尤卢卡的适应症和用法

Juluca被指定为治疗成人的人类1型免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的完整方案，以替代在病毒学上被抑制（HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL）的患者中目前的抗逆转录病毒疗法。稳定的抗逆转录病毒疗法至少6个月，没有治疗失败的历史，也没有已知的替代品，对朱利卡的各个成分都有抗药性。

尤卢卡剂量和给药

尤卢卡启动前的怀孕测试

Juluca开始前执行怀孕测试在具有生育能力的个人[见警告和注意事项（ 5.3 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]。

推荐用量

Juluca的推荐剂量是每天一顿饭口服一次片剂[见临床药理学（ 12.3 ）] 。一粒Juluca含有50毫克的dolutegravir和25毫克的rilpivirine。

与利福布汀共同给药的推荐剂量

如果Juluca与rifabutin并用，则在rifabutin并用的过程中，每天一顿饭再服用25 mg rilpivirine和Juluca一起进餐[见药物相互作用（ 7. 4）] 。

剂型和优势

Juluca药片是粉红色，椭圆形，双凸片，在一侧刻有“ SV J3T”。每个薄膜包衣片剂均包含50毫克的dolutegravir（相当于52.6毫克的dolutegravir钠）和25毫克的rilpivirine（相当于27.5毫克的rilpivirine盐酸盐）。

禁忌症

Juluca在患者中禁用：

•

先前曾对dolutegravir或rilpivirine过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

•

接收多非利特由于增加的多非利特的血浆浓度的潜力和严重和/或威胁生命的事件的风险[见药物相互作用（ 7 ）]。

•

接收其他共同施用的药物在表1中的是显著降低利匹韦林血浆浓度[见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

警告和注意事项

皮肤和超敏反应

已经报道了多洛格韦的超敏反应，其特征是皮疹，体质检查结果以及有时器官功能障碍，包括肝损伤。在3期临床试验中，接受多洛格韦的受试者中只有不到1％报告了这些事件。

在上市后的经验中，曾出现严重的皮肤过敏反应，包括含利比韦林的药物引起嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应。尽管一些皮肤反应伴有发烧等体质症状，但其他皮肤反应与器官功能障碍有关，包括肝血清生化指标升高。在rilpivirine的3期临床试验中，有3％的受试者报告了至少2级严重程度的与治疗相关的皮疹。没有报告4级皮疹[见不良反应（ 6.2 ）] 。

如果出现严重的皮肤或过敏反应的迹象或症状（包括但不限于严重的皮疹或皮疹，伴有发烧，全身不适，疲劳，肌肉或关节疼痛，水泡或皮肤脱皮，粘膜受累[口腔水泡或病变]，结膜炎，面部水肿，肝炎，嗜酸性粒细胞增多，血管性水肿，呼吸困难）。应监测临床状况，包括带有肝氨基转移酶的实验室参数，并开始适当的治疗。超敏反应发作后延迟停止用Juluca治疗可能导致危及生命的反应[见禁忌症（ 4 ）] 。

肝毒性

据报道，接受多洛韦韦或利吡韦林治疗的患者存在肝不良事件[见不良反应（ 6.1 ）] 。治疗前患有潜在乙型或丙型肝炎或转氨酶水平明显升高的患者，转氨酶升高或发展的风险可能更高。另外，在一些接受含多洛格韦的治疗方案的患者中，转氨酶升高与免疫重建综合征或乙型肝炎再激活相一致，特别是在撤消抗肝炎治疗的情况下。在接受含多洛格韦或利比韦林治疗的患者中，既往没有肝病或其他可确定的危险因素的患者，也有肝毒性病例，包括血清肝生物化学和肝炎升高。含dolutegravir的产品已有药物诱发的导致急性肝衰竭的肝损伤的报道，包括使用TRIUMEQ（阿巴卡韦，dolutegravir和拉米夫定）进行肝移植。建议监测肝毒性。

5.3胚胎-胎儿毒性

一项观察性研究显示，在怀孕时和怀孕初期服用多洛格韦韦时，朱利卡酒成分多洛格韦与神经管缺陷风险增加之间存在关联。由于对与dolutegravir使用相关的神经管缺陷的报道类型了解有限，并且由于可能无法精确确定受孕的日期，因此应在受孕期间直至怀孕的前三个月考虑使用Juluca的替代疗法[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

