噬菌体的适应症和用法

糖浆被认为是饮食和运动的辅助手段，可改善10岁及以上的2型糖尿病成人和儿童患者的血糖控制。
Glucophage XR可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

葡萄糖剂量和给药

成人剂量

噬菌体

• 推荐的Glucophage起始剂量为每天口服两次500毫克或一日一次850毫克，并随餐一起服用。

• 在血糖控制和耐受性的基础上，以每周500 mg或每2周850 mg的增量增加剂量，最大每日剂量为2550 mg，分次服用。

• 每天3次进餐可耐受2000 mg以上的剂量。

噬菌体XR

• 完整吞咽Glucophage XR片剂，切勿压碎，切割或咀嚼。

• Glucophage XR的建议起始剂量为每天500毫克，与晚餐一起口服。

• 在血糖控制和耐受性的基础上，以每周500 mg的增量递增剂量，晚餐时每天最多增加2000 mg。

• 如果每天一次使用Glucophage XR 2000 mg不能达到血糖控制，请考虑每天两次进行Glucophage XR 1000 mg的试验。如果需要更高的剂量，如上所述，以每日总剂量最多2550 mg的每日总剂量换用Glucophage。

• 可以每天一次以相同的总日剂量将接受Glucophage XR的患者转换为Glucophage XR，每天一次至多2000 mg。

儿科糖浆剂量

• 对于10岁及以上的小儿患者，建议的每日Glucophage起始剂量为500 mg，每天两次，随餐服用。
• 在血糖控制和耐受性的基础上，每周增加剂量500 mg，每天最多增加2000 mg，每天分两次服用。

肾功能不全使用建议

在开始使用Glucophage / Glucophage XR之前评估肾脏功能，此后定期评估。

在估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者中，禁用Glucophage / Glucophage XR。

eGFR在30 – 45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者不建议开始使用Glucophage / Glucophage XR。

在服用Glucophage / Glucophage XR的患者其eGFR后来降至45 mL / min / 1.73 m 2以下时，请评估持续治疗的获益风险。

如果患者的eGFR后来降至30 mL / min / 1.73 m 2以下，请停用Glucophage / Glucophage XR [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]

终止碘化造影剂成像程序

eGFR在30和60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者在进行碘造影成像过程时或之前，应停止使用Glucophage / Glucophage XR；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启Glucophage / Glucophage XR。

剂型和优势

噬菌体可作为：

• 片剂：500 mg圆形，白色至灰白色，薄膜包衣，一侧的边缘凹陷有“ BMS 6060”，另一侧的表面凹陷有“ 500”。
• 片剂：850 mg圆形，白色至灰白色，薄膜包衣，一侧的边缘凹陷有“ BMS 6070”，另一侧的表面凹陷有“ 850”。
• 片剂：1000毫克白色，椭圆形，双凸面，薄膜涂层，一侧刻有“ BMS 6071”，另一侧刻有“ 1000”，两侧均以二等分线。

Glucophage XR可作为：

• 缓释片剂：500 mg白色至灰白色，胶囊状，双凸，一侧凹陷有“ BMS 6063”，另一侧凹陷有“ 500”。

• 缓释片剂：750 mg浅红色，表面呈斑点状，胶囊状，双凸，一侧凹陷有“ BMS 6064”，另一侧凹陷了“ 750”。

禁忌症

糖蛋白和糖蛋白XR禁忌于以下患者：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

• 对二甲双胍过敏。

• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比率增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用Glucophage / Glucophage XR。对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的经Glucophage / Glucophage XR治疗的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（在良好的血液动力学条件下，盐酸二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。
对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，则指示他们停止使用Glucophage / Glucophage XR，并将这些症状报告给医疗保健提供者。
对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

• 肾功能不全-上市后与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。

二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。根据患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（2.1）和临床药理学（12.3） ]

• 在启动Glucophage / Glucophage XR之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用葡萄糖/葡萄糖XR [见禁忌症（4） ]
• 对于eGFR在30-45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，不建议开始使用Glucophage / Glucophage XR。

