甘草的适应症和用法

Glyxambi是emplagliflozin和linagliptin的组合，被认为是饮食和运动的辅助剂，以改善成人2型糖尿病的血糖控制。

Empagliflozin可以降低患有2型糖尿病和已确定的心血管疾病的成年人心血管死亡的风险[参见临床研究（14.2） ] 。

使用限制

不建议将Glyxambi用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

尚未对有胰腺炎病史的患者进行过研究。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用Glyxambi时发生胰腺炎的风险是否增加[参见警告和注意事项（5.1） ]。

Glyxambi剂量和管理

推荐用量

Glyxambi的建议剂量是每天一次，每天一次，含或不含食物10毫克依帕列净/ 5毫克利格列汀。在耐受Glyxambi的患者中，每天一次可将剂量增加至25 mg依帕列净/ 5 mg利格列汀。

对于体力耗竭的患者，建议在开始服用Glyxambi之前纠正这种情况[参见警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.5）和患者咨询信息（17） ]。

尚未进行过专门检查Glyxambi在先前接受过其他口服降糖药治疗并改用Glyxambi的患者中的安全性和有效性的研究。对2型糖尿病的治疗如有任何变化，都应谨慎进行，并进行适当的监测，因为血糖控制可能发生变化。

肾功能不全的患者

建议在开始服用Glyxambi之前并随后定期评估肾功能。

eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者不应开始使用Glyxambi。

eGFR大于或等于45 mL / min / 1.73 m 2的患者无需调整剂量。

如果eGFR持续低于45 mL / min / 1.73 m 2 [应参阅警告和注意事项（ 5.3，5.5 ）和在特定人群中使用（8.6） ]，应停止使用Glyxambi。

剂型和优势

Glyxambi是Empagliflozin和linagliptin的组合。甘草酸有以下剂型和强度：

• 10毫克empagliflozin / 5毫克linagliptin片为淡黄色，弧形三角形，平面，斜边，薄膜衣片。一侧凹陷有勃林格殷格翰公司的标志；另一面凹陷有“ 10/5”。
• 25毫克empagliflozin / 5毫克linagliptin片为淡粉红色，弧形三角形，平面，斜边，薄膜衣片。一侧凹陷有勃林格殷格翰公司的标志；另一面凹陷有“ 25/5”。

禁忌症

Glyxambi禁用于以下患者：

• 严重肾功能不全，终末期肾脏疾病或透析[请参见在特定人群中使用（8.6） ]。
• 对恩格列净，利格列汀或格列比宾中的任何赋形剂过敏，过敏反应，血管性水肿，剥脱性皮肤病，荨麻疹或支气管高反应性反应[见警告和注意事项（5.10）和不良反应（6） ] 。

警告和注意事项

胰腺炎

接受利格列汀治疗的患者已有急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎的报道。在CARMELINA试验中[见临床研究（14.3） ] ，接受利拉列汀治疗的患者有9例（0.3％），接受安慰剂治疗的患者有5例（0.1％）发生了急性胰腺炎。 CARMELINA试验中有2位接受利拉列汀治疗的患者患有急性胰腺炎，并具有致命的后果。已有利格列汀治疗的患者出现急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报道。

小心注意胰腺炎的潜在体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用Glyxambi并开始适当的治疗。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用Glyxambi时发生胰腺炎的风险是否增加。

心脏衰竭

在DPP-4抑制剂类别的其他两个成员的心血管结局试验中，已观察到DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

在有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭既往病史和肾脏损害史的患者）中开始治疗之前，考虑Glyxambi的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用Glyxambi。

低血压

依帕列净引起血管内体积收缩。服用依帕格列净后可能发生症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，特别是在肾功能不全的患者，老年人，收缩压低的患者和利尿剂的患者中。启动Glyxambi之前，请评估体积收缩情况，并根据指示纠正体积状态。在开始治疗后监测低血压的体征和症状，并在预期会发生体积收缩的临床情况中增加监测[见在特定人群中使用（8.5） ] 。

酮症酸中毒

酮症酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要对紧急情况进行紧急住院治疗的报道已在上市后监测中发现，接受钠共葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括依帕格列净）的1型和2型糖尿病患者。服用恩帕格列净的患者已报告致命的酮症酸中毒病例。格列三比不适用于治疗1型糖尿病患者[见适应症和用法（1） ] 。

