Jentadueto XR

Jentadueto XR的适应症和用法

Jentadueto XR可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见剂量和给药方法（2.1）和临床研究（14.1） ]。

使用限制

Jentadueto XR不应用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况下它可能无效。

Jentadueto XR尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。尚无具有胰腺炎病史的患者在使用Jentadueto XR时发生胰腺炎的风险是否增加[见警告和注意事项（5.2） ]。

Jentadueto XR剂量和用法

推荐剂量

Jentadueto XR的剂量应根据疗效和耐受性进行个体化，但不得超过利格列汀5 mg和盐酸二甲双胍（HCl）2000 mg的建议最大每日总剂量。 Jentadueto XR应该每天一起用餐。有关可用的剂型和强度[请参阅剂型和强度（3） ] 。

建议起始剂量：

• 对于目前未接受二甲双胍治疗的患者，每天一次进餐一次，开始用5 mg利格列汀/ 1000 mg盐酸二甲双胍缓释剂开始Jentadueto XR治疗。
• 在已经接受过二甲双胍治疗的患者中，开始服用Jentadueto XR时应每天服用5毫克利格列汀的每日总剂量，并以每日一次的相似剂量使用盐酸二甲双胍的总每日剂量。
• 在已经接受过利拉列汀和二甲双胍或JENTADUETO治疗的患者中，请改用Jentadueto XR，其中含有5 mg利拉列汀的日总剂量和每天两次的HCl二甲双胍的日总剂量。

Jentadueto XR应该整个吞下。药片不得分裂，压碎，溶解或咀嚼。有报道称，对于含有二甲双胍缓释的其他片剂，粪便中不完全溶解的片剂被淘汰。如果患者报告在粪便中发现有片剂，则医护人员应评估血糖控制的适当性。

Jentadueto XR 5 mg利格列汀/ 1000 mg盐酸二甲双胍缓释片应每天服用一次。使用2.5毫克利格列汀/ 1000毫克盐酸二甲双胍缓释片的患者应每天一起服用两片。

尚未进行过专门研究Jentadueto XR在先前接受过其他口服降糖药治疗并改用Jentadueto XR的患者中的安全性和有效性的研究。 2型糖尿病的治疗方法如有任何变化，都应谨慎进行，并进行适当的监测，因为血糖控制可能发生变化。

肾功能不全的推荐剂量

在开始使用Jentadueto XR之前和之后定期评估肾脏功能。

Jentadueto XR是肾小球滤过率估计值（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者的禁忌症。

不建议在eGFR在30-45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者中开始Jentadueto XR。

在服用Jentadueto XR的患者其eGFR后来低于45 mL / min / 1.73 m 2时，应评估持续治疗的获益风险。

如果患者的eGFR后来降至30 mL / min / 1.73 m 2以下，请停用Jentadueto XR [参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]。

终止碘化造影剂成像程序

eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m 2的患者在碘化造影剂成像过程中或之前停止Jentadueto XR；有肝病，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重启Jentadueto XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

剂型和优势

Jentadueto XR是利格列汀和盐酸二甲双胍缓释药的组合。 Jentadueto XR片剂具有以下剂型和强度：

• 5 mg / 1000 mg为白色，椭圆形的包衣片剂，一侧以黑色墨水印刷，带有勃林格殷格翰徽标，顶行“ D5”，底行“ 1000M”。
• 2.5毫克/ 1000毫克黄色椭圆形包衣片剂，一侧以黑色墨水印刷，带有勃林格殷格翰徽标，顶行“ D2”，底行“ 1000M”。

禁忌症

Jentadueto XR禁用于以下患者：

• 严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ） [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 利格列汀对利格列汀，二甲双胍或Jentadueto XR中的任何赋形剂过敏，过敏反应，血管性水肿，剥脱性皮肤病，荨麻疹或支气管高反应性[见警告和注意事项（5.5）和不良反应（6.1） ]

