Glumetza的适应症和用法

Glumetza被认为是饮食和运动的辅助手段，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

Glumetza剂量和管理

成人剂量和给药

•Glumetza的建议起始剂量是每天晚餐后口服一次500毫克。

•在血糖控制和耐受性的基础上，每1至2周以500 mg为增量增加剂量，直至

晚餐时每天最多一次2000毫克。

•每天可将接受盐酸二甲双胍（HCl）的患者换成Glumetza，一次总计

每日剂量，每天一次达2,000毫克。

•吞下整个Glumetza，切勿压碎，切割或咀嚼。

•如果错过了一剂Glumetza，请指示患者不要在同一天服用两剂，并恢复平常

Glumetza剂量和下一个计划剂量。

肾功能不全使用建议

•在Glumetza发作之前及之后定期评估肾功能。

•估计肾小球滤过率（eGFR）低于的患者禁用Glumetza

30 mL /分钟/1.73 m2。

•不建议eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m2之间的患者开始Glumetza。

•在服用Glumetza的患者其eGFR后来低于45 mL / min / 1.73 m2的患者，请评估

持续治疗。

•如果患者的eGFR后来降至30 mL / min / 1.73 m2以下，请停用Glumetza [请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（ 5.1 ）]。

终止碘化造影剂成像程序

对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m2之间的患者，在碘化造影剂成像过程之前或之前停止Glumetza；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启Glumetza [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

剂型和优势

Glumetza可作为：

•缓释片剂： 500毫克白色薄膜衣，椭圆形片剂，一侧带有“ M500”。

•缓释片： 1,000 mg白色，薄膜包衣的椭圆形片剂，一侧带有“ M1000”。

禁忌症

患有以下情况的患者禁用Glumetza：

•

严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m2） [参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

•

已知对二甲双胍过敏。

•

急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸/丙酮酸比增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应在医院中迅速采取一般支持措施，并立即停用格列美。对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的Glumetza治疗患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL /分钟）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止服用Glumetza并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

•

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[参见剂量和用法（ 2.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）]：

•

启动Glumetza之前，获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。

•

eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Glumetza [参见禁忌症（ 4 ）]。

•

eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者不建议开始Glumetza。

•

至少每年在所有服用Glumetza的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

•

对于服用Glumetza的患者，其eGFR后来降至45 mL / min / 1.73 m 2以下，请评估持续治疗的益处和风险。

•

药物相互作用：格列美扎与特定药物的同时使用可能增加二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物[参见药物相互作用（ 7 ）]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

•

65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（ 8.5 ）]。

•

对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在进行碘造影成像程序时或之前停止Glumetza；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定则重新开始Glumetza。

•

手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用Glumetza。

•

低氧状态：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的一些上市后案例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止使用Glumetza。

•

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在接受Glumetza期间不要过量饮酒。

•

肝功能不全：肝功能不全的患者已发生二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中避免使用格列美唑。

维生素B12缺乏症

在盐酸二甲双胍片治疗29周的临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚正常水平以下。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。每年在Glumetza的患者中测量血液学参数和间隔2至3年的维生素B 12并处理任何异常[见不良反应（ 6.1 ）]。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

已知胰岛素和胰岛素促泌剂（例如磺酰脲）会引起低血糖症。当与胰岛素和/或胰岛素促泌剂合用时，格列美脲可能增加低血糖的风险。因此，与Glumetza组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或促胰岛素促分泌剂，以降低发生低血糖的风险[请参见药物相互作用（ 7 ）]。

大血管结局

尚无临床研究确定Glumetza降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

临床试验经验

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

•

乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

维生素B 12缺乏症[见警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

低血糖[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。在美国进行的临床试验中，在主动对照和安慰剂对照研究（500毫克剂型）中，每天有1,500至2,000 mg /天的Glumetza治疗1,000例2型糖尿病患者。

在磺脲类药物的附加研究中，接受背景格列本脲治疗的患者被随机分配接受Glumetza或安慰剂这三种不同治疗方案之一的附加治疗。总共431例患者接受了Glumetza和格列本脲治疗，144例患者接受了安慰剂和格列本脲治疗。表1显示了超过5％的Glumetza治疗患者不良反应，其中Glumetza和格列本脲联合治疗组比安慰剂和格列本脲治疗组更常见。

相较于安慰剂和格列本脲组中没有患者，在接受格鲁米扎和格列本脲治疗的患者中有0.7％的腹泻是导致研究药物停用的原因。

实验室测试
维生素B 12浓度

在盐酸二甲双胍片治疗29周的临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B12水平降至亚正常水平。

上市后经验

在批准使用Glumetza的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

上市后使用二甲双胍已报道了胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物相互作用

表2列出了与Glumetza具有临床意义的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇中Glumetza的数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和重大先天缺陷或流产风险有明确关联[参见数据]。孕期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。

