Janumet的适应症和用法

Janumet被认为可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制

Janumet不应用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

Janumet尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。尚无胰腺炎病史的患者在使用Janumet时发生胰腺炎的风险增加。 [请参阅警告和注意事项（5.2） 。]

Janumet剂量和给药

推荐剂量

Janumet的剂量应根据患者当前的治疗方案，有效性和耐受性进行个性化设置，但不得超过建议的每日最大剂量100西格列汀和2000 mg盐酸二甲双胍（HCl）。最初的联合治疗或联合治疗的维持应个体化，并由医护人员自行决定。

Janumet通常应随餐一起每天两次，逐渐增加剂量，以减少由于二甲双胍引起的胃肠道（GI）副作用。吞咽前，不得将Janumet分开或分开。

Janumet的起始剂量应基于患者当前的治疗方案。 Janumet应该每天两次进餐。可用剂量如下：

50 mg西他列汀/ 500 mg盐酸二甲双胍

50毫克西他列汀/ 1000毫克盐酸二甲双胍。

当前未接受二甲双胍治疗的患者的建议起始剂量为每日两次50 mg西他列汀/ 500 mg盐酸二甲双胍，建议逐步增加剂量以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用。

已经接受二甲双胍治疗的患者的起始剂量应提供西他列汀，剂量为每天两次50毫克（每天总剂量100毫克）和已经服用的二甲双胍剂量。对于每天两次两次服用850 mg二甲双胍的患者，Janumet的建议起始剂量为50 mg西他列汀/ 1000 mg盐酸二甲双胍每天两次。

尚未进行过专门检查Janumet对先前使用其他口服降糖药治疗并改用Janumet的患者的安全性和疗效的研究。对2型糖尿病的治疗如有任何变化，都应谨慎进行，并进行适当的监测，因为血糖控制可能发生变化。

肾功能不全使用建议

在开始进行Janumet之前和之后定期评估肾功能。

Janumet是估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者的禁忌症[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ] 。

eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m 2以下的患者不建议使用Janumet，因为这些患者需要的西他列汀剂量低于固定组合Janumet产品中的剂量。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停止Janumet；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动Janumet [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

剂型和优势

平板电脑：

• 50 mg / 500 mg片剂是浅粉红色的胶囊状薄膜衣片，一侧凹陷有“ 575”。
• 50 mg / 1000 mg片剂是红色的胶囊状薄膜衣片，一侧凹陷有“ 577”。

禁忌症

Janumet禁用于以下患者：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [参见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。
• 对Janumet，西他列汀或二甲双胍发生严重超敏反应的史，例如过敏反应或血管性水肿。 [见警告和注意事项（5.9） ；不良反应（6.2） 。]

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸/丙酮酸比增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应立即在医院内采取一般的支持措施，并立即停用Janumet。对于诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的经Janumet治疗的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL / min）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止使用Janumet，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全

上市后与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[请参阅剂量和给药方法（2.2） ，临床药理学（12.3） ] ：

• 启动Janumet之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Janumet [见禁忌症（4） ] 。
• eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m 2以下的患者不建议使用Janumet，因为这些患者需要的西他列汀剂量低于固定组合Janumet产品中的剂量。
• 至少每年在所有使用Janumet的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

药物相互作用

Janumet与特定药物的同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍累积的药物[见药物相互作用（7） ] 。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或以上

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更容易出现肝，肾或心脏功能障碍。在老年患者中更频繁地评估肾功能[参见在特定人群中使用（8.5） ]。

对比放射学

在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在进行碘造影成像程序时或之前停止Janumet；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定则重新开始Janumet。

手术及其他程序

在外科手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停用Janumet。

缺氧状态

与二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例中，有好几例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止Janumet。

过量饮酒

酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的作用，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在接受Janumet时不要过量饮酒。

肝功能不全

肝功能不全患者发展为二甲双胍相关性乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，避免在有肝病临床或实验室证据的患者中使用Janumet。