表现出与严重代谢性酸中毒相符的症状和体征的Glyxambi治疗的患者应评估酮症酸中毒，而与血糖水平无关，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Glyxambi相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停止服用Glyxambi，对患者进行评估，并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多售后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即发现酮症酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常少于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些情况下（并非全部），易患酮症酸中毒的因素包括胰岛素剂量减少，急性发热疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒被确定。

在开始服用Glyxambi之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酒精滥用。

对于接受谁安排手术的患者，考虑暂时中止Glyxambi手术前至少3天见临床药理学（12.2 ， 12.3 ）。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知有酮症酸中毒的其他临床情况下暂时停用Glyxambi（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食）。重新启动Glyxambi之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止Glyxambi并在出现体征和症状时立即就医。

急性肾损伤

依帕列净引起血管内体积收缩[见警告和注意事项（5.3） ]，并可能引起肾功能损害[见不良反应（6.1） ] 。上市后有接受SGLT2抑制剂（包括依帕格列净）治疗的患者的急性肾损伤的报道，其中一些需要住院和透析。一些报告涉及65岁以下的患者。

在开始服用Glyxambi之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，心力衰竭和药物治疗（利尿剂，ACEI抑制剂，ARB，NSAID）。考虑在口服量减少（例如急性疾病或禁食）或体液减少（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的任何情况下暂时停用Glyxambi；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，应立即停用Glyxambi并开始治疗。

依帕列净增加血清肌酐并降低eGFR。血容量不足的患者可能更容易受到这些变化的影响。服用Glyxambi后可能发生肾功能异常[见不良反应（6.1） ] 。在开始服用Glyxambi之前应评估肾功能，此后应定期进行监测。 eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者建议更频繁地监测肾功能。当eGFR持续低于45 mL / min / 1.73 m 2且eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用时，不建议使用Glyxambi [参见剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4 ）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染（包括尿道炎和肾盂肾炎）的上市报告，接受SGLT2抑制剂（包括依帕列净）的患者需要住院治疗。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6） ] 。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

已知胰岛素和胰岛素促分泌素会引起低血糖症。在临床试验中，与安慰剂相比，依帕格列净或利格列汀与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素的组合与较高的低血糖发生率相关。因此，与Glyxambi组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂（包括依帕格列净）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已经发现了会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报道，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。男性和女性均有报道。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

Glyxambi治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，并伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停止使用Glyxambi，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

生殖器真菌感染

依帕列净增加生殖器真菌感染的风险[见不良反应（6.1） ] 。有慢性或复发性生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染。进行适当的监控和处理。

过敏反应

上市后有报告称使用利格列汀（Glyxambi的成分之一）治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病。这些反应的发作主要发生在利拉列汀治疗开始后的头3个月内，有一些报道发生在首剂之后。

还已经报道了其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂引起的血管性水肿。对于有另一种DPP-4抑制剂血管性水肿病史的患者要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否易患Glyxambi血管性水肿。

上市后有报告称使用恩帕格列净（Glyxambi的成分之一）治疗的患者出现严重的超敏反应（例如，血管性水肿）。

如果发生超敏反应，请停止服用Glyxambi，按护理标准及时治疗，并监测直至症状消失。以前对利格列汀或依帕格列净有严重超敏反应的患者禁忌使用格列三比[见禁忌症（4） ] 。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者会出现症状复发。考虑为严重关节痛的可能原因，并在适当的情况下停用药物。

大疱性类天疱疮

在CARMELINA试验中，接受利那列汀治疗的患者中有7名（0.2％）患大疱性类天疱疮，而安慰剂治疗的患者中无报道[见临床研究（14.3） ] ，其中3名患者因大疱性类天疱疮而住院。据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Glyxambi期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性天疱疮，应停止使用Glyxambi，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.12） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

恩帕格列净和利格列汀

在主动对照临床试验中，总共对1363名2型糖尿病患者进行了长达52周的治疗，同时评估了依帕格列净（每日剂量10 mg或25 mg）和利拉列汀（每日剂量5 mg）同时给药的安全性。表1显示了根据这些研究的汇总分析，同时给予依格列净和利格列汀最常见的不良反应。

