可能会提供其他哮喘控制措施。

每天两次不要以Dulera的规定强度吸入两次，因为一些患者在服用较高剂量的福莫特罗时更有可能出现不良反应。如果两次剂量之间出现症状，应服用吸入的短效β2-激动剂以立即缓解。

如果先前有效的Dulera剂量治疗方案无法充分控制哮喘，则应重新评估该治疗方案，并采取其他治疗选择，例如，以更高的强度代替当前的Dulera强度，增加吸入性糖皮质激素或开始口服皮质类固醇，应考虑。

剂型和优势

Dulera是一种加压定量吸入器，有2种强度可供选择。

每次启动Dulera 100 mcg / 5 mcg会递送100 mcg糠酸莫米松和5 mcg富马酸福莫特罗二水合物。

每次启动Dulera 200 mcg / 5 mcg会递送200 mcg糠酸莫米松和5 mcg富马酸福莫特罗二水合物。

禁忌症

哮喘状态

在需要加强措施的状态性哮喘或其他哮喘急性发作的主要治疗中，杜乐拉是禁忌的。

过敏症

已知对糠酸莫米松，富马酸福莫特罗或Dulera中任何成分过敏的患者禁用Dulera [参见警告和注意事项（5.10） ] 。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管和死亡

使用LABA作为哮喘的单一疗法（无ICS）会增加与哮喘相关的死亡风险[参见Salmeterol多中心哮喘研究试验（SMART） ] 。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加儿童和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加[请参阅与哮喘相关的严重事件使用ICS / LABA的方式] 。

与ICS / LABA一起与哮喘相关的严重事件

进行了四项大型，为期26周，随机，盲法，主动控制的临床安全性临床试验，以评估将LABA与ICS固定剂量联合使用相比，与单纯ICS相比，哮喘患者发生严重哮喘相关事件的风险。三项试验包括年龄≥12岁的成人和青少年患者：一项试验将糠酸莫米他松/福莫特罗（杜莱拉）与糠酸莫米他松进行了比较[参见临床研究（14.1） ] ；一项试验对丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉与丙酸氟替卡松吸入粉进行了比较；一项试验将布地奈德/福莫特罗与布地奈德进行了比较。第四项试验包括4至11岁的儿科患者，并将丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉与丙酸氟替卡松吸入粉进行了比较。所有这四个试验的主要安全终点是严重的哮喘相关事件（住院，插管和死亡）。盲目的裁决委员会确定事件是否与哮喘有关。

这三项成人和青少年试验的设计排除风险系数为2.0，而儿科试验的设计排除风险系数为2.7。每个单独的试验均达到了预定的目标，并证明了ICS / LABA与ICS相比没有劣势。对三项成人和青少年试验的荟萃分析显示，与单独使用ICS相比，使用ICS / LABA固定剂量联合用药的严重哮喘相关事件的风险没有显着增加（表1）。这些试验并非旨在排除与ICS相比使用ICS / LABA发生严重哮喘相关事件的所有风险。

儿科安全性试验包括6208名4至11岁的小儿患者，他们接受了ICS / LABA（丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉）或ICS（丙酸氟替卡松吸入粉）。在该试验中，随机分配至ICS / LABA的27/3107（0.9％）患者和随机分配至ICS的21/3101（0.7％）患者经历了严重的哮喘相关事件。没有与哮喘相关的死亡或插管。根据预先确定的风险裕度（2.7），ICS / LABA与ICS相比，没有出现严重的与哮喘有关的事件的风险显着增加，首次发生时间的风险比为1.29（95％CI：0.73） ，2.27）。

沙美特罗多中心哮喘研究试验（SMART）

一项为期28周的美国安慰剂对照试验，比较了沙美特罗和安慰剂的安全性（均与常规哮喘治疗相比较），沙美特罗组的患者与哮喘相关的死亡人数增加（沙美特罗治疗组患者为13 / 13,176 vs 3）安慰剂治疗的患者为/ 13,179；相对风险：4.37 [95％CI：1.25，15.34]。 SMART中不需要使用后台ICS。哮喘相关死亡的风险增加被认为是LABA单一疗法的一种类效应。

福莫特罗单药研究

使用福莫特罗作为单一疗法的临床研究表明，接受福莫特罗的患者比接受安慰剂的患者发生严重哮喘恶化的几率更高。这些研究的规模不足以准确量化治疗组之间严重哮喘加重的差异。