胰腺炎

服用Janumet的患者有急性胰腺炎的上市后报道，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始进行Janumet疗法后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即中止Janumet并开始适当的治疗。尚无胰腺炎病史的患者在使用Janumet时发生胰腺炎的风险增加。

心脏衰竭

在其他两个DPP-4抑制剂类别的心血管结果试验中，已观察到二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

在有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭病史和肾脏损害史的患者）开始治疗之前，考虑Janumet的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑终止Janumet。

肾功能评估

已知二甲双胍和西他列汀基本上被肾脏排泄。

盐酸二甲双胍

Janumet是严重肾功能不全患者的禁忌症[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ] 。

西他列汀

上市后有报告说肾功能恶化，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始使用Janumet进行治疗之前以及之后至少每年进行一次，应评估肾功能。在预期会出现肾功能不全的患者中，尤其是在老年患者中，应更频繁地评估肾功能，如果存在肾功能不全的证据，应停止Janumet的治疗。

维生素B12缺乏症

在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，大约7％的患者观察到先前正常的血清维生素B 12水平降至亚水平以下。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收干扰可能与贫血相关联，但似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。每年在Janumet的患者中测量血液学参数并每隔2至3年测量一次维生素B 12并处理任何异常情况[请参阅不良反应（6.1） ]。

先前控制过的2型糖尿病患者的临床状况变化

先前在Janumet上受到良好控制的2型糖尿病患者如果出现实验室异常或临床疾病（尤其是模糊和定义不明确的疾病），应立即进行评估，以评估是否有酮症酸中毒或乳酸性酸中毒。评估应包括血清电解质和酮，血糖以及血液pH，乳酸，丙酮酸和二甲双胍的水平（如果指示）。如果发生任何一种酸中毒，必须立即停止Janumet并采取其他适当的纠正措施。

与已知会引起低血糖的药物合用

西他列汀

当西他列汀与磺酰脲或胰岛素（已知会引起低血糖的药物）联合使用时，低血糖的发生率高于与磺酰脲或胰岛素并用的安慰剂[见不良反应（6） ]。因此，也接受胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素的患者可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低发生低血糖的风险[见药物相互作用（7.4） ] 。

盐酸二甲双胍

通常情况下，仅接受二甲双胍治疗的患者不会发生低血糖症，但是当热量摄入不足，剧烈运动无法通过热量补充来弥补时，或者与其他降糖药（如磺脲类药物和胰岛素）同时使用时，可能发生低血糖症。 ）或乙醇。老年，虚弱或营养不良的患者以及患有肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人以及服用β-肾上腺素阻断药的人中可能难以识别。

血糖失控

当在任何糖尿病治疗方案中稳定下来的患者暴露于诸如发烧，创伤，感染或手术之类的压力下时，可能会暂时失去血糖控制。在这种情况下，可能有必要保留Janumet并暂时使用胰岛素。急性发作解决后，可重新安装Janumet。

过敏反应

上市后的报告显示，使用西他列汀（Janumet的成分之一）治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。这些反应的发作在开始用西他列汀治疗后的前3个月内发生，有些报道在首次给药后发生。如果怀疑有超敏反应，请停止Janumet，评估引起该事件的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法。 [请参阅不良反应（6.2） 。]

也已报道了其他DPP-4抑制剂引起的血管性水肿。有另一种DPP-4抑制剂有血管水肿病史的患者要小心，因为尚不清楚此类患者是否会因Janumet易患血管性水肿。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者会出现症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Janumet期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停止使用Janumet，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究确定Janumet降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

饮食和运动控制不足的2型糖尿病患者西他列汀和二甲双胍合用

表1汇总了一项为期24周的安慰剂对照析因研究中报告的最常见（≥5％患者）不良反应（无论研究者是否因果关系），在该研究中，西他列汀和二甲双胍联合治疗对2型糖尿病患者的控制不足饮食和运动。