在器官发生期间，分别以高达2000毫克临床剂量的3倍和1倍剂量（以体表面积计）给怀孕的Sprague Dawley大鼠和兔子服用二甲双胍，未观察到不利的发育作用[见数据]。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病女性的估计重大出生缺陷的背景风险为6–10％，HbA1c> 10的女性据估计高达20–25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险
怀孕期间糖尿病控制不佳会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的母亲风险。不良控制的糖尿病会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

人数据
上市后研究的公开数据尚未报告与二甲双胍和主要的出生缺陷，流产或孕妇在怀孕期间使用二甲双胍对胎儿或胎儿的不良结局有明确的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料

当在妊娠前通过器官形成期以最高900 mg / kg的剂量对大鼠给药，或在器官形成期间以90 mg / kg的剂量对兔给药时，盐酸二甲双胍HCl不会致畸或致死。

哺乳期

风险摘要

有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据]。但是，尚无足够的信息确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有有关二甲双胍对产奶量影响的可用信息。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对格列美（Glumetza）的临床需求以及格列美（Glumetza）或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比例为0.13至1。但是，这些研究并非旨在由于样本量小且婴儿中收集的不良事件数据有限，因此肯定会确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为使用Glumetza疗法可能会导致某些无排卵妇女排卵。

儿科用

尚未确定Glumetza在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Glumetza的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能。 [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）。]

肾功能不全

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。 Glumetza禁用于严重肾功能不全的患者，肾小球滤过率（eGFR）估计低于30 mL / min / 1.73 m2。 [请参见剂量和用法（ 2.2 ），禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）。]

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。

肝功能不全的患者不建议使用格列美扎。 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）。]

过量

盐酸二甲双胍发生过量，包括摄入量超过50克。据报道约有10％的患者发生低血糖，但尚未确定与二甲双胍有因果关系。据报道，约有32％的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒。 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）。]在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL /分钟。因此，血液透析对于从怀疑过量服用二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。

Glumetza说明

Glumetza含有单盐酸盐形式的双胍类降糖药二甲双胍。盐酸二甲双胍的化学名称为N，N-二甲基亚氨基二碳二亚氨基二酰胺盐酸盐。结构式如下所示：

盐酸二甲双胍是一种白色至类白色结晶化合物，分子式为C4H11N5•HCl，分子量为165.63。盐酸二甲双胍可自由溶于水，而实际上不溶于丙酮，乙醚和氯仿。二甲双胍的pKa为12.4。 1％盐酸二甲双胍水溶液的pH值为6.68。

Glumetza片剂含有500 mg或1,000 mg盐酸二甲双胍，分别相当于389.93 mg或779.86 mg二甲双胍。每片500毫克的片剂含有色素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素和聚环氧乙烷。每1,000毫克片剂包含胶体二氧化硅，聚乙烯醇，交聚维酮，山be酸甘油酯，聚丙烯酸酯分散体，羟丙甲纤维素，滑石粉，聚乙二醇，eudragit，二氧化钛，二甲硅油乳液，聚山梨酯和色素。

Glumetza-临床药理学

作用机理

二甲双胍是一种双胍类药物，可提高2型糖尿病患者的糖耐量，降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗时，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。

药代动力学

吸收性

饭后单次口服1,000 mg（2x500 mg片剂）Glumetza后，达到最大血浆二甲双胍浓度（Tmax）的时间约为7-8小时。在健康受试者的单剂量和多剂量研究中，每天两次1,000毫克（2x500毫克片剂）的剂量提供等效的全身暴露（相对于曲线下面积（AUC）进行测量），相对于二甲双胍相对而言，最高Cmax高35％立即释放两次，每次500毫克。在二甲双胍的常规临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24-48小时内达到，通常<1 mcg / mL。

Glumetza的单次口服剂量从500 mg到2500 mg导致AUC和C max均小于比例增加。

食物的影响：相对于禁食，低脂和高脂餐分别增加了Glumetza片剂的全身暴露（通过AUC测量）约38％和73％。两餐均使二甲双胍的T max延长约3小时，但C max不受影响。

在一项针对健康志愿者的双向单剂量交叉研究中，根据两种配方的等效C max和AUC，发现在进食条件下，1,000 mg片剂与两种500 mg片剂相似。

分配

单次口服850 mg盐酸二甲双胍后，二甲双胍的表观分布体积（V / F）平均为654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最有可能是时间的函数，分配为红细胞。

代谢

在健康受试者中进行的静脉单剂量研究表明，二甲双胍在尿液中原样排泄，并且没有进行肝代谢（在人体中未发现代谢物），也没有胆汁排泄。

排泄

肾脏清除率约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌物是消除二甲双胍的主要途径。口服后，在最初的24小时内通过肾脏途径消除了约90％的吸收药物，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