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸丙酮酸比增加。二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍可降低乳酸对肝脏的吸收，增加乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，尤其是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应在医院中迅速采取一般支持措施，并立即停用Jentadueto XR。在诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的Jentadueto XR治疗的患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL / min）。血液透析经常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停用Jentadueto XR并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括[请参阅剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ] ：

• 启动Jentadueto XR之前，请获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。
• eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Jentadueto XR [见禁忌症（4） ] 。
• 对于eGFR在30 – 45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，不建议开始使用Jentadueto XR。
• 在所有服用Jentadueto XR的患者中至少每年获取一次eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。
• 对于服用eentarux的Jentadueto XR患者后来的eGFR降至45 mL / min / 1.73 m 2以下，请评估持续治疗的益处和风险。

药物相互作用：将Jentadueto XR与特定药物同时使用可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物[请参阅药物相互作用（ 7.1） ] 。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾脏功能[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在碘化造影成像过程中或之前停止Jentadueto XR；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新开始Jentadueto XR。

手术和其他程序：在手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入量受限时，应暂时停用Jentadueto XR。

低氧状态：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的一些上市后案例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止Jentadueto XR。

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在接受Jentadueto XR时不要过量饮酒。

肝功能不全：肝功能不全的患者已发生二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中，避免使用Jentadueto XR。

胰腺炎

接受利格列汀治疗的患者已有急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎的报道。在CARMELINA试验中[见临床研究（14.2） ] ，接受利拉列汀治疗的患者中有9例（0.3％）发生了急性胰腺炎，接受安慰剂治疗的患者中有5例（0.1％）发生了急性胰腺炎。 CARMELINA试验中有2位接受利拉列汀治疗的患者患有急性胰腺炎，并具有致命的后果。已有利格列汀治疗的患者出现急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报道。

小心注意胰腺炎的潜在体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，请立即停用Jentadueto XR并开始适当的管理。尚无胰腺炎病史的患者在使用Jentadueto XR时发生胰腺炎的风险增加。

心脏衰竭

在DPP-4抑制剂类别的其他两个成员的心血管结局试验中，已观察到DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

在有心力衰竭风险的患者（例如先前有心力衰竭病史和肾脏损害史的患者）中开始治疗之前，考虑Jentadueto XR的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用Jentadueto XR。

与已知会引起低血糖的药物合用

已知胰岛素促泌剂和胰岛素会引起低血糖症。在临床试验中，与安慰剂相比，利拉列汀与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素联合使用可降低高血糖发生率[见不良反应（6.1） ] 。当与胰岛素和/或胰岛素促泌剂合用时，二甲双胍可能会增加发生低血糖的风险。因此，当与Jentadueto XR组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险[参见药物相互作用（7.3） ]。

过敏反应

上市后已有报告称使用利格列汀（Jentadueto XR的成分之一）治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病。这些反应的发作主要发生在利拉列汀治疗开始后的头3个月内，有一些报道发生在首剂之后。如果怀疑有严重的超敏反应，则停止Jentadueto XR，评估引起该事件的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法。

还已经报道了其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂引起的血管性水肿。对于有另一种DPP-4抑制剂血管性水肿病史的患者要谨慎，因为尚不清楚此类患者是否会因Jentadueto XR易患血管性水肿。

维生素B12含量

在二甲双胍的对照，为期29周的临床试验中，在约有7％的二甲双胍治疗的患者中观察到了无临床表现的血清维生素B 12降至正常水平以下的水平。从B 12 -intrinsic因子复合物，例如减少，这可能是由于与乙12吸收的干扰可能与贫血或神经系统表现相关联。该风险可能与长期接受二甲双胍治疗的患者有关，据报道上市后不良血液学和神经系统反应。停用二甲双胍或补充维生素B 12后，维生素B 12水平的下降似乎可以迅速逆转。对于使用Jentadueto XR的患者，建议每年进行一次血液学参数测量，并每隔2至3年定期进行常规血清维生素B 12测量，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理。某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者会出现症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