恩格列净

接受依帕格列净治疗的≥2％的患者发生不良反应，并且比接受安慰剂的患者更常见（10 mg，25 mg和安慰剂）：尿路感染（9.3％，7.6％和7.6％），女性生殖器真菌病感染（5.4％，6.4％和1.5％），上呼吸道感染（3.1％，4.0％和3.8％），排尿增加（3.4％，3.2％和1.0％），血脂异常（3.9％，2.9％和3.4％），关节痛（2.4％，2.3％和2.2％），男性生殖器真菌感染（3.1％，1.6％和0.4％）和恶心（2.3％，1.1％和1.4％）。

据报道，安慰剂，恩帕格列净10 mg和恩帕列净25 mg的干渴（包括多饮）分别为0％，1.7％和1.5％。

依帕格列净引起渗透性利尿，这可能导致血管内容积收缩和与容积减少有关的不良反应。格列比比加二甲双胍治疗的3例患者（1.1％）报道了与容量消耗有关的事件（低血压和晕厥）。

利格列汀

接受利拉列汀5 mg治疗的患者中≥2％发生不良反应，并且比安慰剂治疗的患者更常见：鼻咽炎（7.0％和6.1％），腹泻（3.3％和3.0％）和咳嗽（2.1％和1.4） ％）。

临床研究中报告的使用利格列汀单药治疗的其他不良反应包括超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，局部皮肤剥脱或支气管高反应性）和肌痛。

在临床试验计划中，据报道，使用利格列汀治疗时，每10,000病人年暴露中有15.2例胰腺炎，而使用对比剂（安慰剂和活性比较剂，磺酰脲）时，每10,000患者年暴露中有3.7例胰腺炎。最后一次服用利格列汀后，又有3例胰腺炎报告。

低血糖症

表2总结了在52周的治疗期内使用依格列净和利格列汀治疗低血糖的报道。

实验室测试

恩帕格列净和利格列汀

与基线相比，使用依格列净和利格列汀治疗的患者实验室检查结果的变化包括胆固醇和血细胞比容的升高。

恩格列净

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加：依帕列净治疗的患者中，剂量相关的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的增加。安慰剂，恩帕格列净10毫克和恩帕列净25毫克治疗的患者的LDL-C分别升高2.3％，4.6％和6.5％。各治疗组的平均基线LDL-C水平范围为90.3至90.6 mg / dL。

血细胞比容升高：安慰剂中的血细胞比容中位数降低1.3％，依帕列净10 mg治疗组患者中值2.8％，依帕列净25 mg治疗患者中升高2.8％。在治疗结束时，最初在参考范围内的血细胞比容患者中有0.6％，2.7％和3.5％的患者的值分别高于安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg的参考范围上限。

利格列汀

尿酸增加：利格列汀组的实验室值变化更频繁，且比安慰剂组多≥1％，这是尿酸增加（安慰剂组为1.3％，利格列汀组为2.7％）。

脂肪酶升高：在安慰剂对照的使用利格列汀的临床试验中，患有微量白蛋白尿或微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，利格列汀组的脂酶浓度从基线到24周平均升高30％，而平均降低在安慰剂组中占2％。利格列汀和安慰剂组的脂肪酶水平高于正常上限的3倍，分别为8.2％和1.7％。

淀粉酶的增加：在一项心血管安全性研究中，比较了2型糖尿病患者中的利拉列汀和格列美脲的淀粉酶水平，其1.0％高于正常上限3倍，而利那列汀和格列美脲组分别为0.5％。

在没有其他胰腺炎体征和症状的情况下，使用利格列汀的脂肪酶和淀粉酶升高的临床意义尚不清楚[见警告和注意事项（5.1） ] 。

上市后经验

在批准使用利格列汀和依帕格列净期间还发现了其他不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎[请参阅适应症和用法（1） ]
• 酮症酸中毒
• 尿毒症和肾盂肾炎
• 会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）
• 过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病
• 严重和致残性关节痛
• 大疱性类天疱疮
• 皮肤反应（例如皮疹，荨麻疹）
• 口腔溃疡，口腔炎
• 横纹肌溶解

药物相互作用

依帕列净的药物相互作用

利尿剂

依帕格列净与利尿剂的共同给药导致尿量和排尿次数增加，这可能会增加容量减少的可能性[见警告和注意事项（5.3） ] 。

尿葡萄糖试验阳性

服用SGLT2抑制剂的患者不建议用尿葡萄糖测试监测血糖控制，因为SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄并会导致尿葡萄糖测试阳性。使用替代方法来监测血糖控制。