在有生育能力的人在怀孕的前三个月中不使用菊苣的情况下，应在菊苣开始前进行妊娠试验[见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。在个体积极尝试，除非没有合适的替代怀孕不推荐Juluca的引发[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

生育能力一致地使用有效避孕的个体律师[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

对于正在积极尝试怀孕的Juluca上目前有生育潜力的人，或者如果在妊娠的前三个月中确认怀孕，则应评估继续使用Juluca而不是改用另一种抗逆转录病毒疗法的风险和收益，并考虑改用另一种疗法[请参阅使用在特殊人群（ 8.1 ， 8.3 ）]。

如果预期的益处证明对孕妇和胎儿的潜在风险是正当的，则可以考虑在怀孕的第二个和第三个三个月考虑使用朱利卡酒。

抑郁症

已报告使用利必韦林引起抑郁症（包括情绪低落，情绪低落，烦躁不安，重度抑郁，情绪低落，消极想法，自杀企图和自杀意念） [见不良反应（ 6.1 ）] 。有关服用dolutegravir的患者中报告的抑郁症的信息，请参阅不良反应（ 6.1 ） 。及时评估患有严重抑郁症状的患者，以评估症状是否与尤卢卡有关，并确定继续治疗的风险是否大于获益。

药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

同时使用Juluca和其他药物可能会导致已知或潜在的重大药物相互作用，其中一些可能导致[见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7.4 ）]：

•

菊苣的治疗作用丧失和可能产生耐药性。

•

更大剂量的并用药物可能引起临床上重大的不良反应。

在健康受试者中，已证明每天75 mg利培韦林（7倍于Juluca的剂量）和300 mg每日1次（Jujuca的剂量的12倍）可延长心电图的QTc间隔[见药物相互作用（ 7.3 ）， [临床药理学（ 12.2 ）] 。当与已知有Torsade de Pointes风险的药物合用时，请考虑使用Juluca的替代品。

有关预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用（包括给药建议）的步骤，请参阅表4 。考虑在使用Juluca治疗之前和期间可能发生药物相互作用的可能性；在使用Juluca治疗期间复查伴随用药；并监控与伴随药物有关的不良反应。

不良反应

下面和标签的其他部分中描述了以下不良反应：

•

皮肤和超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

•

肝毒性[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

•

抑郁症[参见警告和注意事项（ 5.4 ）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

朱古卡在HIV-1感染，被病毒抑制的受试者从目前的抗逆转录病毒疗法改为多洛韦韦+利培韦林的安全性评估基于对第2周相同，国际，多中心，开放标签试验，SWORD的数据进行的汇总第48周分析-1和SWORD-2。

共有1,024名接受稳定的抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染成人受试者（包含2种核苷类逆转录酶抑制剂[NRTIs]以及整合酶链转移抑制剂[INSTI]，非核苷类逆转录酶抑制剂[NNRTI]至少6个月内没有治疗失败的病史，并且没有与dolutegravir或rilpivirine耐药相关的已知替代药物被随机接受治疗。将受试者按1：1随机分组以继续其当前的抗逆转录病毒治疗方案，或改用每天一次给药的多洛格韦加利比韦林。在汇总分析中，因不良事件而中止治疗的受试者比例为每天接受一次多洛格韦+ rilpivirine一次治疗的受试者为4％，而仍采用当前抗逆转录病毒疗法的受试者少于1％。导致停药的最常见不良事件是精神疾病：2％的受试者接受dolutegravir加rilpivirine的治疗，而目前抗逆转录病毒疗法的受试者不到1％。

表2提供了在第48周中，从SWORD-1和SWORD-2汇总的分析中至少2％的受试者中报告的最常见不良反应（AR）（所有等级）。

较少见的不良反应

以下AR发生在接受dolutegravir加上rilpivirine的受试者中，不到2％，或者来自个别成分TIVICAY（dolutegravir）和EDURANT（rilpivirine）处方信息中所述的研究。由于事件的严重性和对潜在因果关系的评估，已经包括了一些事件。

一般疾病：疲劳。

胃肠道疾病：腹部疼痛，腹部不适，肠胃气胀，恶心，上腹部疼痛，呕吐。

肝胆疾病：胆囊炎，胆石症，肝炎。

免疫系统疾病：免疫重建综合症。

代谢和营养障碍：食欲下降。

肌肉骨骼疾病：肌炎。

神经系统疾病：头晕，嗜睡。

精神疾病：抑郁症，包括情绪低落；萧条;自杀的念头，企图，行为或完成。这些事件主要在患有抑郁症或其他精神疾病史的受试者中观察到。其他报道的精神病学不良反应包括焦虑，失眠，睡眠障碍和梦境异常。