特殊人群

肾功能不全

在患有轻度和中度肾功能不全的受试者中单剂量给予Glumetza 500 mg后，二甲双胍的口服和肾脏清除率分别降低了33％和50％，16％和53％ 。与健康受试者相比，轻度肾功能不全受试者的二甲双胍峰值和全身暴露分别高27％和61％，中度肾功能不全受试者的二甲双胍峰值和全身暴露分别高74％和2.36倍。 [参见剂量和用法（ 2.2 ），禁忌症（ 4 ）以及警告和注意事项（ 5.1 ）。]

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的受试者进行Glumetza的药代动力学研究， [请参见警告和注意事项（ 5.1 ）和在特定人群中的使用（ 8.7 ）]

老年医学

在健康的老年受试者中，盐酸二甲双胍的受控药代动力学研究的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，二甲双胍的总血浆清除率降低了35％，半衰期延长了64％，C max延长了76％。从这些数据看来，二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由肾功能的变化引起的。 [请参见剂量和用法（ 2 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）。]

性别

在健康志愿者的药代动力学研究中，男性和女性受试者在二甲双胍AUC和t1 / 2方面没有重要差异。然而，女性受试者中二甲双胍的Cmax比男性高40％。在2型糖尿病患者的对照临床研究中，降糖药的降血糖作用

盐酸二甲双胍片剂在男性和女性中具有可比性。 Cmax的性别差异在临床上不太重要。

种族

与白种人，西班牙裔和黑人受试者相比，亚洲受试者获得了二甲双胍C max和AUC值升高10％的趋势。亚洲和白种人之间的差异在临床上不太重要。在2型糖尿病患者中盐酸盐酸二甲双胍的对照临床研究中，白人（n = 249），黑人（n = 51）和西班牙裔（n = 24）的降血糖作用相当。

儿科

目前尚无Glumetza在儿科患者中的药代动力学数据。

药物相互作用

除与格列本脲的药物相互作用外，尚未与Glumetza进行特定的药代动力学药物相互作用研究。但是，已经在盐酸二甲双胍片剂上进行了此类研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在Sprague Dawley大鼠中进行了长期致癌性研究，雄性剂量为150、300和450 mg / kg /天，雌性为150、450、900和1200 mg / kg /天。根据人体表面积比较，最大建议人类日剂量为2,000 mg，这些剂量是男性的约2倍，4倍和8倍，女性是3倍，7、12和16倍。在雄性或雌性大鼠中均未发现二甲双胍具有致癌性的证据。还对Tg.AC转基因小鼠进行了致癌性研究，其经皮施用的最大剂量为2,000 mg。在雄性或雌性小鼠中未观察到致癌迹象。

Ames试验，基因突变试验（小鼠淋巴瘤细胞），染色体畸变试验（人淋巴细胞）和体内小鼠微核试验的遗传毒性评估为阴性。以高达600 mg / kg /天的剂量给药时，雄性或雌性大鼠的生育力不受二甲双胍的影响，这是根据体表面积比较得出的最大建议人类日剂量的3倍。

临床研究

在针对2型糖尿病患者的多中心，随机，双盲，主动控制，剂量范围平行研究中，格列美组1,500 mg每天一次，格列美组1,500每天，分剂量（早晨500 mg和1,000将Glumetza每日一次2,000毫克和每天一次的Glumetza 2,000毫克与每天分次剂量1,500毫克的速释盐酸二甲双胍比较（早上500毫克，晚上1,000毫克）。这项研究包括新诊断为糖尿病的患者（n = 338），仅通过饮食和运动治疗的患者，使用单一抗糖尿病药物（磺脲类，α-葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮或麦格替尼）治疗的患者和患者（n = 368）接受剂量达1,500 mg / day的盐酸二甲双胍片和磺脲类药物，剂量等于或小于最大剂量的一半。接受单药治疗或联合抗糖尿病治疗的患者接受了6周的冲洗。随机分配到Glumetza的患者在3周内开始从1,000 mg /天开始滴定，直至达到指定的治疗剂量。随机分配至速释二甲双胍的患者开始每日两次两次，每次500 mg，持续1周，随后第二周，每天500 mg含早餐，晚餐1,000 mg。 3周的治疗期后是随机剂量的21周。结果列于表5。

Glumetza每日一次1,500 mg，Glumetza每日一次1,500 mg，Glumetza每日一次2,000 mg和盐酸二甲双胍片剂1,500 mg的平均基线体重分别为88.2 kg，90.5 kg，87.7 kg和88.7 kg。从基线到第24周，Glumetza 1,500 mg每天一次，Glumetza 1,500 mg分次服用，Glumetza 2,000 mg每天一次和盐酸二甲双胍的平均体重变化为-0.9 kg，-0.7 kg，-1.1 kg和-0.9 kg分别分装1500毫克的药片。

阿豆