干扰1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）分析

不建议使用1,5-AG测定监测血糖控制，因为1,5-AG的测定在评估服用SGLT2抑制剂的患者的血糖控制中并不可靠。使用替代方法来监测血糖控制。

与利格列汀的药物相互作用

P-糖蛋白或CYP3A4酶的诱导剂

利福平可降低linagliptin的暴露，提示与强效P-gp或CYP3A4诱导剂合用时，linagliptin的功效可能会降低。因此，当将利格列汀与强效P-gp或CYP3A4诱导剂一起给药时，强烈建议使用替代疗法[见临床药理学（12.3） ] 。

胰岛素或胰岛素促分泌素

Glyxambi与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素并用可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低发生低血糖的风险[见警告和注意事项（5.7） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据显示恩帕格列净对肾有不良影响，建议在妊娠中期和中期不建议使用Glyxambi。

孕妇使用Glyxambi，linagliptin或empagliflozin的可用数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项）。

在动物研究中，在对应于人类妊娠中晚期的三个月的肾脏发育期间，在给予恩帕格列净的大鼠中观察到了不利的肾脏变化。剂量约为最大临床剂量的13倍，导致可逆的肾盂和肾小管扩张。在器官发生期间，以临床暴露量的253倍和353倍的暴露量对怀孕大鼠施用linagliptin和empagliflozin的组合时，未观察到不利的发育作用（请参见数据）。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6％至10％，HbA1c> 10的妇女据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿的风险：妊娠糖尿病控制不良会增加孕产妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

在器官发生期间施用的组合成分在大鼠中并没有致畸作用，直至并包括700 mg / kg /天的依帕格列净和140 mg / kg /天的利格列汀的组合剂量，这是临床暴露量的253和353倍。并未对Glyxambi的组合成分进行产前和产后发育研究。

Empagliflozin（Empagliflozin）： Empagliflozin从出生后第21天（PND）至PND 90每天直接以1，10、30和100 mg / kg / day的剂量施用于幼年大鼠，导致肾脏重量增加，肾小管和盆腔扩张以100 mg / kg /每天，基于AUC，约为最大临床剂量25 mg的13倍。在13周的无毒品恢复期后未观察到这些发现。这些结果是在大鼠肾脏发育期间（与人类肾脏发育的晚期和晚期三个月相对应）的药物暴露而发生的。

在大鼠和兔子的胚胎-胎儿发育研究中，恩帕格列净的给药间隔与人类器官发生的前三个月相吻合。最高300 mg / kg / day的剂量（最大临床剂量25 mg（基于AUC）大约为48倍（大鼠）和128倍（兔））不会导致不良的发育影响。在大鼠中，依帕列净增加剂量引起母体毒性，胎儿肢体骨骼畸形以700 mg / kg /天或25毫克最大临床剂量的154倍增加。依帕格列净穿过胎盘并到达大鼠的胎儿组织。在兔子中，更大剂量的依帕列净产生的母体和胎儿毒性为700 mg / kg /天，是最大临床剂量25 mg的139倍。

在妊娠大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天（断奶），给予依帕列净的剂量高达100 mg / kg / day（约为最大临床剂量25 mg的16倍），而没有母体毒性。在后代中观察到体重减轻了，大于或等于30 mg / kg /天（约为25 mg最大临床剂量的4倍）。

利拉列汀：当利拉列汀在剂量在器官形成期间给予妊娠Wistar Han大鼠和喜马拉雅兔高达240毫克/公斤/天分别和150mg / kg /天，没有观察到不良发育的结果。根据暴露量，这些剂量代表5 mg最大临床剂量的大约943倍（大鼠）和1943倍（兔子）。从妊娠第6天到哺乳第21天，以Wistar Han大鼠为基础，以人推荐的最大剂量的49倍剂量服用利格列汀后，在后代中未观察到不利的功能，行为或生殖结果。

在怀孕大鼠和兔子中口服给药后，利格列汀将胎盘穿过胎儿。

哺乳期

风险摘要

没有关于甘草或其个人成分在人乳中的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。恩帕格列净和利格列汀存在于大鼠乳汁中（见数据） 。由于人的肾脏成熟发生在子宫内，并且在生命的头2年内可能发生泌乳接触，因此可能会发展成人类的肾脏。