疾病恶化和急性发作

在迅速恶化或可能危及生命的哮喘发作期间，不应在患者中引发Dulera。尚未对患有急性恶化哮喘的患者进行Dulera研究。在这种情况下不适合启动Dulera。

越来越多地使用吸入，短效β-激动剂2的是哮喘恶化的标记物。在这种情况下，患者需要立即重新评估并重新评估治疗方案，并特别考虑可能需要用更高的强度代替目前的Dulera强度，增加吸入性糖皮质激素或开始全身性糖皮质激素。患者每天（早晨和晚上）两次Dulera吸入不应超过2次。

Dulera不适用于缓解急性症状，即作为急诊治疗支气管痉挛的发作。吸入短效β激动剂2，不Dulera，应该用于缓解急性症状，如呼吸急促。

当Dulera开始治疗，谁一直在服用口服或吸入，患者的短效β定期2受体激动剂（例如，每日4次）应指示中止定期使用这些药物。

过度使用Dulera以及与其他长效Beta2-激动剂一起使用

与含有β2 -肾上腺素能剂其它吸入药物，Dulera不应被更频繁地使用非推荐的，在较高剂量超过建议，或者与含有长效β2 -激动剂的其它药物相结合，作为一个过量可能会导致。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。使用Dulera患者不宜使用另外的长效β2 -激动剂（例如，沙美特罗，福莫特罗富马酸盐，酒石酸阿福特罗）出于任何原因，包括预防运动诱发的支气管痉挛（EIB）或哮喘的治疗的。

局部效应

在临床试验中，在Dulera治疗的患者中出现了白色念珠菌的口腔和咽部局部感染的发展。如果发生口咽念珠菌病，应在继续接受Dulera治疗的同时进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，但有时可能需要中断Dulera的治疗。建议患者吸入Dulera后漱口。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。

例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果暴露于水痘，可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或合并的静脉内免疫球蛋白（IVIG）。如果暴露于麻疹，可能需要预防合并肌内免疫球蛋白（IG）。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果患有呼吸道活动性或静止性结核感染，未经治疗的全身性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染，应谨慎使用Dulera。或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至Dulera的患者需要特别护理，因为哮喘患者在从全身性皮质类固醇转移至全身性较弱的吸入性皮质类固醇期间和之后发生了肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前每天接受泼尼松（或同等剂量）20 mg或更多的患者可能是最易感的患者，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Dulera可以改善这些发作期间对哮喘症状的控制，但在推荐剂量下，其全身提供的皮质类固醇激素水平低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇激素的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其医生进行进一步指导。还应指示这些患者携带医疗身份证，以表明他们在压力或严重哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

需要全身性皮质类固醇的患者应在转入Dulera后逐渐停止使用全身性皮质类固醇。在停用全身性皮质类固醇激素期间，应仔细监测肺功能（FEV 1或PEF），使用β-激动剂和哮喘症状。除了监测哮喘的体征和症状外，还应观察患者的肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移到Dulera可能会掩盖先前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病，例如鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎和嗜酸性疾病。

在从口服皮质类固醇戒断期间，一些患者可能会出现全身性主动皮质类固醇戒断的症状，例如关节和/或肌肉疼痛，疲倦和沮丧，尽管呼吸功能得以维持甚至改善。

皮质亢进和肾上腺抑制

糠酸莫米松是Dulera的一种成分，与口服泼尼松治疗等效剂量相比，通常有助于控制哮喘症状，对HPA功能的抑制作用较小。由于糠酸莫米他松被吸收到循环系统中，并在较高剂量下具有全身活性，因此仅当不超过推荐剂量且将各个患者滴定至最低有效剂量时，才有望获得Dulera在最大程度降低HPA功能障碍方面的有益作用。

由于吸入性糖皮质激素可能会全身吸收，因此应仔细观察接受Dulera治疗的患者是否存在全身性糖皮质激素作用的任何证据。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。

少数患者可能会出现全身性皮质类固醇激素的作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机），特别是当糠酸莫米他松在长期内以高于推荐剂量的剂量给药时。如果发生这种影响，应缓慢减少Dulera的剂量，以与减少全身性皮质类固醇激素和控制哮喘症状的公认程序一致。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

考虑将Dulera与酮康唑和其他已知的强效CYP3A4抑制剂（如ritonavir，含cobicistat的产品，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，telithromy不良反应）同时使用时应谨慎糠酸莫米他松的全身暴露可能增加[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

矛盾性支气管痉挛和上呼吸道症状

服药后Dulera可能会产生吸入性支气管痉挛，用药后喘息立即增加，这可能会危及生命。如果发生吸入性支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张剂治疗。应立即停用Dulera，并开始其他治疗。