肾和泌尿系统疾病：膜性肾小球肾炎，血管增生性肾小球肾炎，肾结石症，肾功能不全。

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，皮疹。

实验室异常

表3列出了选定的实验室异常，这些异常的基线水平从基线开始恶化，并代表至少2％的受试者最差的毒性。

血清肌酐的变化：由于抑制肌酐的肾小管分泌而不影响肾小球的功能，Dolutegravir和rilpivirine已显示增加血清肌酐[见临床药理学（ 12.2 ）] 。在用dolutegravir加rilpivirine治疗的前4周内，血清肌酐升高，并在48周内保持稳定。用dolutegravir加rilpivirine治疗48周后，观察到相对于基线的平均变化为0.093 mg / dL（范围：-0.30至0.58 mg / dL）。这些变化被认为与临床无关。

血清脂质：第48周时，治疗组之间的总胆固醇，HDL胆固醇，LDL胆固醇，甘油三酸酯和总胆固醇与HDL的比率相似。

骨矿物质密度效应

与包含那些使用替诺福韦二富马酸富马酸盐（TDF）的抗逆转录病毒治疗（ART）方案改为多洛格韦+瑞比韦林（1.34％的总髋关节和1.46％的腰椎）相比，受试者的平均骨矿物质密度（BMD）从基线增加到第48周他们在双能X射线吸收法（DXA）子研究中继续使用含TDF的抗逆转录病毒疗法（0.05％的总髋关节和0.15％的腰椎）进行治疗。接受Juluca的受试者中有2％的人腰椎BMD下降了5％或更多，而继续使用含TDF的受试者中有5％的人的BMD下降。这些BMD变化的长期临床意义尚不清楚。

据报道，有3名（0.6％）的受试者转用dolutegravir加rilpivirine骨折（不包括手指和脚趾），而有9名（1.8％）的受试者将其目前的抗逆转录病毒疗法持续48周。

肾上腺功能

在rilpivirine的第3期汇总试验结果分析中，第96周时，rilpivirine组的基线皮质醇总基线相对基线的平均变化为-0.69（-1.12，0.27）微克/dL，-pi0.02为-0.02（-0.48，依非韦伦组0.44微克/ dL。瑞匹韦林组中250毫克ACTH刺激试验更高的异常率的临床意义尚不清楚。有关其他信息，请参阅《 EDURANT（利比韦林）处方信息》。

上市后经验

在接受含dolutegravir或rilpivirine方案的患者的上市后经验中，已确定以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肝胆疾病

急性肝功能衰竭，肝毒性。

调查

体重增加。

肌肉骨骼疾病

关节痛，肌痛。

肾脏和泌尿生殖系统疾病

肾病综合征。

皮肤和皮下组织疾病

严重的皮肤和超敏反应，包括DRESS 。

药物相互作用

与其他抗逆转录病毒药物同时使用

由于Juluca是一种完整的治疗方案，因此不建议与其他抗逆转录病毒药物共同使用来治疗HIV-1感染[请参阅适应症和用法（ 1 ）] 。未提供有关药物与其他抗逆转录病毒药物相互作用的潜在信息[请参阅禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.5 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

Juluca影响其他药物的潜力

Dolutegravir是Juluca的一种成分，可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白（OCT）2和多药和毒素挤出转运蛋白（MATE）1，因此可能会增加通过OCT2或MATE1清除的药物的血浆浓度，例如多非利特，达氟哌啶和二甲双胍[参见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7.4 ）] 。

其他药物影响朱莉卡成分的潜力

杜鲁格韦

Dolutegravir由尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1代谢，并由CYP3A贡献。在体外，Dolutegravir还是UGT1A3，UGT1A9，乳腺癌抗性蛋白（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）的底物。诱导那些酶和转运蛋白的药物可能会降低dolutegravir血浆浓度并降低dolutegravir的治疗效果[请参阅药物相互作用（ 7.4 ）] 。并用dolutegravir和其他抑制这些酶的药物可能会增加dolutegravir的血浆浓度。