在CARMELINA试验中，接受利那列汀治疗的患者中有7名（0.2％）患大疱性类天疱疮，相比之下，安慰剂治疗的患者中无此病[见临床研究（14.2） ] ，其中3名患者因大疱性类天疱疮而入院。据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Jentadueto XR时报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停止使用Jentadueto XR，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

• 乳酸性酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 与已知会引起低血糖的药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 维生素B 12水平[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

利格列汀/二甲双胍

在临床试验中，对2816例接受≥12周治疗的2型糖尿病患者，评估了同时服用linagliptin（每日剂量5 mg）和二甲双胍（平均每日剂量1800 mg）的安全性。

使用利格列汀+二甲双胍进行了三项安慰剂对照研究：2项研究为时24周，1项研究为12周。在3项安慰剂对照的临床研究中，发生不良反应的不良反应发生在接受利格列汀+二甲双胍治疗的患者中≥5％（n = 875），并且比接受安慰剂+二甲双胍的患者（n = 539）发生的鼻咽炎更常见（5.7％vs 4.3％）。

在一项为期24周的析因设计研究中，表1列出了≥5％接受利格列汀+二甲双胍治疗的患者的不良反应，并且比接受安慰剂的患者更常见。

临床研究中报告的其他使用利格列汀+二甲双胍治疗的不良反应包括超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿或支气管高反应性），咳嗽，食欲下降，恶心，呕吐，瘙痒和胰腺炎。

利格列汀

接受利拉列汀5 mg治疗的患者中≥2％发生不良反应，并且比安慰剂治疗的患者更常见：鼻咽炎（7.0％vs 6.1％），腹泻（3.3％vs 3.0％）和咳嗽（2.1％vs 1.4） ％）。

与利格列汀联合特定抗糖尿病药联合使用时，与安慰剂相比，利格列汀5 mg的其他不良反应发生率分别为：尿酸感染（3.1％vs 0％）和高甘油三酯血症（2.4％vs 0％）（加利格列汀添加） -磺酰脲类；当使用利格列汀作为吡格列酮的添加剂时，高脂血症（2.7％vs. 0.8％）和体重增加（2.3％vs 0.8％）；利格列汀作为基础胰岛素治疗的附加药物时发生便秘（2.1％比1％）。

临床研究中报告的使用利格列汀单药治疗的其他不良反应包括超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，局部皮肤剥脱或支气管高反应性）和肌痛。在临床试验计划中，据报道，使用利格列汀治疗时，每10,000病人年暴露中有15.2例胰腺炎，而使用对比剂（安慰剂和活性比较剂，磺酰脲）时，每10,000患者年暴露中有3.7例胰腺炎。最后一次服用利格列汀后，又有3例胰腺炎报告。

二甲双胍

由于开始服用二甲双胍引起的最常见的不良反应是腹泻，恶心/呕吐，肠胃气胀，乏力，消化不良，腹部不适和头痛。

在一项为期24周的临床试验中，将缓释二甲双胍或安慰剂加入格列本脲治疗中，联合治疗组中最常见的不良反应（> 5％，大于安慰剂）是低血糖症（13.7％vs 4.9％），腹泻（12.5％比5.6％）和恶心（6.7％比4.2％）。

低血糖症

利格列汀/二甲双胍

在一项为期24周的析因设计研究中，在接受linagliptin +二甲双胍治疗的286名受试者中，有4名（1.4％）发生了低血糖；在291名接受二甲双胍治疗的受试者中，有6（2.1％）名发生了低血糖；安慰剂。利格列汀组（N = 792）的血糖低于54 mg / dL的低血糖发生率为8.1％，而安慰剂组（N = 263）与二甲双胍和磺脲类药物在24周内联合给药时的发生率为5.3％研究。