西格列汀联合治疗对单独使用二甲双胍控制不足的2型糖尿病患者的治疗

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，西他列汀100 mg每日一次添加至每日两次二甲双胍方案中，无论研究者是否对因果关系进行了评估，均未报告不良反应，≥5％的患者比接受安慰剂的患者更常见。因临床不良反应而终止治疗与安慰剂治疗组相似（西格列汀和二甲双胍为1.9％；安慰剂和二甲双胍为2.5％）。

胃肠道不良反应

西他列汀和二甲双胍治疗的患者预选胃肠道不良经历的发生率与仅接受二甲双胍治疗的患者报道的相似。请参阅表2 。

西格列汀与二甲双胍和格列美脲合用

在一项为期24周的安慰剂对照研究中，西他列汀100 mg作为补充治疗对二甲双胍和格列美脲控制不足的2型糖尿病患者（西他列汀，N = 116；安慰剂，N = 113），无论发生何种不良反应研究人员对≥5％西他列汀治疗的患者和因安慰剂治疗的患者进行的因果关系评估为：低血糖症（表3）和头痛（6.9％，2.7％）。

西格列汀与二甲双胍和罗格列酮合用

在安慰剂对照研究中，西他列汀100 mg作为对二甲双胍和罗格列酮控制不佳的2型糖尿病患者的补充治疗（西他列汀，N = 181；安慰剂，N = 97），无论研究者是否评估其不良反应均报告为不良反应≥5％西他列汀治疗的患者到第18周的因果关系是：上呼吸道感染（西他列汀5.5％;安慰剂5.2％）和鼻咽炎（6.1％，4.1％）。在第54周内，无论研究者是否评估因果关系，不良反应均为≥5％西他列汀治疗的患者，与安慰剂治疗相比更常见：上呼吸道感染（西他列汀，15.5％；安慰剂，6.2％），鼻咽炎（11.0％，9.3％），周围水肿（8.3％，5.2％）和头痛（5.5％，4.1％）。

西格列汀与二甲双胍和胰岛素联用

在一项为期24周的安慰剂对照研究中，西他列汀100 mg作为对二甲双胍和胰岛素控制不足的2型糖尿病患者的补充治疗（西他列汀，N = 229；安慰剂，N = 233），报告的唯一不良反应是研究者对≥5％西他列汀治疗的患者因果关系进行评估的原因，且比安慰剂治疗的患者更常见的原因是低血糖（表3）。

低血糖症

在上述研究中（N = 5），低血糖的不良反应是基于所有症状性低血糖的报道。尽管大多数（77％）的低血糖报告伴有血糖测量值≤70 mg / dL，但无需同时进行血糖测量。当西他列汀和二甲双胍的组合与磺酰脲或胰岛素并用时，报告至少一种低血糖不良反应的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲或胰岛素并用时观察到的患者百分比（表3）。

在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中，所报告的低血糖不良反应的总发生率是：接受安慰剂的患者为0.6％，仅接受西他列汀的患者为0.6％，仅接受二甲双胍的患者为0.8％，接受二甲双胍的患者为1.6％给予西他列汀联合二甲双胍。在单独使用二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者中，服用西他列汀的患者发生低血糖不良反应的总发生率为1.3％，服用安慰剂的患者为2.1％。

在西他列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，到第18周，接受西他列汀联合治疗的患者低血糖的总发生率为2.2％，接受安慰剂的患者发生低血糖的总体发生率为0.0％。服用西他列汀的患者发生低血糖的总发生率为3.9％，服用安慰剂的患者为1.0％。

在另一项为期30周的安慰剂对照研究中，对接受二甲双胍控制不足的2型糖尿病患者进行了比较，比较了开始基础胰岛素治疗时西他列汀维持100 mg与西他列汀停用之间的关系，事件发生率和已记录的症状性低血糖（血液）西他列汀组和安慰剂组之间的血糖测量值≤70 mg / dL）没有差异。