立即超敏反应

荨麻疹，潮红，过敏性皮炎和支气管痉挛病例证实，给予Dulera后可能立即发生超敏反应。

心血管和中枢神经系统的影响

过度的β-肾上腺素刺激与癫痫发作，心绞痛，高血压或低血压，心动过速（最高200次/分钟），心律不齐，神经质，头痛，震颤，心慌，恶心，头晕，疲劳，不适和失眠有关。因此，在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中，应谨慎使用Dulera。

富马酸福莫特罗（Dulera的一种成分）可以通过脉搏率，血压和/或症状来衡量，在某些患者中产生临床上重要的心血管作用。尽管以推荐的剂量给予Dulera后这种作用并不常见，但如果发生，则可能需要停药。此外，据报道，β激动剂会产生ECG变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制。这些发现的临床意义尚不清楚。据报导，过量吸入吸入拟交感神经药可导致死亡。

降低骨矿物质密度

长期服用含有吸入性糖皮质激素的产品（包括糠酸莫米他松（Dulera的一种成分）），长期服用后可观察到骨矿物质密度（BMD）下降。 BMD相对于长期结局（如骨折）的微小变化的临床意义尚不清楚。对于具有降低骨矿物质含量的主要危险因素的患者，例如长期固定，骨质疏松症的家族病史或长期使用可减少骨量的药物（例如抗惊厥药和皮质类固醇），应进行监测并以既定的护理标准进行治疗。

在一项为期103年的18至50岁男女哮喘患者的为期2年的双盲研究中，先前曾接受过支气管扩张剂治疗（基线FEV 1预计为85％–88％），糠酸莫米松干粉吸入剂200 mcg每天两次与安慰剂相比，在治疗期结束时可显着降低腰椎（LS）BMD。糠酸莫米松组从腰椎BMD基线到终点的平均变化为-0.015（-1.43％），而安慰剂组为0.002（0.25％）。在另一项为期2年的双盲研究中，对先前接受支气管扩张药治疗的87至18岁至50岁的男性和女性哮喘患者（基线FEV 1预测为82％–83％），糠酸莫米松400 mg每天两次，无统计学意义。与安慰剂相比，治疗期结束时腰椎BMD有显着变化。糠酸莫米松组从腰椎BMD基线到终点的平均变化为-0.018（-1.57％），而安慰剂组为-0.006（-0.43％）。

对生长的影响

口服吸入的皮质类固醇（包括Dulera）对儿童患者给药可能会导致生长速度降低。定期监测接受Dulera护理的小儿患者的生长情况（例如，通过测速法）。为了使口服吸入的糖皮质激素（包括Dulera）的全身作用最小化，应将每位患者的剂量调整为可有效控制其症状的最低剂量[请参见“在特定人群中使用（8.4） ”） 。

青光眼和白内障

据报道，长期服用吸入性糖皮质激素（包括糠酸莫米他松（Dulera的成分））后，出现了青光眼，眼压升高和白内障。对于出现眼部症状或长期使用Dulera的患者，可以考虑转诊给眼科医生[请参阅不良反应（6） ] 。

共存条件

与其他含有拟交感神经胺类药物的药物一样，Dulera对于患有动脉瘤，嗜铬细胞瘤，惊厥性疾病或甲状腺毒症的患者应谨慎使用；对拟交感神经胺反应异常的患者。在相关的β-激动剂2沙丁胺醇，当静脉给药的剂量，据报道，会加重现有的糖尿病酮症酸中毒和。

低钾血症和高血糖症

Beta 2激动剂药物可能通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管影响。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。在以推荐剂量进行Dulera的临床研究期间，很少见到血糖和/或血清钾的临床显着变化。

不良反应

使用LABA可能会导致以下情况：

• 严重的哮喘相关事件–住院，插管和死亡[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 心血管和中枢神经系统影响[请参阅警告和注意事项（5.11） ]。

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

• 白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 免疫抑制[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 儿科的生长效应[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 青光眼和白内障[请参阅警告和注意事项（5.14） ]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验经验