利格列汀

在52周的研究中，利拉列汀组（N = 631）的严重低血糖发生率（需要协助）为1.7％，而安慰剂组（N = 630）与基础胰岛素联合给药时为1.1％。

实验室测试

利格列汀

尿酸增加：利格列汀组的实验室值变化更频繁，且比安慰剂组多≥1％，这是尿酸增加（安慰剂组为1.3％，利格列汀组为2.7％）。

脂肪酶升高：在安慰剂对照临床试验中，使用利格列汀治疗患有微量白蛋白尿或大蛋白尿的2型糖尿病患者，从基线到24周，观察到利格列汀组的脂肪酶浓度从基线平均降低30％，而平均降低在安慰剂组中占2％。利格列汀和安慰剂组的脂肪酶水平高于正常上限的3倍，分别为8.2％和1.7％。

淀粉酶的增加：在一项心血管安全性研究中，比较了2型糖尿病患者中的利拉列汀和格列美脲的淀粉酶水平，其1.0％高于正常上限3倍，而利那列汀和格列美脲组分别为0.5％。

在没有潜在的胰腺炎体征和症状的情况下，使用利格列汀的脂肪酶和淀粉酶升高的临床意义尚不清楚[见警告和注意事项（5.2） ]。

二甲双胍

在维生素B 12吸收减少：二甲双胍治疗已与维生素B 12的吸收可能导致临床显著维生素B 12缺乏（例如，巨幼细胞贫血）的减少相关联的[见警告和注意事项（5.6） ]。

上市后经验

在批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

利格列汀

• 急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎[请参阅适应症和用法（1） ]
• 过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病
• 严重和致残性关节痛
• 大疱性类天疱疮
• 皮疹
• 口腔溃疡，口腔炎
• 横纹肌溶解

二甲双胍

• 胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

药物相互作用

与二甲双胍的药物相互作用

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如，zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）经常导致血清碳酸氢盐减少并引起非阴离子间隙，高氯性代谢性酸中毒。这些药物与Jentadueto XR并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑对这些患者进行更频繁的监测[参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine）可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险[见临床药理学（12.3） ]。考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者在接受Jentadueto XR时不要过量饮酒。

与利格列汀的药物相互作用

P-糖蛋白和CYP3A4酶的诱导剂

利福平可降低linagliptin的暴露，提示与强效P-gp诱导剂或CYP 3A4诱导剂联用时，linagliptin的功效可能会降低。由于Jentadueto XR是利格列汀和二甲双胍的固定剂量组合，因此当有必要同时使用强效P-gp或CYP 3A4诱导剂进行治疗时，强烈建议使用替代疗法（不含利格列汀） [见临床药理学（12.3） ] 。

胰岛素促分泌素或胰岛素

Jentadueto XR与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素的共同给药可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低发生低血糖的风险[见警告和注意事项（5.4） ] 。

影响血糖控制的药物

某些药物倾向于产生高血糖症，并可能导致血糖控制丧失。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，皮质类固醇，吩噻嗪，甲状腺产品，雌激素，口服避孕药，苯妥英钠，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断药和异烟肼。当将这些药物施用于接受Jentadueto XR的患者时，应密切观察患者以维持足够的血糖控制[见临床药理学（12.3） ]。当从接受Jentadueto XR的患者中撤出此类药物时，应密切观察患者的低血糖情况。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Jentadueto XR和linagliptin的有限数据不足以告知Jentadueto XR相关或与linagliptin相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道与二甲双胍和重大先天缺陷或流产风险有明确关联[参见数据]。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项]。

在动物生殖研究中，在器官发生期间，以暴露量为基础，与最大推荐临床剂量相似的剂量，对妊娠大鼠施用利格列汀和二甲双胍的组合，未观察到不利的发育影响[见数据] 。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病女性的主要出生缺陷的估计背景风险为6％至10％，HbA1c> 10的女性据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

人数据

上市后研究的公开数据尚未报告与二甲双胍和主要的出生缺陷，流产或孕妇在怀孕期间使用二甲双胍对胎儿或胎儿的不良结局有明确的关联。但是，由于方法学上的限制，包括样本量小和比较组不一致，这些研究不能肯定地确定没有与二甲双胍相关的风险。