将dolutegravir与含多价阳离子的产品并用可能会导致dolutegravir的吸收减少[请参阅药物相互作用（ 7.4 ）] 。

利匹韦林

Rilpivirine主要由CYP3A代谢，诱导或抑制CYP3A的药物可能会影响rilpivirine的清除率。 Juluca与诱导CYP3A的药物合用可能导致rilpivirine的血药浓度降低，病毒学应答丧失以及对rilpivirine或NNRTI类药物的耐药性[见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7.3 ）] 。 Juluca与抑制CYP3A的药物合用可能导致rilpivirine的血药浓度升高。 Juluca与增加胃液pH值的药物并用可能会导致rilpivirine的血药浓度降低，病毒学应答丧失以及对rilpivirine或对NNRTI类药物的耐药性[参见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7.4 ），临床药理学（ 12.3） ）] 。

延长QT的药物：在健康受试者中，已证明75 mg每天一次的rilpivirine（7倍于Juluca的剂量）和300 mg每天一次（12倍于Juluca的剂量）可延长心电图的QTc间隔[见临床药理学（ 12.2 ）] 。当与已知有Torsade de Pointes风险的药物合用时，请考虑使用Juluca的替代品。

已建立的和其他潜在的重大药物相互作用

表4提供了有关与dolutegravir和rilpivirine潜在药物相互作用的信息。这些建议是基于单个成分的药物相互作用试验或由于预期的相互作用程度以及潜在的严重不良事件或功效丧失而导致的相互作用预测[参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.5 ），临床药理学（ 12.3）。 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间暴露于Juluca的个体的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。

风险摘要

一项来自出生结局监测研究的数据已经确定，与不含多洛格韦的抗逆转录病毒疗法相比，在受孕时给予多利格韦是Juluca的组成部分，增加了神经管缺陷的风险。由于从受孕到妊娠的前6周发生与神经管闭合有关的缺陷，因此从受孕到妊娠的前6周暴露于dolutegravir的胚胎处于潜在风险中。此外，在使用dolutegravir观察到的5种先天性缺陷（脑膨出和无脑）中，有2种虽然经常被称为神经管缺陷，但可能在神经管闭合后发生，其发生时间可能晚于6周。妊娠，但在头三个月内。由于对所报告的与使用多洛格韦相关的神经管缺陷类型的了解有限，并且由于可能无法精确确定受孕的日期，因此在受孕期间直至怀孕的前三个月应考虑使用朱利卡酸的替代疗法。在个人的积极尝试，除非没有合适的替代品（见资料）怀孕不建议Juluca的启动。

对于正在积极尝试怀孕的Juluca上目前有生育能力的人，或者如果在妊娠的前三个月确认怀孕，则评估继续使用Juluca而不是改用另一种抗逆转录病毒疗法的风险和收益，并考虑改用另一种疗法。告知怀孕的人，从受孕到怀孕的前三个月，可能会对暴露于朱卡的胚胎具有潜在的风险。利益风险评估应考虑因素，例如转换的可行性，耐受性，维持病毒抑制的能力以及因神经管缺损的风险而传染给婴儿的风险[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

目前尚无足够的人类数据证明在怀孕期间使用朱利卡（Juluca）来确切评估与药物相关的先天缺陷和流产风险。指定人群中主要先天缺陷的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景发生率分别为2％至4％和15％至20％。

在动物生殖研究中，未观察到朱利卡成分在多洛格韦的全身暴露（AUC）低于（兔子）和38倍（大鼠）以及在rilpivirine 15（大鼠）和70（兔子）时的不良发育结果的证据。乘以建议的人类剂量的尤卢卡（ Juluca）的暴露量（见数据） 。

数据

人数据：Dolutegravir：在博茨瓦纳的一项出生结局监测研究中，在受孕时接受含Dolutegravir方案的妇女中有1 683例分娩（占0.3％），其中有5例神经管缺陷。相比之下，在非dolutegravir组中神经管缺陷患病率是0.1％（15 / 14,792分娩），在未感染HIV的组中是0.08％（70 / 89,372分娩）。接受dolutegravir报道的5例病例中，脑膨出，无脑和无脑各1例，脊髓膜膨出2例。在同一项研究中，在怀孕期间开始使用多洛格韦的妇女分娩的3,840名婴儿中有1名婴儿（0.03％）有神经管畸形，而开始使用不含多lutegravir方案的妇女在5,952名妇女中有3名婴儿（0.05％）在怀孕期间。