生命体征和心电图

西他列汀和二甲双胍联合使用时，未观察到生命体征或ECG（包括QTc间隔）的临床意义变化。

胰腺炎

在对19项双盲临床试验的汇总分析中，该研究包括来自10246名患者的数据，这些患者随机接受西他列汀100 mg /天（N = 5429）或相应的（活动或安慰剂）对照（N = 4817），其急性胰腺炎的发生率为每组每100个病人年0.1个（西他列汀4个病人在4708个病人年中发生，对照组4个病人在3942个病人年中一个事件）。 [请参阅警告和注意事项（5.2） 。]

西他列汀

西格列汀单药治疗中最常见的不良反应是，无论研究者是否对因果关系进行了评估，≥5％的患者且比接受安慰剂的患者更常见的是鼻咽炎。

盐酸二甲双胍

由于开始服用二甲双胍引起的最常见（> 5％）不良反应为腹泻，恶心/呕吐，肠胃气胀，腹部不适，消化不良，虚弱和头痛。

实验室测试

西他列汀

与安慰剂和二甲双胍治疗的患者（8.7％）相比，西他列汀和二甲双胍治疗的患者实验室不良反应的发生率相似（7.6％）。在大多数（但不是全部）研究中，由于嗜中性粒细胞的少量增加，因此观察到白细胞计数略有增加（WBC与安慰剂之间的差异约为200个细胞/微升；平均基线WBC约为6600个细胞/微升）。实验室参数的这种变化被认为与临床无关。

盐酸二甲双胍

在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而无临床表现。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收的干扰，然而，很少与贫血相关，似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。 [请参阅警告和注意事项（5.5） 。]

上市后经验

在批准Janumet，西他列汀或二甲双胍的批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹，荨麻疹，皮肤血管炎和剥脱性皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合症[见警告和注意事项（5.9） ]；上呼吸道感染;肝酶升高；急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性和坏死性胰腺炎[请参阅适应症和用法（1） ；警告和注意事项（5.2） ]；肾功能恶化，包括急性肾衰竭（有时需要透析） [见警告和注意事项（5.4） ] ；严重且致残的关节痛[请参阅警告和注意事项（5.10） ] ；大疱性天疱疮[见警告和注意事项（5.11） ] ；便秘;呕吐头痛;肌痛四肢疼痛；背疼;瘙痒口腔溃疡口腔炎;胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤；横纹肌溶解症。

药物相互作用

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如，zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）经常导致血清碳酸氢盐减少并引起非阴离子间隙，高氯性代谢性酸中毒。这些药物与Janumet并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[请参见临床药理学（12.3） ] 。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在接受Janumet时不要过量饮酒。

胰岛素促分泌素或胰岛素

Janumet与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素的共同给药可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低低血糖的风险。 [请参阅警告和注意事项（5.7） 。]

二甲双胍与其他药物的使用

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这些药物施用于接受Janumet的患者时，应密切观察患者以维持足够的血糖控制。

地高辛

与100 mg西他列汀并用10天后，地高辛的曲线下面积（AUC，11％）和平均峰值药物浓度（C max ，18％）略有增加。接受地高辛的患者应进行适当监测。不建议调整地高辛或Janumet的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触Janumet的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者致电1-800-986-8999致电怀孕登记处，报告Janumet的任何产前暴露情况。

风险摘要

Janumet在孕妇中的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和严重的先天缺陷或流产风险有明确关联[参见数据] 。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项] 。将西他列汀在器官发生过程中分别以100毫克临床剂量的30倍和20倍口服剂量（基于AUC）分别给予妊娠大鼠和家兔，未观察到不利的发育影响。在器官形成过程中，以怀孕的Sprague Dawley大鼠和家兔分别以2000毫克临床剂量的2倍和6倍剂量给予二甲双胍时，未观察到不利的发育影响[参见数据] 。