动物资料

利他列汀和二甲双胍（Jentadueto XR的成分）在器官发生期间与怀孕的Wistar Han大鼠共同给药。基于暴露量，与最大推荐临床剂量相似的剂量未观察到不良的发育结果。在与母体毒性相关的更高剂量下，根据暴露量，该组合中的二甲双胍成分与≥2000毫克临床剂量的9倍的胎儿肋骨和肩cap骨畸形的发生率增加相关。

利格列汀

在器官发生期间分别以高达240 mg / kg和150 mg / kg的剂量对怀孕的Wistar Han大鼠和喜马拉雅兔服用利格列汀时，未观察到不利的发育结果。这些剂量基于暴露量约为5毫克临床剂量的大约943倍（大鼠）和1943倍（兔子）。从妊娠第6天到哺乳期21天，以Wistar Han大鼠以口服剂量5倍临床剂量49倍的剂量服用利格列汀后，在后代中未观察到不利的功能，行为或生殖结果。

盐酸二甲双胍

在器官发生期间，当给予怀孕的兔子高达600 mg / kg / day时，盐酸二甲双胍不会引起不利的发育作用。这表示基于体表面积的大约2000毫克临床剂量的6倍暴露。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Jentadueto XR或linagliptin，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。但是，利格列汀存在于大鼠乳汁中。有限的已发表研究报告说，人乳中存在二甲双胍[参见数据]。但是，尚无足够的信息确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有有关二甲双胍对产奶量影响的可用信息。因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Jentadueto XR的临床需求以及Jentadueto XR或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比例为0.13至1。但是，这些研究并非旨在由于样本量小且婴儿中收集的不良事件数据有限，因此肯定会确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜力的男性和女性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为二甲双胍治疗可能导致某些无排卵妇女排卵。

儿科用

尚无Jentadueto XR在18岁以下小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

利格列汀几乎不被肾脏排泄；然而，二甲双胍基本上被肾脏排泄[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

利格列汀

在15项使用linagliptin的2型糖尿病研究中，接受1085例接受linagliptin治疗的患者为65岁及以上（包括131例接受linagliptin治疗的患者为75岁及以上）。在这15项研究中，有12项是双盲安慰剂对照的。在这12项研究中，有591例接受利格列汀治疗的患者年龄在65岁及以上（包括82例接受利格列汀治疗的患者年龄在75岁及以上）。在这些利格列汀研究中，老年患者和较年轻的成年人患者之间未观察到利格列汀安全性或有效性的总体差异。

二甲双胍

二甲双胍的对照临床研究未包括足够多的老年患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。老年患者更频繁地评估肾功能[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。 Jentadueto XR禁用于严重肾功能不全，肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者[请参阅剂量和用法（2.2） ，禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） 。

如果因肾功能不全而中断Jentadueto XR的使用，利格列汀可以单片片剂的形式继续服用，每日总剂量为5 mg。肾功能不全的患者不建议调整利格列汀的剂量。

在CARMELINA试验的linagliptin治疗组[参见临床研究（14.2） ]中，2200（63％）患者患有肾功能不全（eGFR <60 mL / min / 1.73m 2 ）。人口已的eGFR≥45至<60毫升/分钟/ 1.73m m 2时，人口的28％有表皮生长因子受体≥30至<45毫升/分钟/ 1.73m m 2，并且15％有表皮生长因子受体<30毫升/分钟的约20％ /1.73 m 2 。利格列汀和安慰剂治疗组之间不良反应的总发生率通常相似。

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。肝功能不全的患者不建议使用Jentadueto XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

过量

如果过量服用Jentadueto XR，请联系毒物控制中心。不太可能通过血液透析或腹膜透析清除利拉列汀。但是，在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用Jentadueto XR的患者中去除累积的二甲双胍可能部分有用。

二甲双胍

发生了过量的二甲双胍，包括摄入量超过50克。据报道约有10％的患者发生低血糖，但尚未确定与二甲双胍有因果关系。据报道，约有32％的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见盒装警告和警告与注意事项（5.1） ]。