下文所述的安全性数据基于3项临床试验，将1913名12岁及以上的哮喘患者随机分组，其中包括679例接受Dulera暴露12至26周和271例暴露1年的患者。在两项安慰剂对照和主动对照试验（分别为n = 781和n = 728）和一项为期52周的长期安全性试验（n = 404）中研究了Dulera。在12至26周的临床试验中，该人群为12至84岁，男性41％，女性59％，白种人73％，非高加索人27％。患者每天两次接受两次Dulera（100 mcg / 5 mcg或200 mcg / 5 mcg），糠酸莫米他松MDI（100 mcg或200 mcg），福莫特罗MDI（5 mcg）或安慰剂的两次吸入。在一项为期52周的长期主动比较器安全性试验中，哮喘的年龄在12岁至75岁之间，男性为37％，女性为63％，白种人为47％，非白种人为53％，每天两次吸入两次Dulera 100 mcg / 5 mcg或200 mcg / 5 mcg或有源比较器。

下表2中与Dulera相关的治疗紧急不良反应的发生率是基于对12岁及以上，接受两次Dulera每日两次吸入（100 mcg / 5 mcg或200 mcg / 5 mcg），糠酸莫米松MDI（100 mcg或200 mcg），福莫特罗MDI（5mcg）或安慰剂。

临床试验中已报告口服念珠菌病，使用Dulera 100 mcg / 5 mcg的患者发生率为0.7％，使用Dulera 200 mcg / 5 mcg的患者发生率为0.8％，而安慰剂组为0.5％。

长期临床试验经验

在一项针对12岁及12岁以上患者的长期安全性试验中，他们接受了Dulera 100 mcg / 5 mcg（n = 141），Dullera 200 mcg / 5 mcg（n = 130）或有效比较剂（n = 133）治疗52周一般而言，安全性结果与在较短的12至26周的对照试验中观察到的结果相似。没有观察到与哮喘相关的死亡。在较长期的治疗试验中，发声困难的发生频率更高，据报道，接受Dulera 100 mcg / 5 mcg的患者中有7/141（5％）患者和接受Dulera 200 mcg / 5 mcg的5/130（3.8％）患者发生率。没有观察到血液化学，血液学或ECG的临床显着变化。

上市后经验

在Dulera的批准后使用或吸入糠酸莫米松或富马酸福莫特罗的批准后使用中，已报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病：心绞痛，心律不齐，例如房颤，室性前收缩，心律失常

眼睛疾病：视力模糊[请参阅警告和注意事项（5.14） ]

免疫系统疾病：立即和迟发的超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，严重低血压，皮疹，瘙痒

调查：心电图QT延长，血压升高（包括高血压）

代谢和营养失调：低血钾，高血糖

呼吸，胸和纵隔疾病：哮喘加重，可能包括咳嗽，呼吸困难，喘息和支气管痉挛

药物相互作用

在临床试验中，Dulera和其它药物，如短效β-激动剂2和鼻内皮质类固醇的同时给药并没有导致在药物的不良反应的频率增加。 Dulera尚未进行正式的药物相互作用研究。预计该组合的药物相互作用将反映各个组分的相互作用。

细胞色素P450 3A4抑制剂

皮质类固醇（包括糠酸莫米松）（Dulera的一种成分）的主要代谢途径是通过细胞色素P450（CYP）同工酶3A4（CYP3A4）。口服给予CYP3A4的强抑制剂酮康唑后，口服吸入糠酸莫米他松的平均血浆浓度升高。 CYP3A4抑制剂的同时给药可能抑制糠酸莫米他松的代谢并增加其全身暴露，并可能增加全身性皮质类固醇副作用的风险。应谨慎考虑Dulera的长期酮康唑和其它已知的强CYP3A4抑制剂（例如，利托那韦，产品，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦含cobicistat-，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素）共施用时行使[见警告与注意事项（5.8）和临床药理学（12.3） 。考虑共同给药的益处与全身性皮质类固醇作用的潜在风险之间的关系，在这种情况下，应监测患者的全身性皮质类固醇副作用。

肾上腺素能

如果要通过任何途径使用其他肾上腺素能药物，则应谨慎使用，因为福莫特罗是Dulera的一种成分，在药理学上可预见的交感作用可能会增强。

黄嘌呤衍生物

黄嘌呤衍生物的伴随治疗可能会增强福莫特罗（Dulera的一种成分）的任何低钾血症作用。

利尿剂

利尿剂的同时治疗可能会增强肾上腺素能激动剂可能的低钾血症作用。使用非钾保留性利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能会导致ECG变化和/或低钾血症，β-激动剂会严重恶化，尤其是当超过建议剂量的β-激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但在将Dulera与不留钾的利尿剂并用时建议谨慎。

单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药和已知延长QTc间隔的药物

对于接受单胺氧化酶抑制剂，三环类抗抑郁药，大环内酯类药物或已知延长QTc间隔的药物或在此类药物停用后2周内治疗的患者，应谨慎使用Dulera，因为Dulera的一种成分福莫特罗对这些药物可以增强心血管系统。已知延长QTc间隔的药物会增加室性心律失常的风险。