迄今为止，从其他来源分析的数据（包括APR，临床试验和上市后的数据）不足以解决dolutegravir引起的神经管缺陷的风险。

来自上述出生结果监测研究的数据以及上市后来源的孕妇中，晚期妊娠暴露有1000多个妊娠结果的数据表明，没有证据表明不良的妊娠结果风险增加。

Rilpivirine：根据APR的前瞻性报告，在怀孕期间进行450多次含rilpivirine方案的暴露导致活产（包括早孕期290例和孕中期/中期160例），无显着差异与大都会大西洋先天性缺陷计划（MACDP）的美国参考人群的背景出生缺陷率2.7％相比，利比韦林的出生缺陷总体风险介于两者之间。早孕期和孕中期/孕晚期接受含rilpivirine的活产儿缺陷率分别为1.0％（95％CI：0.2％至2.9％）和1.2％（95％CI：0.2％至4.4％）养生方法。

在19个中期和中期和产后，对19名HIV-1感染的怀孕受试者进行了一项临床试验，评估了利必韦林与背景方案的结合。在入组时，每个受试者均接受基于利比韦林的治疗方案。 12名受试者在整个产后阶段（分娩后6至12周）完成了试验，而6名受试者的妊娠结局缺失。与产后（6至12周）相比，妊娠期间总利比韦林的暴露量（C 0h和AUC）降低了约30％至40％。在孕中期，孕中期和产后，利必韦林的蛋白结合率相似（> 99％） [见临床药理学（ 12.3 ）] 。一名受试者由于怀疑胎膜早破而在妊娠25周的胎儿死亡后中止了试验。在基线受到病毒抑制（小于50拷贝/ mL）的12位受试者中，到第三孕期访问的10位受试者（占83.3％）和从6至12岁的9位受试者（占75％）保留了病毒学应答。产后一周拜访。退出研究的两名受试者缺少妊娠中期的病毒学结果（一名受试者对研究药物不依从，一名受试者撤回同意）。在10位有HIV检测结果的婴儿中，有10位感染HIV-1的怀孕受试者出生，在分娩时和产后16周内，所有HIV-1检测结果均为阴性。所有10例婴儿均接受齐多夫定的抗逆转录病毒预防治疗。在怀孕和产后，Rilpivirine的耐受性良好。与已知的rilpivirine在HIV-1感染的成年人中的安全性相比，没有新的安全性发现。

动物数据：Dolutegravir：在妊娠第6至17天和第6至18天分别对怀孕的大鼠和兔子口服Dolutegravir，至妊娠第6天至哺乳期/产后第20天每天以1,000 mg / kg的剂量口服Dolutegravir在最高测试剂量下，未观察到对胚胎-胎儿（大鼠和兔子）发育的不利影响。在器官发生过程中，兔子对dolutegravir的全身暴露（AUC）低于人的暴露量，而大鼠的暴露量约为人的暴露量的38倍（每天一次50 mg）。在大鼠产前/产后发育研究中，在哺乳期间以母体毒性剂量（大约是每天50 mg人体暴露量的32倍）观察到发育中后代的体重下降。

Rilpivirine：通过器官发生（妊娠第6至17天和第6至6天），对怀孕的大鼠（每公斤每天40、120或400 mg）和兔子（每天每公斤5、10或20 mg）口服Rilpivirine 19）。在每天两次建议剂量25 mg的情况下，使用rilpivirine在大鼠和兔子中进行的胚胎-胎儿毒性研究未观察到明显的毒理作用，对人和大鼠的暴露量比对人的暴露高15倍（大鼠）和70倍（兔）。在使用rilpivirine进行的产前/产后发育研究中，每天通过泌乳给大鼠服用的剂量高达400 mg / kg，在后代中未发现与药物直接相关的显着不良反应。

哺乳期

风险摘要

疾病控制与预防中心建议，在美国感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以免冒产后传播HIV-1感染的风险。

尚不知道人乳中是否存在菊苣或其成分，是否会影响人乳的生产或对母乳喂养婴儿产生影响。当给哺乳期大鼠服用时，牛奶中存在dolutegravir和rilpivirine （参见数据） 。

由于可能（1）在HIV阴性婴儿中传播HIV-1，（2）在HIV阳性婴儿中发展出病毒抗药性，以及（3）与成人相似的母乳喂养婴儿的不良反应，如果母亲正在接受朱卢卡，请指示母亲不要母乳喂养。

数据

Animal Data: Dolutegravir: Dolutegravir was the primary drug-related component excreted into the milk of lactating rats following a single oral dose of 50 mg per kg on lactation Day 10, with milk concentrations of up to approximately 1.3 times that of maternal plasma concentrations observed 8 hours postdose.

