口服使用

葡萄糖酸描述

葡糖胺（格列吡嗪）是磺酰脲类的口服降血糖药物。

格列吡嗪的化学文摘名称是1-环己基-3-[[对-[2-（5-（甲基吡嗪-甲酰胺基）乙基]苯基]磺酰基]脲。分子式为C 21 H 27 N 5 O 4 S;分子量为445.55；结构式如下所示：

格列吡嗪是一种白色无味粉末，pKa为5.9。不溶于水和醇，但溶于0.1 N NaOH。可自由溶于二甲基甲酰胺。口服的谷考特罗片剂的浓度为5和10 mg。

惰性成分为：胶体二氧化硅；乳糖;微晶纤维素;淀粉;硬脂酸。

谷氨酰胺-临床药理学

作用机理

实验动物中谷氨酰胺的主要作用方式似乎是刺激胰岛组织β细胞分泌胰岛素，因此依赖于胰岛中功能性的β细胞。在人类中，谷氨酰胺醇似乎通过刺激胰岛素从胰脏的释放而急剧降低血糖，这种作用取决于胰岛中功能性的β细胞。尚不清楚长期服用谷胱甘肽降低血糖的机制。在人中，毫无疑问，谷氨酰胺对餐后的胰岛素分泌刺激是最重要的。即使长期服用谷氨酰胺，空腹胰岛素水平也不会升高，但在至少治疗6个月后，餐后胰岛素反应仍会继续增强。在糖尿病患者中，口服谷胱甘肽后30分钟内会发生对膳食的促胰岛素反应，但在餐后开始服用后，胰岛素水平不会持续升高。胰外作用可能在口服磺酰脲降糖药的作用机理中起作用。

即使当时血浆水平已下降到峰值水平的一小部分，单剂谷胱甘肽仍可在某些患者中维持长达24小时的血糖控制（请参阅下面的药代动力学）。

一些患者起初没有反应，或逐渐失去了对磺酰脲类药物（包括葡萄糖醛）的反应性。另外，在一些对其他磺酰脲类药物无反应或已停止反应的患者中，谷醇可能有效。

其他影响

业已表明，谷胱甘肽疗法可有效控制血糖，而对接受NIDDM治疗的患者的血浆脂蛋白谱无有害变化。

在正常志愿者的安慰剂对照，交叉研究中，谷胱甘肽没有抗利尿活性，实际上导致游离水清除率略有增加。

药代动力学

人体对谷氨酰胺的胃肠道吸收是均匀，快速且基本完整的。单次口服后1至3小时，血浆峰值浓度出现。正常受试者的消除半衰期为2-4小时，无论是静脉内还是口服。两种给药途径的代谢和排泄方式相似，表明首过代谢不明显。重复口服后，谷胱甘肽不会在血浆中积聚。在正常志愿者中，食物的总吸收和口服剂量的设置不受食物的影响，但是吸收被延迟了约40分钟。因此，当在糖尿病患者中，在测试餐前约30分钟而不是与测试餐一起服用时，谷考特罗更有效。在接受口服或静脉注射谷氨酰胺的志愿者的血清中研究了蛋白质结合，发现两种给药方式一小时后的结合率均为98–99％。静脉内给药后，葡萄糖酸的表观分布体积为11升，表明位于细胞外液室内。在小鼠中，在雄性或雌性的大脑或脊髓中，或在妊娠雌性的胎儿中，均未放射自显影地检测到谷氨酰胺醇或代谢产物。但是，在另一项研究中，在使用标记药物的大鼠的胎儿中检测到非常少量的放射性。

谷氨酰胺的代谢广泛并且主要发生在肝脏中。主要代谢物是非活性羟基化产物和极性结合物，主要从尿中排泄。在尿液中发现少于10％的不变谷氨酰胺醇。

谷氨酰胺的适应症和用法

谷丙转氨酶可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

禁忌症

患有以下情况的患者禁用禁忌：

1. 已知对药物过敏。
2. 1型糖尿病，糖尿病性酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。这种情况应该用胰岛素治疗。

警告事项

特别警告增加心血管死亡率的风险

据报道，与单纯饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药的服用会增加心血管死亡率。此警告基于大学集团糖尿病计划（UGDP）进行的研究，该研究是一项长期的前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延迟非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症中的有效性。 。该研究涉及823名患者，这些患者被随机分配到四个治疗组之一（ Diabetes ，19，增刊2：747-830，1970）。 UGDP报告称，饮食加固定剂量的甲苯磺丁酰胺（每天1.5克）治疗5至8年的患者，其心血管死亡率约为仅饮食治疗的患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显着增加，但是基于心血管疾病死亡率的增加，停止使用甲苯磺丁酰胺，因此限制了研究显示总体死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的依据。应告知患者谷胱甘肽的潜在风险和优势以及其他治疗方式。