• 在所有服用Glucophage / Glucophage XR的患者中至少每年获取一次eGFR。在有发展为肾功能不全的风险的患者（例如老年人）中，应更频繁地评估肾功能。
• 对于eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的服用Glucophage / Glucophage XR的患者，评估继续治疗的益处和风险。
• 药物相互作用-将Glucophage / Glucophage XR与特定药物同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的药物。考虑对患者进行更频繁的监测。
• 65岁或65岁以上—与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更容易出现肝，肾或心脏功能障碍。老年患者更频繁地评估肾功能。
• 对比放射学研究—在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在进行碘造影成像程序时或之前，应停止使用Glucophage / Glucophage XR。有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动Glucophage / Glucophage XR。
• 手术和其他程序-在手术或其他程序中禁食和输液可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入受到限制时，应暂时停用Glucophage / Glucophage XR。
• 低氧状态-与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的一些上市后案例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，并可能引起肾前性氮质血症。当发生此类事件时，请停止使用Glucophage / Glucophage XR。
• 过量摄入酒精-酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。应警告患者在接受Glucophage / Glucophage XR时不要过量饮酒。
• 肝功能不全—肝功能不全的患者已发生二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中，应避免使用Glucophage / Glucophage XR。

维生素B12缺乏症

在为期29周的Glucophage临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚水平以下。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎与格华止停药或维生素B 12补充迅速可逆的。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。每年在Glucophage / Glucophage XR病人中测量血液学参数和间隔2至3年的维生素B 12并处理任何异常[见不良反应（ 6.1 ） ]。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

已知胰岛素和胰岛素促泌剂（例如磺酰脲）会引起低血糖症。当与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用时，Glucophage / Glucophage XR可能会增加发生低血糖的风险。因此，当与Glucophage / Glucophage XR组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素或促胰岛素促分泌剂，以降低发生低血糖的风险[参见药物相互作用（ 7 ） ]。

大血管结局

尚无临床研究建立使用Glucophage / Glucophage XR降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下不良反应：

• 乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 维生素B 12缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 低血糖[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

噬菌体
在一项针对2型糖尿病患者的糖蛋白临床试验中，共有141名患者每天接受糖蛋白的剂量高达2550 mg。表1列出了不良反应的发生率，其中超过5％的患者接受了Glucophage治疗，并且比安慰剂治疗的患者更为常见。

腹泻导致6％的患者停用糖蛋白。此外，据报道，在接受Glucophage治疗的患者中，≥1％至≤5％发生以下不良反应，与安慰剂相比，使用Glucophage的患者更为常见：大便异常，低血糖，肌痛，头晕，呼吸困难，指甲疾病，皮疹，出汗增多，味觉增高疾病，胸部不适，发冷，流感综合症，潮红，心慌。
在为期29周的Glucophage临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚水平以下。
小儿患者
在小儿2型糖尿病患者中使用Glucophage进行的临床试验中，不良反应的特征与成人中观察到的相似。
噬菌体XR
在安慰剂对照试验中，向781名患者施用了Glucophage XR。表2列出了超过5％的Glucophage XR患者的不良反应，并且在Glucophage XR-患者中的不良反应比安慰剂治疗的患者更为常见。

腹泻导致0.6％的患者停用Glucophage XR。此外，在Glucophage XR患者中，≥1.0％至≤5.0％发生以下不良反应，并且与安慰剂相比，Glucophage XR患者发生的不良反应更为常见：腹痛，便秘，腹胀，消化不良/胃灼热，肠胃气胀，头晕，头痛，上腹部呼吸道感染，味觉障碍。

上市后经验

在批准使用二甲双胍的过程中已确认以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
上市后使用二甲双胍已报道了胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物相互作用

表3列出了与Glucophage / Glucophage XR的临床上重要的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
孕妇使用Glucophage / Glucophage XR的数据有限，不足以确定主要与出生缺陷或流产有关的药物相关风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和主要的先天缺陷或流产风险有明确关联[参见数据]。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。