Jentadueto XR说明

Jentadueto XR片剂包含2种用于治疗2型糖尿病的口服降糖药：利格列汀和盐酸二甲双胍。

利格列汀

利格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）酶的口服活性抑制剂。

利格列汀在化学上被描述为1H-嘌呤-2,6-二酮，8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基] -7-（2-丁炔-1-基）-3,7-二氢-3 -甲基-1-[[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-

经验公式为C 25 H 28 N 8 O 2 ，分子量为472.54 g / mol。结构式为：

利格列汀为白色至微黄色，不是或仅具有轻微吸湿性的固体物质。它微溶于水（0.9 mg / mL）。利格列汀可溶于甲醇（约60 mg / mL），微溶于乙醇（约10 mg / mL），微溶于异丙醇（<1 mg / mL），微溶于丙酮（约1）毫克/毫升）。

盐酸二甲双胍

盐酸二甲双胍（ N，N-二甲基亚氨基二碳二酰亚胺基二酰胺盐酸盐）与任何其他类别的口服降糖药没有化学或药理关系。盐酸二甲双胍是一种白色至类白色结晶化合物，分子式为C 4 H 11 N 5 ∙HCl，分子量为165.63 g / mol。盐酸二甲双胍可自由溶于水，而实际上不溶于丙酮，乙醚和氯仿。二甲双胍的pKa为12.4。 1％盐酸二甲双胍水溶液的pH值为6.68。结构式为：

Jentadueto XR由缓释二甲双胍核心片剂组成，该片剂涂有速释药物利格列汀。 Jentadueto XR可口服含有5 mg利格列汀和1000 mg盐酸二甲双胍缓释片（Jentadueto XR 5 mg / 1000 mg）或2.5 mg linagliptin和1000 mg盐酸二甲双胍缓释片（Jentadueto XR 2.5 mg / 1000 mg ）。每个Jentadueto XR包衣片剂均含有以下非活性成分：片剂核心：聚环氧乙烷，羟丙甲纤维素和硬脂酸镁。涂层：羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，滑石粉，二氧化钛，精氨酸，聚乙二醇，三氧化二铁黄（2.5 mg / 1000 mg），巴西棕榈蜡，四氧化三铁，丙二醇和异丙醇。

Jentadueto XR-临床药理学

作用机理

Jentadueto XR

Jentadueto XR将2种降糖药与具有互补作用的机制相结合，以改善2型糖尿病患者的血糖控制：利格列汀（一种二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂）和二甲双胍（一种双胍类药物）。

利格列汀

利格列汀是DPP-4的抑制剂，DPP-4是一种降解肠降血糖素激素胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的酶。因此，利格列汀增加活性肠降血糖素激素的浓度，以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素的释放，并降低循环中胰高血糖素的水平。两种肠降血糖素激素均参与葡萄糖稳态的生理调节。整天分泌肠促胰激素激素的水平较低，进食后立即升高。在正常和升高的血糖水平下，GLP-1和GIP可以增加胰岛β细胞的胰岛素生物合成和分泌。此外，GLP-1还减少了胰腺α细胞分泌的胰高血糖素，导致肝葡萄糖输出减少。

二甲双胍

二甲双胍是一种降糖药，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，同时降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收并提高胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗时，胰岛素的分泌保持不变，而空腹的胰岛素水平和为期一天的血浆胰岛素反应实际上可能会降低。

药效学

利格列汀

利格列汀以可逆方式结合DPP-4，并增加了肠降血糖素激素的浓度。利格列汀葡萄糖依赖性地增加胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌，因此导致对葡萄糖稳态的更好调节。利格列汀在体外以接近治疗暴露的浓度选择性结合DPP-4并选择性抑制DPP-4活性，但不抑制DPP-8或DPP-9活性。

心脏电生理学

在一项随机，安慰剂对照，活性比较剂的4交叉研究中，对36位健康受试者单次口服linagliptin 5 mg，linagliptin 100 mg（建议剂量的20倍），莫西沙星和安慰剂。推荐剂量5 mg或100 mg均未观察到QTc升高。在100 mg剂量下，利格列汀的血浆峰值浓度比5 mg剂量后的峰值浓度高约38倍。