尽管本研究仅包括一种磺酰脲类药物（甲苯磺丁酰胺），但出于安全性考虑，考虑到该警告也可能适用于该类别的其他口服降血糖药物，因此谨慎起见是谨慎的，因为它们在治疗方式上相似。作用和化学结构。

预防措施

一般

尚无临床研究确定使用谷咯咯醇或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险的确凿证据。

肾和/或肝功能受损的患者可能会减慢谷氨酰胺的代谢和排泄。如果此类患者应发生低血糖症，则应延长血糖并应采取适当的治疗措施。

所有磺酰脲类药物均能产生严重的低血糖症。正确的患者选择，剂量和用法说明对避免发生低血糖事件很重要。肾功能不全或肝功能不全可能导致血糖升高，而后者也可能降低糖原异生能力，两者均增加了发生严重低血糖反应的风险。老年人，虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者特别容易受到降糖药的降血糖作用的影响。低血糖症在老年人以及服用β-肾上腺素阻断药的人中可能难以识别。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后，摄入酒精或使用一种以上降糖药物时，低血糖更有可能发生。

当稳定于任何糖尿病治疗方案的患者暴露于诸如发烧，创伤，感染或手术之类的压力下时，可能会失去控制。在这种情况下，可能有必要停用谷氨酰胺醇并给予胰岛素。

在一段时间内，许多患者在降低血糖至所需水平方面的任何口服降血糖药的有效性都会降低，这可能是由于糖尿病严重程度的恶化或对药物的反应性降低所致。这种现象被称为继发性衰竭，以区别于初次失败，在初次失败中，首次使用该药物对单个患者无效。

用磺酰脲类药物治疗葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者可导致溶血性贫血。由于谷氨酰胺醇属于磺酰脲类药物，在G6PD缺乏症患者中应谨慎使用，应考虑使用非磺酰脲类替代药物。在上市后的报告中，还曾报道过不存在G6PD缺乏症的患者发生溶血性贫血。

实验室测试

应定期监测血液和尿液中的葡萄糖。糖基化血红蛋白的测量可能是有用的。

给患者的信息

应告知患者谷胱醇的潜在风险和优势以及其他治疗方式。还应告知他们遵守饮食指导，定期锻炼计划以及定期检测尿液和/或血糖的重要性。

低血糖症的风险，其症状和治疗以及易患低血糖的状况应向患者和负责任的家庭成员解释。还应说明主要和次要故障。

病人的医师咨询信息

在开始2型糖尿病的治疗时，应强调饮食作为主要治疗形式。热量限制和体重减轻对肥胖糖尿病患者至关重要。单独适当的饮食管理可能对控制血糖和高血糖症状有效。还应强调定期进行体育锻炼的重要性，并应确定心血管危险因素并在可能的情况下采取纠正措施。医师和患者都必须将使用谷醇或其他抗糖尿病药物视为饮食以外的一种治疗方法，而不是代替饮食或避免饮食限制的便利机制。此外，仅通过饮食控制血糖的丧失可能是短暂的，因此仅需要短期施用谷氨酰胺醇或其他抗糖尿病药物。维持或停用谷氨酰胺醇或其他抗糖尿病药物应基于使用常规临床和实验室评估的临床判断。

药物相互作用

磺脲类药物的降血糖作用可通过某些药物来增强，包括非甾体类抗炎药，某些唑类和其他高度蛋白结合的药物，水杨酸酯，磺酰胺，氯霉素，丙磺舒，香豆素，单胺氧化酶抑制剂，喹诺酮和β肾上腺素能阻断剂。当将这类药物施用于接受谷氨酰胺的患者时，应密切观察患者的低血糖症。当从接受谷氨酰胺的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的失控情况。与人血清蛋白的体外结合研究表明，谷氨酰胺醇与甲苯磺丁酰胺的结合方式不同，并且不与水杨酸酯或双嘧马酚相互作用。但是，在将这些发现推论到临床情况以及将谷胱甘肽与这些药物一起使用时，必须谨慎行事。

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这类药物施用于接受谷氨酰胺的患者时，应密切观察患者的失控情况。当从接受谷氨酰胺的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。

口服咪康唑和口服降糖药之间可能发生相互作用，导致严重的低血糖。这种相互作用是否还会与咪康唑的静脉，局部或阴道制剂同时发生。 DIFLUCAN®（氟康唑）和Glucotrol的同时给予的效果已被证明在正常志愿者安慰剂对照的交叉研究。所有受试者均单独接受谷胱甘肽，并在接受100 mg DIFLUCAN作为每日单次口服剂量治疗后连续7天。氟康唑给药后，谷氨酰胺AUC的平均增加百分比为56.9％（范围：35至81）。