β-肾上腺素能受体拮抗剂

当同时给药时，β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）和福莫特罗可能彼此抑制作用。 β-阻断剂不仅阻止的β2 -激动剂，如福莫特罗，Dulera的组分的治疗效果，但在哮喘患者可能会产生严重的支气管痉挛。因此，哮喘患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如预防心肌梗塞后，对于哮喘患者，使用β受体阻滞剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

卤代烃

伴有卤代烃麻醉的患者出现心律不齐的风险增加。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无针对孕妇的Dulera，糠酸莫米松或富马酸福莫特罗的随机临床研究。在孕妇中使用Dulera具有临床考虑因素[请参见临床注意事项] 。目前尚没有Dulera的动物繁殖研究；然而，已有关于其单独成分糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的研究。在动物生殖研究中，对妊娠小鼠，大鼠或兔子皮下注射糠酸莫米松的剂量会导致胎儿畸形增加，并降低胎儿的存活率和生长速度，而这种剂量的暴露量约为最大推荐人类剂量（MRHD）的1/3至8倍以mcg / m 2或AUC为基础[参见数据] 。但是，口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿动物更容易受到皮质类固醇激素的致畸作用。在动物繁殖研究中，富马酸福莫特罗口服给药给怀孕的老鼠和兔子会导致胎儿畸形（老鼠和兔子）增加，胎儿体重（老鼠）减少以及新生儿死亡率（老鼠）的增加，这些剂量产生的暴露量约为1200至49,000以mg / m 2或AUC为基础乘以MRHD的次数[请参见数据] 。当通过口服途径给予富马酸福莫特罗时，这些不良反应通常发生在MRHD的较大倍数上，以实现高全身暴露。在一项通过吸入途径接受富马酸福莫特罗，暴露于MRHD约500倍的大鼠的研究中，未观察到任何影响。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

在哮喘控制不良或中度的妇女中，发生几种围产期不良后果的风险增加，例如母亲先兆子痫和早产，低出生体重以及新生儿的胎龄较小。哮喘孕妇应严密监视，并根据需要调整用药以维持最佳的哮喘控制。

人工或分娩

没有足够的且受到良好控制的人体研究来研究Dulera在分娩和分娩过程中的作用。由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此在分娩过程中应仅对受益明显超过风险的患者使用Dulera。

数据

动物资料

糠酸莫米松

在一项胚胎胎儿发育研究中，妊娠小鼠在整个器官发生过程中一直服用，糠酸莫米他松在MRHD的约三分之一（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为60 mcg / kg及以上）时产生above裂。并在与MRHD大致相等的暴露水平下（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为180 mcg / kg）降低胎儿存活率。暴露于MRHD的十分之一的剂量（以mcg / m 2为基础，孕妇局部皮肤剂量为20 mcg / kg及以上）时，未观察到毒性。

在一项胚胎胎儿发育研究中，妊娠小鼠在整个器官发生过程中均服药，糠酸莫米松在MRHD暴露量约6倍（以mcg / m 2为基础，母体局部皮肤剂量为600 mcg / kg及以上）时产生胎儿脐疝。暴露于MRHD约3倍（以mcg / m 2为基础，孕妇局部皮肤剂量为300 mcg / kg及以上）时，胎儿的骨化延迟。

在另一项生殖毒性研究中，在怀孕整个怀孕期间或妊娠后期给孕鼠服用糠酸莫米他松。经过处理的动物的分娩时间长且艰辛，活产较少，出生体重降低，并且幼仔的暴露约为MRHD的8倍（基于曲线下面积（AUC），母体皮下剂量为15 mcg）时，其幼仔存活率降低。 /公斤）。 MRHD约4倍（母体皮下剂量7.5 mcg / kg，以AUC为基础）时，没有发现暴露。

在整个器官发生期间，通过局部皮肤途径或口服途径向孕妇注射糠酸莫米他松，进行了胎儿的胚胎发育研究。在使用局部皮肤途径的研究中，糠酸莫米松引起的胎儿多处畸形（例如，前爪弯曲，胆囊发育不全，脐疝，脑积水），是MRHD的约3倍（以mcg / m 2为基础，母亲局部使用）皮肤剂量为150 mcg / kg及以上）。在通过口服途径进行的研究中，糠酸莫米他松在MRHD暴露量的大约1/2（基于AUC且母体口服剂量为700 mcg）的情况下，引起胎儿吸收增加和and裂和/或头部畸形（脑积水和穹顶状头部） /公斤）。当暴露量约为MRHD的2倍（以AUC为基础，母体口服剂量为2800 mcg / kg）时，大多数垫料被中止或吸收。在MRHD的大约1/10的暴露下（以AUC为基础，孕妇口服剂量为140 mcg / kg）没有观察到任何影响。