由于母乳喂养的婴儿可能发生严重的不良反应，包括依帕列净可能影响产后肾脏的发育，因此建议患者在哺乳时不建议使用格列三比。

数据

在妊娠第18天向大坝单次口服给药后，恩帕格列净在大鼠胎儿组织中的含量较低。在大鼠乳汁中，乳汁与血浆的平均比值为0.634至5，并且在2至24小时内大于1。给药后。给药后8小时平均乳汁与血浆的最大比例为5，表明依帕列净在乳汁中蓄积。直接暴露于依格列净的幼鼠在成熟过程中表现出发育中的肾脏（肾盂和肾小管扩张）的风险。

儿科用

尚未确定Glyxambi在18岁以下小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

Glyxambi

Empagliflozin与渗透性利尿有关，可能会影响75岁及75岁以上患者的水合作用状况。

恩格列净

建议不要根据年龄改变依帕格列净剂量[见剂量和用法（2） ] 。共有2721名（32％）依帕列净治疗的患者年龄在65岁及以上，而491名（6％）在75岁及以上。预计恩帕格列净对老年肾功能不全患者的疗效会降低[请参见“在特定人群中使用（8.6）” ] 。在75岁及以上的患者中，与安慰剂，依帕列净10毫克和依帕列净25毫克有关的与体质消耗相关的不良反应的风险增加至2.1％，2.3％和4.4％。 75岁及以上的患者发生尿路感染的风险增加，分别随机分配给安慰剂，依帕列净10 mg和依帕列净25 mg的患者分别为10.5％，15.7％和15.1％ [请参阅警告和注意事项（5.3 ）和不良反应（6.1） ] 。

利格列汀

15项利格列汀临床试验中有4040例2型糖尿病患者接受了5mg利格列汀治疗； 1085（27％）为65岁及以上，而131（3％）为75岁及以上。在这些患者中，有2566名患者参加了12项双盲安慰剂对照研究。 591（23％）为65岁及以上，而82（3％）为75岁及以上。在65岁以上的患者和年轻患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。因此，在老年人群中不建议调整剂量。尽管对利格列汀的临床研究尚未发现老年患者和年轻患者的反应差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

恩格列净

在严重肾功能不全，ESRD或接受透析的患者中，依帕列净的疗效和安全性尚未确定。预计依帕列净在这些患者人群中无效[参见剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4）和警告和注意事项（5.3、5.5 ） ]。

肾功能恶化的患者，依帕列净25 mg的降糖作用降低。肾功能损害的风险增加[见警告和注意事项（5.5） ] ，体质消耗不良反应和与尿路感染相关的不良反应。

肝功能不全

格列三比可用于肝功能不全的患者[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

如果过量服用Glyxambi，请联系毒物控制中心。尚未通过血液透析去除依帕格列净的研究，通过血液透析或腹膜透析去除利拉列汀的可能性很小。

Glyxambi说明

Glyxambi片剂包含两种用于治疗2型糖尿病的口服降糖药：依帕列净和利拉列汀。

恩格列净

Empagliflozin是钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）的口服活性抑制剂。

依帕列净的化学名称为D-葡萄糖醇，1,5-脱水-1-C- [4-氯-3-[[4-[[（（3S）-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-，（1S）。

分子式为C 23 H 27 ClO 7 ，分子量为450.91。结构式为：

依帕列净是白色至淡黄色的非吸湿性粉末。它微溶于水，微溶于甲醇，微溶于乙醇和乙腈，溶于50％乙腈/水，几乎不溶于甲苯。

利格列汀

利格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）酶的口服活性抑制剂。

利格列汀的化学名称为1H-嘌呤-2,6-二酮，8-[（（3R）-3-氨基-1-哌啶基] -7-（2-丁炔-1-基）-3,7-二氢- 3-甲基-1-[（（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-