在器官发生期间，分别以高达25毫克临床剂量的2倍和5倍的剂量（根据体表面积）对怀孕的Sprague Dawley大鼠和家兔服用二甲双胍，未观察到不利的发育影响[参见数据] 。

HbA1C> 7的妊娠前糖尿病女性的估计重大出生缺陷的背景风险为6–10％，HbA1C> 10的女性据估计高达20–25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项
与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险
妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的母亲风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据
人数据
上市后研究的公开数据尚未报告与二甲双胍和主要的出生缺陷，流产或孕妇在怀孕期间使用二甲双胍对胎儿或胎儿的不良结局有明确的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料
当以高达600 mg / kg / day的剂量给怀孕的大鼠和兔子服用时，盐酸二甲双胍不会对发育结果产生不利影响。根据大鼠和兔子的体表面积比较，这分别代表2550 mg临床剂量的约2倍和5倍。胎儿浓度的测定证明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

哺乳期

风险摘要
有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据]。但是，尚无足够的信息确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有有关二甲双胍对产奶量影响的可用信息。因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Glucophage / Glucophage XR的临床需求以及Glucophage / Glucophage XR或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响。

数据
已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比例为0.13至1。但是，这些研究并非旨在由于样本量小且婴儿中收集的不良事件数据有限，因此肯定会确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为使用Glucophage / Glucophage XR疗法可能会导致某些无排卵妇女排卵。

儿科用

噬菌体
已经在10至16岁的小儿患者中确定了Glucophage用于治疗2型糖尿病的安全性和有效性。小于10岁的小儿患者尚未确定Glucophage的安全性和有效性。

10至16岁小儿患者使用葡糖浆治疗2型糖尿病的证据来自对成年人进行适当充分控制的葡糖浆研究的证据，以及来自10至16岁儿科患者对照临床研究的其他数据患有2型糖尿病的人，其在血糖控制方面的反应与成人相似[见临床研究（ 14.1 ）] 。在这项研究中，不良反应与成人中描述的相似。建议最大每日剂量为2000毫克的葡萄糖。 [参见剂量和用法（ 2.2 ）]

糖噬菌体
尚未确定Glucophage XR在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Glucophage / Glucophage XR的对照临床研究未包括足够多的老年患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能[参见.1 5 ] 。

肾功能不全

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。严重肾功能不全，估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Glucophage / Glucophage XR [见剂量和用法（2.3） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1） ，和临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议使用Glucophage / Glucophage XR [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

过量

发生了盐酸二甲双胍过量的情况，包括摄入量超过50克。据报道约有10％的患者发生低血糖，但尚未确定与二甲双胍有因果关系。据报道，约有32％的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见警告和注意事项（5.1） ]。在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。

噬菌体说明

葡糖/葡糖XR含有抗双降糖药二甲双胍（二甲双胍），呈单盐酸盐形式。盐酸二甲双胍的化学名称为N，N-二甲基亚氨基二碳二亚氨基二酰胺盐酸盐。结构式如下所示：

盐酸二甲双胍是一种白色至类白色结晶化合物，分子式为C 4 H 11 N 5 •HCl，分子量为165.63。它易溶于水，几乎不溶于丙酮，乙醚和氯仿。二甲双胍的pK a为12.4。 1％盐酸二甲双胍水溶液的pH值为6.68。
糖浆片含有500 mg，850 mg或1000 mg二甲双胍盐酸盐，分别相当于389.93 mg，662.88 mg，779.86 mg二甲双胍碱。每片含有非活性成分聚维酮和硬脂酸镁。另外，用于500mg和850mg片剂的包衣包含羟丙甲纤维素，而用于1000mg片剂的包衣包含羟丙甲纤维素和聚乙二醇。

Glucophage XR含有500 mg或750 mg的二甲双胍盐酸盐，分别相当于389.93 mg，584.90 mg二甲双胍碱。
Glucophage XR 500毫克片剂含有非活性成分羟丙甲纤维素，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
Glucophage XR 750毫克片剂含有非活性成分羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁和氧化铁色素红。