在评估colesevelam对格列吡嗪ER在健康志愿者体内药代动力学的影响的研究中，当将colesevelam与格列吡嗪ER并用时，观察到格列吡嗪AUC 0–∞和C max分别降低了12％和13％。当格列吡嗪ER在甲磺酸西洛韦仑给药前4小时给药时，格列吡嗪AUC0 -∞或C max分别无明显变化，分别为-4％和0％。因此，应在考来维仑之前至少4小时施用谷氨酰胺，以确保考来维仑不会降低格列吡嗪的吸收。

致癌，诱变，生育力受损

对大鼠进行的为期20个月的研究和对小鼠的18个月的研究（最高剂量是人体最大剂量的75倍）没有发现与药物相关的致癌性的证据。细菌和体内致突变性测试均为阴性。对两种雌性大鼠的剂量高达人类剂量的75倍的研究表明，它们对生育力没有影响。

怀孕

在所有剂量水平（5–50 mg / kg）的大鼠生殖研究中，均发现了谷考特罗（格列吡嗪）具有轻度的胎儿毒性。对于其他磺酰脲类，例如甲苯磺丁酰胺和甲苯磺酰胺，也已经注意到了这种胎儿毒性。该作用是围产期的，并且被认为与谷胱甘醇的药理作用（降血糖）直接相关。在大鼠和兔子的研究中，未发现致畸作用。孕妇尚无充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用谷氨酰胺。

因为最近的信息表明怀孕期间血糖异常与先天性异常的发生率较高相关，所以许多专家建议在怀孕期间使用胰岛素以使血糖水平尽可能接近正常水平。

非致畸作用

据报道，在分娩时接受磺酰脲类药物治疗的母亲所生的新生儿中，严重的低血糖症持续时间较长（4至10天）。据报道，使用半衰期延长的试剂更为频繁。如果在怀孕期间使用谷氨醇，则应在预期分娩日期之前至少一个月停用。

护理母亲

尽管尚不清楚谷氨酰胺醇是否会从人乳中排泄，但已知某些磺酰脲类药物会从人乳中排泄。由于哺乳婴儿可能存在低血糖的可能性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。如果停药并且单独饮食不足以控制血糖，则应考虑胰岛素治疗。

儿科用

尚未确定儿童的安全性和有效性。

老人用

尚未确定对照的Glucotrol临床研究是否包括足够数量的65岁及以上的受试者，以定义年轻受试者的反应差异。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

在美国和国外的对照研究中，报告的严重不良反应的发生率很低。在702例患者中，有11.8％的患者报告了不良反应，仅1.5％的患者停用了Glucotrol。

低血糖症

请参阅“注意事项”和“过量”部分。

胃肠道

胃肠道紊乱是最常见的反应。据报道，胃肠道不适的发生率大致如下：恶心和腹泻，占七十分之一；便秘和胃痛，一百分之一。它们似乎与剂量有关，并且在剂量分割或减少时可能消失。磺脲类药物很少会引起胆汁淤积性黄疸：如果出现这种情况，应停用葡萄糖酸。

皮肤科

据报道，约有七十分之一的患者出现皮肤过敏反应，包括红斑，丝状或斑丘疹，荨麻疹，瘙痒和湿疹。这些可能是暂时性的，即使继续使用谷氨酰胺也可能消失。如果皮肤反应持续存在，应停药。已经报道了角质卟啉菌和磺酰脲类的光敏反应。

血液学

磺酰脲类药物已报道有白细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，溶血性贫血（参见预防措施），再生障碍性贫血和全血细胞减少症。

新陈代谢

磺脲类药物已引起肝卟啉症和双硫仑样反应。在小鼠中，给予乙醇后，谷氨酰胺预处理不会引起乙醛积累。迄今为止的临床经验表明，谷氨酰胺醇的双硫仑样酒精反应的发生率极低。

内分泌反应

该磺酰脲类和其他磺脲类药物已报道低钠血症和抗利尿激素分泌不足的综合征。

杂

据报道，约有五十分之几的接受谷咯咯醇治疗的患者出现头晕，嗜睡和头痛。它们通常是短暂的，很少需要停止治疗。

实验室测试

用谷氨醇观察到的实验室测试异常模式与其他磺酰脲类相似。偶尔会出现轻度至中度的SGOT，LDH，碱性磷酸酶，BUN和肌酐升高。据报道黄疸1例。这些异常与葡萄糖醛的关系尚不确定，并且很少与临床症状相关。