药代动力学

Jentadueto XR

将Jentadueto XR与高脂餐食一起使用可使利格列汀的总暴露量（AUC 0-72 ）降低多达7％至22％。此作用与临床无关。对于二甲双胍缓释剂，高脂饮食相对于禁食可使全身暴露（AUC 0-tz ）升高约54％至71％，而C max升高至11％。进餐可将T max延长约3小时。

吸收性

利格列汀

利格列汀的绝对生物利用度约为30％。口服后，利格列汀的血浆浓度至少以双相方式下降，具有长的最终半衰期（> 100小时），这与利格列汀与DPP-4的饱和结合有关。但是，长时间消除不会促进药物的积累。由口服多次剂量的5mg利格列汀确定的利格列汀蓄积的有效半衰期约为12小时。每天给药一次后，第三剂达到了5mg的利格列汀稳态血药浓度，与第一剂相比，稳态时Cmax和AUC升高了1.3倍。在1至10 mg的剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以小于剂量比例的方式增加。在健康受试者和2型糖尿病患者中，利格列汀的药代动力学相似。

二甲双胍

饭后单次口服1000 mg（2×500 mg片剂）二甲双胍缓释后，达到最大血浆二甲双胍浓度（T max ）的时间约为7至8小时。在健康受试者的单剂量和多剂量研究中，每天一次1000毫克（2×500毫克片剂）给药可提供等效的全身暴露（通过AUC测算），相对于即刻服用，二甲双胍的C max最高可提高35％。释放两次，每次500毫克。

从500 mg到2500 mg的单次口服二甲双胍缓释导致AUC和C max均小于比例增加。相对于禁食，低脂和高脂餐分别使二甲双胍缓释片的全身暴露（通过AUC测量）分别增加了约38％和73％。两餐均使二甲双胍的T max延长约3小时，但C max不受影响。

分配

利格列汀

在向健康受试者单次静脉注射5mg利格列汀后，稳态时的平均表观分布量约为1110 L，表明利格列汀广泛分布于组织中。利格列汀的血浆蛋白结合呈浓度依赖性，从1 nmol / L时的约99％降至≥30nmol / L时的75％至89％，反映了随着利格列汀浓度的增加，与DPP-4的结合饱和。在DPP-4完全饱和的高浓度下，利拉列汀70％至80％仍与血浆蛋白结合，而血浆中20％至30％未结合。肾或肝功能不全患者的血浆结合没有改变。

二甲双胍

单次口服速释二甲双胍盐酸盐片剂850 mg后，二甲双胍的表观分布体积（V / F）平均为654±358L。与SUs相比，二甲双胍与血浆蛋白的结合微不足道，后者的90％以上蛋白质结合。二甲双胍最有可能是时间的函数，分配为红细胞。在二甲双胍片的常规临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24至48小时内达到，通常<1 mcg / mL。在二甲双胍的对照临床试验中，即使在最大剂量下，二甲双胍的最大血浆水平也不超过5 mcg / mL。

消除

利格列汀

利格列汀在稳态时的终末半衰期约为200小时，尽管累积半衰期约为11小时。稳定状态下的肾脏清除率约为70 mL / min。

二甲双胍

二甲双胍的血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

代谢

利格列汀

口服给药后，大部分（约90％）的利拉列汀原样排泄，表明新陈代谢代表次要的消除途径。吸收的利拉列汀的一小部分被代谢为无药理活性的代谢产物，相对于利拉列汀而言，其稳态暴露量为13.3％。

二甲双胍

正常受试者的静脉单剂量研究表明，二甲双胍在尿液中原样排泄，并且没有进行肝代谢（在人体中未发现代谢物）或胆汁排泄。

排泄

利格列汀

在向健康受试者口服口服[ 14 C]利格列汀后，给药后4天内通过肠肝系统（80％）或尿液（5％）消除了约85％的放射活性。

二甲双胍

肾脏清除率约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌物是消除二甲双胍的主要途径。口服后，在最初的24小时内通过肾脏途径消除了约90％的吸收药物，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞块可能是分布区室。