糖蛋白-临床药理学

作用机理

二甲双胍是一种降糖药，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，同时降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗时，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。

药代动力学

吸收性
在禁食条件下给予500毫克的Glucophage的绝对生物利用度约为50％至60％。使用500至1500 mg和850至2550 mg的单剂量口服Glucophage的研究表明，随着剂量的增加，缺乏剂量比例性，这是由于吸收减少而不是消除的改变所致。在通常的临床剂量和Glucophage的给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24至48小时内达到，通常<1μg/ mL。

单次口服Glucophage XR后，Cmax达到中值7小时，范围为4至8小时。与相同剂量的Glucophage相比，血浆峰值水平降低了约20％，但是，吸收程度（通过AUC测量）与Glucophage相当。

在稳定状态下，每天一次给予500至2000 mg的AUC和C max小于与Glucophage XR成比例的剂量。每天一次500、1000、1500和2000 mg的峰值血浆水平分别约为0.6、1.1、1.4和1.8 mcg / mL。每天一次2000 mg的剂量从Glucophage XR吸收二甲双胍的程度（通过AUC测量）与每天两次1000 mg的Glucophage片剂相同的每日总剂量相似。反复服用Glucophage XR后，二甲双胍未在血浆中积聚。

食物的影响：食物会降低吸收程度，并稍微延迟二甲双胍的吸收，这表现为平均血浆峰值浓度（C max ）降低约40％，血浆浓度与时间的关系曲线下（AUC）降低25％与空腹服用相同剂量的片剂相比，单次服用850 mg的Glucophage片剂与食物一起给药后，达到峰值血浆浓度（T max ）的时间延长了35分钟。
尽管与食物一起服用时，Glucophage XR片剂对二甲双胍的吸收程度（通过AUC测量）增加了约50％，但食物对二甲双胍的C max和T max没有影响。高脂餐和低脂餐对Glucophage XR的药代动力学具有相同的影响。

分配
单次口服850毫克的Glucophage后，二甲双胍的表观分布体积（V / F）平均为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最有可能是时间的函数，分配为红细胞。
代谢
正常受试者的静脉单剂量研究表明，二甲双胍在尿液中原样排泄，并且没有进行肝代谢（在人体中未发现代谢物）或胆汁排泄。
消除
肾清除率（见表4）约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌物是消除二甲双胍的主要途径。口服后，在最初的24小时内通过肾脏途径消除了约90％的吸收药物，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

特定人群

肾功能不全
在肾功能下降的患者中，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾清除率降低（见表3）[见剂量和给药方法（2.3） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）和使用在特定人群中（8.6） ]
肝功能不全
对于肝功能不全的患者，尚未进行过二甲双胍的药代动力学研究[请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.7） ]

老年医学
在健康的老年受试者中进行的糖蛋白对照药代动力学研究的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，二甲双胍的总血浆清除率降低，半衰期延长，Cmax升高。看起来二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由肾功能的变化引起的（见表4）。 [请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.5） ]

a除多剂量研究的前18剂外，所有剂量均禁食
b血浆峰值浓度
c血浆浓度达到峰值的时间
d五项研究的综合结果（平均数）：平均年龄32岁（范围23-59岁）
Ë动力学研究做了以下剂量19，给出空腹
f老年受试者，平均年龄71岁（范围65-81岁）
g CLcr =肌酐清除率标准化为1.73 m 2的身体表面积

儿科
服用含食物的口服口服Glucophage 500 mg片剂后，小儿2型糖尿病患者（12-16岁）与性别和体重相匹配的健康成年人（20岁）的平均几何平均二甲双胍C max和AUC相差不到5％。 -45岁），所有肾功能正常。