血红蛋白A1c> 7％的妊娠前糖尿病妇女的主要出生缺陷的估计背景风险为6-10％，而血红蛋白A1c> 10％的妇女估计高达20-25％。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和与巨子症相关的发病率。

数据

人数据

上市后研究的公开数据未报告与二甲双胍和怀孕期间使用二甲双胍时的主要先天缺陷，流产或不良的母婴结果明显相关。但是，由于方法学上的限制（包括样本量小和比较组不一致），这些研究不能肯定地确定没有任何风险。

动物资料

西他列汀和二甲双胍

西他列汀和二甲双胍的共同给药未进行动物繁殖研究。

西他列汀

在胚胎胎儿发育研究中，西他列汀在器官形成过程中（妊娠第6至20天）对怀孕的大鼠和兔子给药，口服剂量不超过250 mg / kg（临床剂量100 mg的30倍）和125时对西格列汀没有不利影响mg / kg（是100 mg临床剂量的20倍），分别基于AUC。大鼠的更高剂量与母体毒性相关，以AUC为基础，以1000 mg / kg的剂量增加后代肋骨畸形的发生率，约为临床剂量的100倍。在怀孕的大鼠和兔子中观察到西他列汀的胎盘转移。

从妊娠第6天到哺乳第21天，对雌性大鼠施用西他列汀，剂量高达1000 mg / kg时，对大鼠后代没有功能或行为毒性。

盐酸二甲双胍

在器官发生期间，当给予怀孕的Sprague Dawley大鼠和兔子最高600 mg / kg / day的盐酸二甲双胍时，不会引起不良的发育作用。对于大鼠和兔子，这分别代表基于体表面积（mg / m 2 ）的2000 mg临床剂量的约2倍和6倍的暴露。

哺乳期

风险摘要

Janumet

没有关于人乳中Janumet的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据] 。没有关于二甲双胍对母乳喂养婴儿产生不良影响的报道。没有关于二甲双胍对产奶量影响的信息。西他列汀存在于大鼠乳汁中，因此可能存在于人乳中[参见数据] 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Janumet的临床需求以及Janumet或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

西他列汀

西格列汀以4：1的乳浆血浆比率分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。

盐酸二甲双胍

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比例为0.13至1。但是，该研究并未经过设计由于样本量小且婴儿中收集到的不良事件数据有限，因此绝对可以确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

Discuss the potential for unintended pregnancy with premenopausal women as therapy with metformin may result in ovulation in some anovulatory women.

儿科用

Safety and effectiveness of Janumet in pediatric patients under 18 years have not been established.

老人用

Janumet

Because sitagliptin and metformin are substantially excreted by the kidney, and because aging can be associated with reduced renal function, renal function should be assessed more frequently in elderly patients. [See Warnings and Precautions (5.1 , 5.4) ; Clinical Pharmacology (12.3) .]

西他列汀

Of the total number of subjects (N=3884) in Phase II and III clinical studies of sitagliptin, 725 patients were 65 years and over, while 61 patients were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between subjects 65 years and over and younger subjects. While this and other reported clinical experience have not identified differences in responses between the elderly and younger patients, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Metformin HCl

Controlled clinical studies of metformin did not include sufficient numbers of elderly patients to determine whether they respond differently from younger patients, although other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and young patients.通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能。 [See Contraindications (4) ; Warnings and Precautions (5.1) ; Clinical Pharmacology (12.3) .]

肾功能不全

Janumet

Janumet is not recommended in patients with an eGFR between 30 and less than 45 mL/min/1.73 m 2 because these patients require a lower dosage of sitagliptin than what is available in the fixed dose combination Janumet product. Janumet is contraindicated in severe renal impairment, patients with an eGFR below 30 mL/min/1.73 m 2 . [See Dosage and Administration (2.2) , Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3) .]

西他列汀

Sitagliptin is excreted by the kidney, and sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. Lower dosages are recommended in patients with eGFR less than 45 mL/min/1.73 m 2 (moderate and severe renal impairment, as well as in ESRD patients requiring dialysis).