上市后经验

在上市后的监视中报告了以下不良事件：

胆汁淤积性和肝细胞性肝损伤伴黄疸的报道很少与格列吡嗪有关。如果发生这种情况，应停用谷氨酰胺。

过量

尚无有关Glucotrol过量使用的有据可查的经验。在所有测试物种中，急性口服毒性极低（LD 50大于4 g / kg）。

过量服用磺酰脲类药物，包括葡萄糖醛，可产生低血糖症。轻度降糖症状而无意识或神经系统症状消失，应积极口服葡萄糖治疗，并调整药物剂量和/或进餐方式。应当继续进行密切监视，直到确保医生确信患者没有危险。伴有昏迷，癫痫发作或其他神经系统损害的严重降糖反应很少发生，但构成紧急医疗情况，需要立即住院治疗。如果诊断出或怀疑有低血糖昏迷，应给患者快速静脉内注射浓缩（50％）葡萄糖溶液。随后应以一定速率连续输注更稀的（10％）葡萄糖溶液，以保持血糖水平在100 mg / dL以上。由于在明显的临床恢复后低血糖症可能会复发，因此应密切监测患者至少24至48小时。患有肝病的人血浆中的谷氨酰胺的清除时间将延长。由于谷氨酰胺醇广泛的蛋白质结合，透析不太可能受益。

谷氨酰胺的剂量和给药

没有固定的剂量方案可以使用谷咯咯醇或任何其他降糖药来治疗糖尿病。除了通常的尿葡萄糖监测外，还必须定期监测患者的血糖以确定对患者的最小有效剂量。检测原发性衰竭，即在最大推荐药物剂量下血糖降低不足；并检测出继发性衰竭，即在有效期开始后失去足够的降血糖反应。糖基化血红蛋白水平在监测患者对治疗的反应中也可能有价值。

在通常饮食控制良好的患者短暂失去控制的期间，短期给予谷氨酰胺可能就足够了。

通常，应在饭前约30分钟给予谷氨醇，以最大程度地减少餐后高血糖。

初始剂量

早餐前建议的起始剂量为5毫克。老年患者或患有肝病的患者可以开始服用2.5 mg。

滴定法

根据血糖反应，剂量调整通常应以2.5-5 mg为增量。两次滴定之间至少要间隔几天。如果对单剂量的反应不令人满意，则分剂量可以证明是有效的。建议最大每日一次剂量为15毫克。通常应在进餐前将15毫克以上的剂量分开并给予足够的热量。建议的最大每日总剂量为40毫克。

保养

每天一次的治疗方案可以有效地控制某些患者，而另一些则在分次给药时表现出更好的反应。通常应将每日总剂量超过15 mg分开。每日总剂量超过30 mg的患者已安全地按出价安全地给予了长期患者。

在老年患者，虚弱或营养不良的患者以及肾或肝功能受损的患者中，初始和维持剂量应保守，以免发生低血糖反应（请参阅注意事项部分）。

接受胰岛素的患者

与其他磺酰脲类降糖药一样，许多稳定的非胰岛素依赖型糖尿病患者接受胰岛素治疗后，都可以安全地接受谷胱甘肽治疗。将患者从胰岛素转移至谷氨酰胺时，应考虑以下一般准则：

对于每日胰岛素需求量为20个单位或更少的患者，可以停用胰岛素，并可以常规剂量开始接受谷胱甘肽治疗。葡萄糖酸滴定步骤之间应间隔几天。

对于每日胰岛素需求量大于20个单位的患者，应将胰岛素剂量减少50％，并且可以以通常的剂量开始接受谷胱甘肽治疗。随后胰岛素剂量的减少应取决于患者的反应。葡萄糖酸滴定步骤之间应间隔几天。

在胰岛素停药期间，患者应每天至少三次检测尿液样本中的糖和酮体。如果这些检查异常，应指示患者立即与开药者联系。在某些情况下，尤其是当患者每天接受40单位以上的胰岛素时，建议在过渡期间考虑住院治疗。

接受其他口服降糖药的患者

与其他磺酰脲类降血糖药一样，将患者转移至葡萄糖醇时无需过渡期。由于药物作用可能重叠，从较长半衰期磺酰脲类药物（例如氯丙酰胺）转移至谷氨醇时，应仔细观察患者（1-2周）的低血糖症。

当将colesevelam与格列吡嗪ER并用时，最大血浆浓度和格列吡嗪的总暴露量减少。因此，应在考来韦仑至少4小时之前给予谷氨酰胺。

谷氨酰胺的供应方式

葡糖醇片剂为白色，无染料，刻痕，菱形，并具有以下印记：

5 mg –辉瑞411； 10毫克–辉瑞412。

推荐储存

存放在30°C（86°F）以下。

LAB-0114-9.0
2016年十月

主要显示面板-5毫克片剂瓶标签

辉瑞

NDC 0049-4110-66

谷氨酰胺®
（格列吡嗪）

5毫克

100片
仅Rx

主要显示面板-10毫克片剂瓶标签

辉瑞

NDC 0049-4120-66

谷氨酰胺®
（格列吡嗪）

10毫克

100片
仅Rx