富马酸福莫特罗

在整个器官发生期间对怀孕大鼠和家兔进行剂量的胚胎胎儿发育研究中，富马酸福莫特罗没有引起这两种物种的畸形。但是，对于在整个器官发生过程中服药的怀孕大鼠，富马酸福莫特罗在MRHD约80倍（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量为200 mcg / kg或更高）时会引起胎儿骨化延迟，并且在暴露时胎儿体重降低大约是MRHD的2400倍（以mcg / m 2为基础，孕妇口服剂量为6000 mcg / kg及以上）。在一项产前和产后发育研究中，对妊娠晚期的大鼠进行了剂量研究，富马酸福莫特罗在MRHD暴露量约2400倍（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量为6000 mcg）的情况下，导致死产和新生儿死亡。 / kg及以上）。但是，在这项研究中，MRHD暴露量约为MRHD的80倍（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量为200 mcg / kg）时，未观察到任何影响。

在另一个测试实验室进行的胚胎胎儿发育研究中，对怀孕的老鼠和兔子在整个器官发生期间进行了剂量测定，富马酸福莫特罗对这两种物种均具有致畸性。在暴露于MRHD约1200倍（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量为3000 mcg / kg /天及以上）的大鼠胎儿中，观察到脐疝畸形。在大鼠胎儿中，MRHD约为6100倍（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量为15,000 mcg / kg /天），观察到骨骼肌畸形Brachygnathia。在另一项关于大鼠的研究中，暴露于最高MRHD约500倍（以mcg / m 2为基础，母体吸入剂量为1200 mcg / kg /天）时，未观察到致畸作用。在兔胎儿的肝脏中，在MRHD约49,000倍（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量为60,000 mcg / kg /天）的情况下，观察到了肝脏的囊下囊肿。暴露于MRHD约3000倍（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量为3500 mcg / kg）时，未观察到致畸作用。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中杜乐拉，糠酸莫米他松或富马酸福莫特罗的存在，对母乳喂养孩子的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。人乳中还存在与糠酸莫米松相似的其他吸入皮质类固醇激素。富马酸福莫特罗存在于大鼠乳汁中；但是，由于种属在泌乳生理方面的特定差异，动物泌乳数据可能无法可靠地预测人乳中的水平。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Dulera的临床需求以及Dulera或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

已在3个长达52周的临床试验中确定了12岁及12岁以上患者的Dulera的安全性和有效性。在这3项临床试验中，对101至12至17岁的患者进行了Dulera治疗。此年龄组的患者显示出与18岁及18岁以上患者相似的疗效结果。与18岁以上的患者相比，该年龄组的不良药物反应类型或频率没有明显差异。在另一项临床试验中，在接受Dulera治疗的另外22名12至17岁的患者中观察到了相似的疗效和安全性结果。尚未确定12岁以下儿童的Dulera的安全性和有效性。

对照临床研究表明，吸入糖皮质激素可能会导致小儿患者的生长速度降低。在这些研究中，平均生长速度下降约为每年1 cm（每年0.3到1.8），并且似乎取决于剂量和暴露时间。在没有实验室证据证明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制的情况下观察到了这种效果，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与口服糖皮质激素相关的生长速度降低的长期影响（包括对最终成人身高的影响）尚不明确。口服吸入糖皮质激素治疗中断后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。

The growth of children and adolescents receiving orally inhaled corticosteroids, including Dulera, should be monitored routinely (eg, via stadiometry).如果任何皮质类固醇激素的儿童或青少年似乎具有生长抑制作用，则应考虑他/她对该效应特别敏感的可能性。应权衡长时间治疗的潜在生长效应与获得的临床益处以及与替代疗法相关的风险。 To minimize the systemic effects of orally inhaled corticosteroids, including Dulera, each patient should be titrated to his/her lowest effective dose [see Dosage and Administration (2.2) ] .

老人用

A total of 77 patients 65 years of age and older (11 of whom were 75 years and older) have been treated with Dulera in 3 clinical trials up to 52 weeks in duration. Similar efficacy and safety results were observed in an additional 28 patients 65 years of age and older who were treated with Dulera in another clinical trial.这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。 As with other products containing beta 2 -agonists, special caution should be observed when using Dulera in geriatric patients who have concomitant cardiovascular disease that could be adversely affected by beta 2 -agonists. Based on available data for Dulera or its active components, no adjustment of dosage of Dulera in geriatric patients is warranted.