Metformin HCl

Metformin is substantially excreted by the kidney, and the risk of metformin accumulation and lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

肝功能不全

Use of metformin in patients with hepatic impairment has been associated with some cases of lactic acidosis. Janumet is not recommended in patients with hepatic impairment. [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

过量

In the event of overdose with Janumet, contact the Poison Control Center.

In the event of an overdose, it is reasonable to employ supportive measures, eg, remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy as indicated by the patient's clinical status.

Sitagliptin is modestly dialyzable. In clinical studies, approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.

盐酸二甲双胍发生过量，包括摄入量超过50克。 Hypoglycemia was reported in approximately 10% of cases, but no causal association with metformin HCl has been established. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases [see Warnings and Precautions (5.1) ] .在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。

Janumet Description

Janumet (sitagliptin and metformin HCl) tablets contain two oral antihyperglycemic drugs: sitagliptin and metformin HCl.

西他列汀

Sitagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptin is present in Janumet tablets in the form of sitagliptin phosphate monohydrate. Sitagliptin phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3 R )-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3- a ]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C 16 H 15 F 6 N 5 O∙H 3 PO 4 ∙H 2 O and a molecular weight of 523.32.结构式为：

Sitagliptin phosphate monohydrate is a white to off-white, crystalline, non-hygroscopic powder. It is soluble in water and N,N-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol, acetone, and acetonitrile; and insoluble in isopropanol and isopropyl acetate.

Metformin HCl

Metformin HCl ( N , N -dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) is not chemically or pharmacologically related to any other classes of oral antihyperglycemic agents. Metformin HCl is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C 4 H 11 N 5 ∙HCl and a molecular weight of 165.63. Metformin HCl is freely soluble in water and is practically insoluble in acetone, ether, and chloroform.二甲双胍的pK a为12.4。 The pH of a 1% aqueous solution of metformin HCl is 6.68.结构式如下所示：

Janumet

Janumet is available as film-coated tablets containing:

• 64.25 mg sitagliptin monohydrate equivalent to 50 mg of sitagliptin and 389.93 mg of metformin equivalent to 500 mg metformin HCl (Janumet 50/500).
• 64.25 mg sitagliptin monohydrate equivalent to 50 mg of sitagliptin and 779.86 mg of metformin equivalent to 1000 mg metformin HCl (Janumet 50/1000).

Each film-coated tablet of Janumet contains the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, and sodium stearyl fumarate. In addition, the film coating contains the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide, red iron oxide, and black iron oxide.

Janumet - Clinical Pharmacology

作用机理

Janumet

Janumet combines two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, and metformin HCl, a member of the biguanide class.

西他列汀

Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor, which is believed to exert its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin, thereby increasing and prolonging the action of these hormones. Incretin hormones, including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), are released by the intestine throughout the day, and levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells, leading to reduced hepatic glucose production. By increasing and prolonging active incretin levels, sitagliptin increases insulin release and decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptin demonstrates selectivity for DPP-4 and does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating those from therapeutic doses.

Metformin HCl

二甲双胍是一种降糖药，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，同时降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗时，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。

药效学

西他列汀

In patients with type 2 diabetes mellitus, administration of sitagliptin led to inhibition of DPP-4 enzyme activity for a 24-hour period. After an oral glucose load or a meal, this DPP-4 inhibition resulted in a 2- to 3-fold increase in circulating levels of active GLP-1 and GIP, decreased glucagon concentrations, and increased responsiveness of insulin release to glucose, resulting in higher C-peptide and insulin concentrations. The rise in insulin with the decrease in glucagon was associated with lower fasting glucose concentrations and reduced glucose excursion following an oral glucose load or a meal.

In studies with healthy subjects, sitagliptin did not lower blood glucose or cause hypoglycemia.

Sitagliptin and Metformin HCl Coadminist