分子式为C 25 H 28 N 8 O 2 ，分子量为472.54。结构式为：

利格列汀为白色至微黄色，不是或仅具有轻微吸湿性的固体物质。它微溶于水。利格列汀可溶于甲醇，微溶于乙醇，极微溶于异丙醇，极微溶于丙酮。

Glyxambi

口服的Glyxambi片剂有两种剂量强度，分别含有10 mg或25 mg依帕列净和5 mg利格列汀。 Glyxambi的非活性成分如下：片剂核心：甘露醇，预糊化淀粉，玉米淀粉，共聚维酮，交聚维酮，滑石粉和硬脂酸镁。涂层：羟丙甲纤维素，甘露醇，滑石粉，二氧化钛，聚乙二醇和三氧化二铁，黄色（10 mg / 5 mg）或氧化铁，红色（25 mg / 5 mg）。

Glyxambi-临床药理学

作用机理

Glyxambi

Glyxambi combines 2 antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes: empagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor, and linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor.

Empagliflozin

Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) is the predominant transporter responsible for reabsorption of glucose from the glomerular filtrate back into the circulation. Empagliflozin is an inhibitor of SGLT2. By inhibiting SGLT2, empagliflozin reduces renal reabsorption of filtered glucose and lowers the renal threshold for glucose, and thereby increases urinary glucose excretion.

Linagliptin

Linagliptin is an inhibitor of DPP-4, an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus, linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones, stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner and decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day and levels rise immediately after meal intake. GLP-1 and GIP increase insulin biosynthesis and secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal and elevated blood glucose levels. Furthermore, GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells, resulting in a reduction in hepatic glucose output.

药效学

Empagliflozin

Urinary Glucose Excretion

In patients with type 2 diabetes, urinary glucose excretion increased immediately following a dose of empagliflozin and was maintained at the end of a 4-week treatment period averaging at approximately 64 grams per day with 10 mg empagliflozin and 78 grams per day with 25 mg empagliflozin once daily. Data from single oral doses of empagliflozin in healthy subjects indicate that, on average, the elevation in urinary glucose excretion approaches baseline by about 3 days for the 10 mg and 25 mg doses.

Urinary Volume

In a 5-day study, mean 24-hour urine volume increase from baseline was 341 mL on Day 1 and 135 mL on Day 5 of empagliflozin 25 mg once daily treatment.

Cardiac Electrophysiology

In a randomized, placebo-controlled, active-comparator, crossover study, 30 healthy subjects were administered a single oral dose of empagliflozin 25 mg, empagliflozin 200 mg (8 times the maximum recommended dose), moxifloxacin, and placebo. No increase in QTc was observed with either 25 mg or 200 mg empagliflozin.

Linagliptin

Linagliptin binds to DPP-4 in a reversible manner and increases the concentrations of incretin hormones. Linagliptin glucose-dependently increases insulin secretion and lowers glucagon secretion, thus resulting in a better regulation of the glucose homeostasis. Linagliptin binds selectively to DPP-4 and selectively inhibits DPP-4, but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating therapeutic exposures.

Cardiac Electrophysiology

In a randomized, placebo-controlled, active-comparator, 4-way crossover study, 36 healthy subjects were administered a single oral dose of linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 times the recommended dose), moxifloxacin, and placebo. No increase in QTc was observed with either the recommended dose of 5 mg or the 100-mg dose. At the 100-mg dose, peak linagliptin plasma concentrations were approximately 38-fold higher than the peak concentrations following a 5-mg dose.

药代动力学

Glyxambi

The results of the bioequivalence study in healthy subjects demonstrated that Glyxambi (25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin) combination tablets are bioequivalent to coadministration of corresponding doses of empagliflozin and linagliptin as individual tablets. Administration of the fixed-dose combination with food resulted in no change in overall exposure of empagliflozin or linagliptin; however, the peak exposure was decreased 39% and 32% for empagliflozin and linagliptin, respectively. These changes are not likely to be clinically significant.

吸收性

Empagliflozin

The pharmacokinetics of empagliflozin has been characterized in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes and no clinically relevant differences were noted between the two populations. After oral administration, peak plasma concentrations of empagliflozin were reached at 1.5 hours post-dose. Thereafter, plasma concentrations declined in a biphasic manner with a rapid distribution phase and a relatively slow terminal phase. The steady-state mean plasma AUC and C max were 1870 nmol∙h/L and 259 nmol/L, respectively, with 10 mg empagliflozin once daily treatment, and 4740 nmol∙h/L and 687 nmol/L, respectively, with 25 mg empagliflozin once daily treatment. Systemic exposure of empagliflozin increased in a dose-proportional manner in the therapeutic dose range. The single-dose and steady-state pharmacokinetic parameters of empagliflozin were similar, suggesting linear pharmacokinetics with respect to time.