肝功能不全

糠酸莫米他松的浓度似乎随着肝功能损害的严重程度而增加[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

体征和症状

Dulera: Dulera contains both mometasone furoate and formoterol fumarate; therefore, the risks associated with overdosage for the individual components described below apply to Dulera.

Mometasone Furoate: Chronic overdosage may result in signs/symptoms of hypercorticism [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Single oral doses up to 8000 mcg of mometasone furoate have been studied on human volunteers with no adverse reactions reported.

Formoterol Fumarate: The expected signs and symptoms with overdosage of formoterol are those of excessive beta-adrenergic stimulation and/or occurrence or exaggeration of any of the following signs and symptoms: angina, hypertension or hypotension, tachycardia, with rates up to 200 beats/min., arrhythmias, nervousness, headache, tremor, seizures, muscle cramps, dry mouth, palpitation, nausea, dizziness, fatigue, malaise, hypokalemia, hyperglycemia, and insomnia. Metabolic acidosis may also occur. Cardiac arrest and even death may be associated with an overdose of formoterol.

The minimum acute lethal inhalation dose of formoterol fumarate in rats is 156 mg/kg (approximately 63,000 times the MRHD on a mcg/m 2 basis). The median lethal oral doses in Chinese hamsters, rats, and mice provide even higher multiples of the MRHD.

治疗

Dulera: Treatment of overdosage consists of discontinuation of Dulera together with institution of appropriate symptomatic and/or supportive therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered, bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of Dulera.如果过量，建议进行心脏监护。

Dulera Description

Dulera 100 mcg/5 mcg and Dulera 200 mcg/5 mcg are combinations of mometasone furoate and formoterol fumarate dihydrate for oral inhalation only.

One active component of Dulera is mometasone furoate, a corticosteroid having the chemical name 9,21-dichloro-11(Beta),17-dihydroxy-16 (alpha)-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 17-(2-furoate) with the following chemical structure:

糠酸莫米松是一种白色粉末，其经验式为C 27 H 30 Cl 2 O 6 ，分子量为521.44。它几乎不溶于水。微溶于甲醇，乙醇和异丙醇；溶于丙酮。

One active component of Dulera is formoterol fumarate dihydrate, a racemate. Formoterol fumarate dihydrate is a selective beta 2 -adrenergic bronchodilator having the chemical name of (±)-2-hydroxy-5-[(1RS)-1-hydroxy-2-[[(1RS)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]formanilide fumarate dihydrate with the following chemical structure:

Formoterol fumarate dihydrate has a molecular weight of 840.9, and its empirical formula is (C 19 H 24 N 2 O 4 ) 2 •C 4 H 4 O 4 •2H 2 O. Formoterol fumarate dihydrate is a white to yellowish powder, which is freely soluble in glacial acetic acid, soluble in methanol, sparingly soluble in ethanol and isopropanol, slightly soluble in water, and practically insoluble in acetone, ethyl acetate, and diethyl ether.

Each Dulera 100 mcg/5 mcg and 200 mcg/5 mcg is a hydrofluoroalkane (HFA-227) propelled pressurized metered dose inhaler containing sufficient amount of drug for 60 or 120 inhalations [see How Supplied/Storage and Handling (16) ] . After priming, each actuation of the inhaler delivers 115 or 225 mcg of mometasone furoate and 5.5 mcg of formoterol fumarate dihydrate in 69.6 mg of suspension from the valve and delivers 100 or 200 mcg of mometasone furoate and 5 mcg of formoterol fumarate dihydrate from the actuator.递送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如设备的致动与通过递送系统的吸气之间的协调。 Dulera also contains anhydrous alcohol as a cosolvent and oleic acid as a surfactant.

Dulera should be primed before using for the first time by releasing 4 test sprays into the air, away from the face, shaking well before each spray.如果没有使用吸入器超过5天，请通过向空中释放4种测试喷雾剂使其远离面部，并在每次喷雾之前充分摇动，来再次灌注吸入器。

Dulera - Clinical Pharmacology

作用机理

Dulera: Dulera contains both mometasone furoate and formoterol fumarate; therefore, the mechanisms of actions described below for the individual components apply to Dulera. These drugs represent two different classes of medications (a synthetic corticosteroid and a selective long-acting beta 2 -adrenergic receptor agonist) that have different effects on clinical, physiological, and inflammatory indices of asthma.