性别
根据性别进行分析时，正常受试者与2型糖尿病患者之间的二甲双胍药代动力学参数无显着差异（男性= 19，女性= 16）。

种族
尚未根据种族对二甲双胍药代动力学参数进行研究。

药物相互作用
药物相互作用的体内评估

*所有二甲双胍和共同给药的药物均为单剂量
†AUC = AUC（INF）
‡算术平均值的比率
§在稳态下，托吡酯每12小时100毫克，二甲双胍每12小时500毫克； AUC = AUC 0 -12小时

*所有二甲双胍和共同给药的药物均为单剂量
†除非另有说明，否则A​​UC = AUC（INF）
‡算术平均值的比率，差异的p值<0.05
§已报告AUC（0-24小时）
¶算术平均值比

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

已在大鼠（给药期104周）和小鼠（给药期91周）中分别以不超过900 mg / kg / day和1500 mg / kg / day的剂量进行了长期致癌性研究。根据体表面积比较，这些剂量均为最大推荐人类日剂量2550 mg的3倍。 No evidence of carcinogenicity with metformin was found in either male or female mice. Similarly, there was no tumorigenic potential observed with metformin in male rats. There was, however, an increased incidence of benign stromal uterine polyps in female rats treated with 900 mg/kg/day.

There was no evidence of a mutagenic potential of metformin in the following in vitro tests: Ames test ( S. typhimurium ), gene mutation test (mouse lymphoma cells), or chromosomal aberrations test (human lymphocytes). Results in the in vivo mouse micronucleus test were also negative.

Fertility of male or female rats was unaffected by metformin when administered at doses as high as 600 mg/kg/day, which is approximately 2 times the maximum recommended human daily dose of 2550 mg based on body surface area comparisons.

临床研究

噬菌体

Adult Clinical Studies
A double-blind, placebo-controlled, multicenter US clinical trial involving obese patients with type 2 diabetes mellitus whose hyperglycemia was not adequately controlled with dietary management alone (baseline fasting plasma glucose [FPG] of approximately 240 mg/dL) was conducted. Patients were treated with Glucophage (up to 2550 mg/day) or placebo for 29 weeks. The results are presented in Table 7.

* Not statistically significant

Mean baseline body weight was 201 lbs and 206 lbs in the Glucophage and placebo arms, respectively. Mean change in body weight from baseline to week 29 was -1.4 lbs and -2.4 lbs in the Glucophage and placebo arms, respectively. A 29-week, double-blind, placebo-controlled study of Glucophage and glyburide, alone and in combination, was conducted in obese patients with type 2 diabetes mellitus who had failed to achieve adequate glycemic control while on maximum doses of glyburide (baseline FPG of approximately 250 mg/dL). Patients randomized to the combination arm started therapy with Glucophage 500 mg and glyburide 20 mg. At the end of each week of the first 4 weeks of the trial, these patients had their dosages of Glucophage increased by 500 mg if they had failed to reach target fasting plasma glucose. After week 4, such dosage adjustments were made monthly, although no patient was allowed to exceed Glucophage 2500 mg. Patients in the Glucophage only arm (metformin plus placebo) discontinued glyburide and followed the same titration schedule. Patients in the glyburide arm continued the same dose of glyburide. At the end of the trial, approximately 70% of the patients in the combination group were taking Glucophage 2000 mg/glyburide 20 mg or Glucophage 2500 mg/glyburide 20 mg. The results are displayed in Table 8.

* Not statistically significant

Mean baseline body weight was 202 lbs, 203 lbs, and 204 lbs in the Glucophage/glyburide, glyburide, and Glucophage arms, respectively. Mean change in body weight from baseline to week 29 was 0.9 lbs, -0.7 lbs, and -8.4 lbs in the Glucophage/glyburide, glyburide, and Glucophage arms, respectively.

Pediatric Clinical Studies

A double-blind, placebo-controlled study in pediatric patients aged 10 to 16 years with type 2 diabetes mellitus (mean FPG 182.2 mg/dL), treatment with Glucophage (up to 2000 mg/day) for up to 16 weeks (mean duration of treatment 11 weeks) was conducted. The results are displayed in Table 9.

a Pediatric patients mean age 13.8 years (range 10-16 years)

Mean baseline body weight was 205 lbs and 189 lbs in the Glucophage and placebo arms, respectively. Mean change in body weight from baseline to week 16 was -3.3 lbs and -2.0 lbs in the Glucophage and placebo arms, respectively.