Rilpivirine: In animals, no studies have been conducted to assess the excretion of rilpivirine into milk directly; however, rilpivirine was present in plasma of rat pups exposed through the milk of lactating rats (dosed up to 400 mg per kg per day).

生殖潜力的男性和女性

验孕

Perform pregnancy testing in individuals of childbearing potential before initiation of Juluca [see Dosage and Administration ( 2.1 )] .

避孕

In individuals of childbearing potential currently on Juluca who are actively trying to become pregnant, or if pregnancy is confirmed in the first trimester, assess the risks and benefits of continuing Juluca versus switching to another antiretroviral regimen and consider switching to an alternative regimen [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )] .

Counsel individuals of childbearing potential who are taking Juluca to consistently use effective contraception.

儿科用

The safety and efficacy of Juluca have not been established in pediatric patients.

老人用

Clinical trials of Juluca did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, caution should be exercised in administration of Juluca in elderly patients reflecting greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

肾功能不全

No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (creatinine clearance greater than or equal to 30 mL/min) [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . In patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) or end-stage renal disease, increased monitoring for adverse effects is recommended.

肝功能不全

No dosage adjustment is necessary for patients with mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score A or B). The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of dolutegravir or rilpivirine is unknown [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

过量

There is no known specific treatment for overdose with Juluca. If overdose occurs, the patient should be monitored and standard supportive treatment applied as required, including monitoring of vital signs and ECG (QT interval) as well as observation of the clinical status of the patient. As both dolutegravir and rilpivirine are highly bound to plasma proteins, it is unlikely that either would be significantly removed by dialysis.

Juluca Description

Juluca is a fixed-dose combination tablet containing dolutegravir (as dolutegravir sodium), an INSTI, and rilpivirine (as rilpivirine hydrochloride), an NNRTI.

The chemical name of dolutegravir sodium is sodium (4 R ,12a S )-9-{[(2,4-difluorophenyl)methyl]carbamoyl}-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2 H -pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1- b ][1,3]oxazin-7-olate. The empirical formula is C 20 H 18 F 2 N 3 NaO 5 and the molecular weight is 441.36 g per mol.它具有以下结构式：

Dolutegravir sodium is a white to light yellow powder and is slightly soluble in water.

The chemical name for rilpivirine hydrochloride is 4-[[4-[[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile monohydrochloride. Its molecular formula is C 22 H 18 N 6 • HCl and its molecular weight is 402.88g per mol. Rilpivirine hydrochloride has the following structural formula:

Rilpivirine hydrochloride is a white to almost white powder. Rilpivirine hydrochloride is practically insoluble in water over a wide pH range.

Juluca tablets are for oral administration. Each film-coated tablet contains the active ingredients 50 mg of dolutegravir (equivalent to 52.6 mg dolutegravir sodium) and 25 mg of rilpivirine (equivalent to 27.5 mg rilpivirine hydrochloride) and the inactive ingredients croscarmellose sodium, D-mannitol, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polysorbate 20, povidone K29/32 and K30, silicified microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, and sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains the inactive ingredients iron oxide red, iron oxide yellow, macrogol/PEG, polyvinyl alcohol-part hydrolyzed, talc, and titanium dioxide.

Juluca - Clinical Pharmacology

作用机理

Juluca is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents, dolutegravir and rilpivirine [see Microbiology ( 12.4 )].

药效学

心脏电生理学

The effect of Juluca on the QT interval has not been studied.

In a randomized, placebo-controlled, crossover trial, 42 healthy subjects received single-dose oral administration of placebo, dolutegravir 250-mg suspension (exposures approximately 3–fold of the 50-mg once-daily dose at steady state), and moxifloxacin 400 mg (active control) in random sequence. After baseline and placebo adjustment, the maximum mean QTc change based on Fridericia correction method (QTcF) for dolutegravir was 2.4 msec (1-sided 95% upper CI: 4.9 msec). Dolutegravir did not prolong the QTc interval over 24 hours postdose.

The effect of rilpivirine at the recommended dose of 25 mg once daily on the QTcF interval was evaluated in a randomized, placebo- and active- (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 60 healthy adults, with 13 measurements over 24 hours at steady state. The maximum mean time-matched (95% upper confidence bound) differences in QTcF interval from placebo after baseline correction was 2.0 (5.0) milliseconds (ie, below the threshold of cl