Mometasone furoate : Mometasone furoate is a corticosteroid demonstrating potent anti-inflammatory activity.皮质类固醇对哮喘的确切作用机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机理中的重要组成部分。皮质类固醇已被证明对涉及炎症和炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞）和介体（例如组胺，类花生酸，白三烯和细胞因子）具有广泛的抑制作用。哮喘反应。皮质类固醇的这些抗炎作用可能有助于其在哮喘中的功效。

糠酸莫米松已经在体外显示表现出对人糖皮质激素受体，它是约12倍的结合亲和力地塞米松的，7倍，曲安奈德，5倍的布地奈德，和氟替卡松的1.5倍的。这些发现的临床意义尚不清楚。

Formoterol fumarate : Formoterol fumarate is a long-acting selective beta 2 -adrenergic receptor agonist (beta 2 -agonist). Inhaled formoterol fumarate acts locally in the lung as a bronchodilator. In vitro studies have shown that formoterol has more than 200-fold greater agonist activity at beta 2 -receptors than at beta 1 -receptors.虽然测试2 -受体是在支气管平滑肌和β的主要肾上腺素能受体-1受体是在心脏中的主要受体，也存在的β2 -受体在人的心脏包括总β-肾上腺素能的10％至50％受体。这些受体的确切功能尚未确定，但他们提出，即使是高选择性β2受体激动剂可能有强心作用的可能性。

The pharmacologic effects of beta 2 -adrenoceptor agonist drugs, including formoterol, are at least in part attributable to stimulation of intracellular adenyl cyclase, the enzyme that catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic-3', 5'-adenosine monophosphate (cyclic AMP).循环AMP含量增加会导致支气管平滑肌松弛，并抑制细胞（尤其是肥大细胞）立即超敏反应的介质释放。

In vitro tests show that formoterol is an inhibitor of the release of mast cell mediators, such as histamine and leukotrienes, from the human lung. Formoterol also inhibits histamine-induced plasma albumin extravasation in anesthetized guinea pigs and inhibits allergen-induced eosinophil influx in dogs with airway hyper-responsiveness. The relevance of these in vitro and animal findings to humans is unknown.

药效学

Cardiovascular Effects:

Dulera :

In a single-dose, double-blind placebo-controlled crossover trial in 25 patients with asthma, single-dose treatment of 10 mcg formoterol fumarate in combination with 400 mcg of mometasone furoate delivered via Dulera 200 mcg/5 mcg were compared to formoterol fumarate 10 mcg MDI, formoterol fumarate 12 mcg dry powder inhaler (DPI; nominal dose of formoterol fumarate delivered 10 mcg), or placebo. The degree of bronchodilation at 12 hours after dosing with Dulera was similar to formoterol fumarate delivered alone via MDI or DPI.

ECGs and blood samples for glucose and potassium were obtained prior to dosing and post dose. No downward trend in serum potassium was observed and values were within the normal range and appeared to be similar across all treatments over the 12 hour period. Mean blood glucose appeared similar across all groups for each time point. There was no evidence of significant hypokalemia or hyperglycemia in response to formoterol treatment.

No relevant changes in heart rate or changes in ECG data were observed with Dulera in the trial. No patients had a QTcB (QTc corrected by Bazett's formula) ≥500 msec during treatment.

In a single-dose crossover trial involving 24 healthy subjects, single dose of formoterol fumarate 10, 20, or 40 mcg in combination with 400 mcg of mometasone furoate delivered via Dulera were evaluated for safety (ECG, blood potassium and glucose changes). ECGs and blood samples for glucose and potassium were obtained at baseline and post dose. Decrease in mean serum potassium was similar across all three treatment groups (approximately 0.3 mmol/L) and values were within the normal range. No clinically significant increases in mean blood glucose values or heart rate were observed. No subjects had a QTcB >500 msec during treatment.

Three active- and placebo-controlled trials (study duration ranging from 12, 26, and 52 weeks) evaluated 1913 patients 12 years of age and older with asthma. No clinically meaningful changes were observed in potassium and glucose values, vital signs, or ECG parameters in patients receiving Dulera.

HPA Axis Effects:

The effects of inhaled mometasone furoate administered via Dulera on adrenal function were evaluated in two clinical trials in patients with asthma. HPA-axis function was assessed by 24-hour plasma cortisol AUC. Although both these trials have open-label design and contain small number of patients per treatment arm, results from these trials taken together demonstrated suppression of 24-hour pla