Administration of 25 mg empagliflozin after intake of a high-fat and high-calorie meal resulted in slightly lower exposure; AUC decreased by approximately 16% and C max decreased by approximately 37%, compared to fasted condition. The observed effect of food on empagliflozin pharmacokinetics was not considered clinically relevant and empagliflozin may be administered with or without food.

Linagliptin

The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30%. High-fat meal reduced C max by 15% and increased AUC by 4%; this effect is not clinically relevant. Linagliptin may be administered with or without food.

分配

Empagliflozin

The apparent steady-state volume of distribution was estimated to be 73.8 L based on a population pharmacokinetic analysis. Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, the red blood cell partitioning was approximately 36.8% and plasma protein binding was 86.2%.

Linagliptin

The mean apparent volume of distribution at steady-state following a single intravenous dose of linagliptin 5 mg to healthy subjects is approximately 1110 L, indicating that linagliptin extensively distributes to the tissues. Plasma protein binding of linagliptin is concentration-dependent, decreasing from about 99% at 1 nmol/L to 75% to 89% at ≥30 nmol/L, reflecting saturation of binding to DPP-4 with increasing concentration of linagliptin. At high concentrations, where DPP-4 is fully saturated, 70% to 80% of linagliptin remains bound to plasma proteins and 20% to 30% is unbound in plasma. Plasma binding is not altered in patients with renal or hepatic impairment.

代谢

Empagliflozin

No major metabolites of empagliflozin were detected in human plasma and the most abundant metabolites were three glucuronide conjugates (2-O-, 3-O-, and 6-O-glucuronide). Systemic exposure of each metabolite was less than 10% of total drug-related material. In vitro studies suggested that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, and UGT1A9.

Linagliptin

Following oral administration, the majority (about 90%) of linagliptin is excreted unchanged, indicating that metabolism represents a minor elimination pathway. A small fraction of absorbed linagliptin is metabolized to a pharmacologically inactive metabolite, which shows a steady-state exposure of 13.3% relative to linagliptin.

消除

Empagliflozin

The apparent terminal elimination half-life of empagliflozin was estimated to be 12.4 h and apparent oral clearance was 10.6 L/h based on the population pharmacokinetic analysis. Following once-daily dosing, up to 22% accumulation, with respect to plasma AUC, was observed at steady-state, which was consistent with empagliflozin half-life. Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, approximately 95.6% of the drug-related radioactivity was eliminated in feces (41.2%) or urine (54.4%). The majority of drug-related radioactivity recovered in feces was unchanged parent drug and approximately half of drug-related radioactivity excreted in urine was unchanged parent drug.

Linagliptin

Following administration of an oral [ 14 C]-linagliptin dose to healthy subjects, approximately 85% of the administered radioactivity was eliminated via the enterohepatic system (80%) or urine (5%) within 4 days of dosing. Renal clearance at steady-state was approximately 70 mL/min.

特定人群

肾功能不全

Glyxambi: Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin and linagliptin after administration of Glyxambi in renally impaired patients have not been performed [see Dosage and Administration (2.2) ] .

Empagliflozin: In patients with mild (eGFR: 60 to less than 90 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR: 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ), and severe (eGFR: less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment and subjects with kidney failure/end stage renal disease (ESRD) patients, AUC of empagliflozin increased by approximately 18%, 20%, 66%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were similar in subjects with moderate renal impairment and kidney failure/ESRD compared to patients with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were roughly 20% higher in subjects with mild and severe renal impairment as compared to subjects with normal renal function. Population pharmacokinetic analysis showed that the apparent oral clearance of empagliflozin decreased, with a decrease in eGFR leading to an increase in drug exposure. However, the fraction of empagliflozin that was excreted unchanged in urine, and urinary glucose excretion, declined with decrease in eGFR.

Linagliptin: An open-label pharmacokinetic study evaluated the pharmacokinetics of linagliptin 5 mg in male and female patients with varying degrees of chronic renal impairment. The study included 6 healthy subjects with normal renal function (creatinine clearance [CrCl] ≥80 mL/min), 6 patients with mild renal impairment (CrCl 50 to <80 mL/min), 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min), 10 patients with type 2 diabetes and severe renal impairment (CrCl <30 mL/min), and 11 patients with type 2 diabetes and normal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements or estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault formula.