Glucophage XR

A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of Glucophage XR, taken once daily with the evening meal, was conducted in patients with type 2 diabetes mellitus who had failed to achieve glycemic control with diet and exercise. Patients entering the study had a mean baseline HbA 1c of 8.0% and a mean baseline FPG of 176 mg/dL. The treatment dose was increased to 1500 mg once daily if at Week 12 HbA 1c was 7.0% but <8.0% (patients with HbA 1c 8.0% were discontinued from the study). At the final visit (24-week), mean HbA 1c had increased 0.2% from baseline in placebo patients and decreased 0.6% with Glucophage XR.
A 16-week, double-blind, placebo-controlled, dose-response study of Glucophage XR, taken once daily with the evening meal or twice daily with meals, was conducted in patients with type 2 diabetes mellitus who had failed to achieve glycemic control with diet and exercise. The results are shown in Table 10.

Table 10: Mean Changes from Baseline* in HbA1c and Fasting Plasma Glucose at Week 16 Comparing Glucophage XR vs Placebo in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

			Glucophage XR
		500毫克 Once 日常	1000毫克 Once 日常	1500 mg Once 日常	2000 mg Once 日常	1000毫克 Twice 日常		安慰剂
	Hemoglobin A1c (%)	(n=115)	(n=115)	(n=111)	(n=125)	(n=112)		(n=111)
	基准线	8.2	8.4	8.3	8.4	8.4		8.4
	最终访问时更改	-0.4	-0.6	-0.9	-0.8	-1.1		0.1
	p值一	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001		--
	FPG (mg/dL)	(n=126)	(n=118)	(n=120)	(n=132)	(n=122)		(n=113)
	基准线	182.7	183.7	178.9	181.0 药物相互作用（344） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（4） 已知总共有344种药物与糖蛋白（二甲双胍）相互作用。 19种主要药物相互作用 297种中等程度的药物相互作用 28种次要药物相互作用 在数据库中显示所有可能与糖蛋白（二甲双胍）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与糖蛋白（二甲双胍）的相互作用。 最常检查的互动 查看糖蛋白（二甲双胍）与以下药物的相互作用报告。 氨氯地平 阿司匹林 阿司匹林低强度（阿司匹林） 阿托伐他汀 克罗米芬（克罗米芬） Crestor（瑞舒伐他汀） mb（度洛西汀） 加巴喷丁 格列吡嗪 氢氯噻嗪 布洛芬 胰岛素 Lasix（速尿） 左甲状腺素 立普妥（阿托伐他汀） 赖诺普利 神经元（加巴喷丁） 诺华（氨氯地平） 奥美拉唑 芬特明 Plavix（氯吡格雷） Prilosec（奥美拉唑） 辛伐他汀 拟甲状腺素（左甲状腺素） 维生素D3（胆钙化固醇） Zocor（辛伐他汀） 葡萄糖（二甲双胍）酒精/食物相互作用 葡萄糖/二甲双胍与酒精/食物有1种相互作用 糖蛋白（二甲双胍）疾病相互作用 与糖蛋白（二甲双胍）有四种疾病相互作用，包括： 乳酸性酸中毒 心血管风险 低血糖症 B12缺乏症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA 1995年批准 相关药物 二甲双胍 Basaglar 兰图斯 真实性 维克托扎 Tresiba 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Steven Paterno MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 SCI患者的Exoatlet II（Exoatlet2Sci） 视觉依赖和多感官平衡练习 通过习惯存储的习惯 运动对睡眠和大脑健康的影响 双相情感障碍中omega-3多不饱和脂肪酸的预防试验 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 资深耳朵针灸飞行员项目（SAAAPP） 2型糖尿病患者的24小时血压动力学和自主肾上腺素能调节 评估皮下TRV250的疗效，安全性和耐受性的试验