特定人群

肾功能不全

Jentadueto XR：尚未进行表征在肾功能不全患者中服用Jentadueto XR后利格列汀和二甲双胍药代动力学的研究[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]。

利格列汀：在稳态条件下，轻度肾功能不全患者的利格列汀暴露量与健康受试者相当。在稳态条件下患有中度肾功能不全的患者，与健康受试者相比，利拉列汀的平均暴露量增加（AUCτ ，ss升高71％，C max升高46％）。这种增加与延长的累积半衰期，最终的半衰期或增加的累积因子无关。利格列汀的肾脏排泄量低于给药剂量的5％，并且不受肾功能下降的影响。

二甲双胍：在肾功能下降的患者中，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾脏清除率降低[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ] 。

肝功能不全

Jentadueto XR：尚未进行表征在肝功能不全患者中服用Jentadueto XR后利格列汀和二甲双胍药代动力学的研究[见警告和注意事项（5.1） ] 。

利格列汀：在轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）患者中，利格列汀的稳态暴露（AUCτ ，ss ）比健康受试者低约25％，C max，ss约低36％。在患有中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B级）中，利格列汀的AUC ss比健康受试者低约14％，C max，ss约低8％。患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，与健康受试者相比，AUC 0-24的利格列汀暴露量相当，C max降低约23％。在肝功能不全患者中观察到的药代动力学参数的降低并未导致DPP-4抑制作用的降低。

盐酸二甲双胍：尚未对肝功能不全患者进行二甲双胍的药代动力学研究。

体重指数（BMI）/体重

利格列汀：BMI /重量对利格列汀基于总体药代动力学分析药代动力学没有临床意义的影响。

性别

利格列汀：性别对利格列汀基于总体药代动力学分析药代动力学没有临床意义的影响。

盐酸二甲双胍：根据性别分析，正常受试者与2型糖尿病患者之间的二甲双胍药代动力学参数无显着差异。同样，在2型糖尿病患者的对照临床研究中，二甲双胍的降血糖作用在男性和女性中均相当。

老年医学

Jentadueto XR：尚未进行表征在老年患者中服用Jentadueto XR后利格列汀和二甲双胍药代动力学的研究[见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.5） ]。

利格列汀：年龄并没有对利格列汀基于总体药代动力学分析药代动力学的临床意义的影响。

盐酸二甲双胍：在健康的老年受试者中，二甲双胍的受控药代动力学研究提供的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，二甲双胍的总血浆清除率降低，半衰期延长，C max增加。从这些数据看来，二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由肾功能的变化引起的。

小儿科

尚无进行表征Jentadueto XR后小儿患者利拉列汀和二甲双胍药代动力学的研究。

种族

利格列汀：种族对利格列汀基于可用的药代动力学数据，包括白人，拉美裔，黑人和亚裔种族群体的个体药代动力学没有临床意义的影响。

盐酸二甲双胍：尚未进行根据种族进行的二甲双胍药代动力学参数研究。在二甲双胍对2型糖尿病患者进行的对照临床研究中，其降血糖作用在白种人（n = 249），黑人（n = 51）和西班牙裔（n = 24）中相当。

药物相互作用

尚未进行与Jentadueto XR的药代动力学药物相互作用研究。但是，已经对Jentadueto XR的各个成分（利格列汀和盐酸二甲双胍）进行了此类研究。

利格列汀

药物相互作用的体外评估

Linagliptin是CYP同工酶CYP3A4的弱至中度抑制剂，但不抑制其他CYP同工酶，也不是CYP同工酶的诱导剂，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。

利格列汀是P-糖蛋白（P-gp）的底物，在高浓度下抑制P-gp介导的地高辛的转运。基于这些结果和体内药物相互作用研究，认为利格列汀不太可能在治疗浓度下与其他P-gp底物产生相互作用。

药物相互作用的体内评估

CYP3A4或P-gp的强诱导剂（例如，ri