Under steady-state conditions, linagliptin exposure in patients with mild renal impairment was comparable to healthy subjects.

In patients with moderate renal impairment under steady-state conditions, mean exposure of linagliptin increased (AUC τ,ss by 71% and C max by 46%) compared with healthy subjects. This increase was not associated with a prolonged accumulation half-life, terminal half-life, or an increased accumulation factor. Renal excretion of linagliptin was below 5% of the administered dose and was not affected by decreased renal function. Patients with type 2 diabetes and severe renal impairment showed steady-state exposure approximately 40% higher than that of patients with type 2 diabetes and normal renal function (increase in AUC τ,ss by 42% and C max by 35%). For both type 2 diabetes groups, renal excretion was below 7% of the administered dose.

These findings were further supported by the results of population pharmacokinetic analyses.

肝功能不全

Glyxambi: Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin and linagliptin after administration of Glyxambi in hepatically impaired patients have not been performed.

Empagliflozin: In subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment according to the Child-Pugh classification, AUC of empagliflozin increased by approximately 23%, 47%, and 75% and C max increased by approximately 4%, 23%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal hepatic function.

Linagliptin: In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUC τ,ss ) of linagliptin was approximately 25% lower and C max,ss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), AUC ss of linagliptin was about 14% lower and C max,ss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC 0-24 and approximately 23% lower C max compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition.

Effects of Age, Body Mass Index, Gender, and Race

Empagliflozin: Based on the population PK analysis, age, body mass index (BMI), gender and race (Asians versus primarily Whites) do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of empagliflozin [see Use in Specific Populations (8.5) ] .

Linagliptin: Based on the population PK analysis, age, body mass index (BMI), gender and race do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of linagliptin [see Use in Specific Populations (8.5) ] .

小儿科

Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin or linagliptin after administration of Glyxambi in pediatric patients have not been performed.

药物相互作用

Pharmacokinetic drug interaction studies with Glyxambi have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual components of Glyxambi (empagliflozin and linagliptin).

Empagliflozin

In vitro Assessment of Drug Interactions

In vitro data suggest that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, and UGT1A9. Empagliflozin does not inhibit, inactivate, or induce CYP450 isoforms. Empagliflozin also does not inhibit UGT1A1. Therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of the major CYP450 isoforms or UGT1A1. The effect of UGT induction (eg, induction by rifampicin or any other UGT enzyme inducer) on empagliflozin exposure has not been evaluated.

Empagliflozin is a substrate for P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP), but it does not inhibit these efflux transporters at therapeutic doses. Based on in vitro studies, empagliflozin is considered unlikely to cause interactions with drugs that are P-gp substrates. Empagliflozin is a substrate of the human uptake transporters OAT3, OATP1B1, and OATP1B3, but not OAT1 and OCT2. Empagliflozin does not inhibit any of these human uptake transporters at clinically relevant plasma concentrations and, therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of these uptake transporters.

In vivo Assessment of Drug Interactions

Empagliflozin pharmacokinetics were similar with and without coadministration of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, and simvastatin in healthy volunteers and with or without coadministration of hydrochlorothiazide and torsemide in patients with type 2 diabetes (see Figure 1 ). In subjects with normal renal function, coadministration of empagliflozin with probenecid resulted in a 30% decrease in the fraction of empagliflozin excreted in urine without any effect on 24-hour urinary glucose excretion. The relevance of this observation to patients with renal impairment is unknown.

Figure 1 Effect of Various Medications on the Pharmacokinetics of Empagliflozin as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)]

a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, single dose; c empagliflozin, 25 mg, once daily; d empagliflozin, 10 mg, single dose

Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2 ).

Figure 2 Effect of Empagliflozin on the Pharmacokinetics of Various Medications as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)]

a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, once daily; c empagliflozin, 25 mg, single dose; d administered as simvastatin; e administered as warfarin racemic mixture; f administered as Microgynon ® ; g administered as ramipril

Linagliptin

In vitro Assessment of Drug Interactions

Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4, but does not inhibit other CYP isozymes and is not an inducer of