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Kesimpta
Kesimpta
通用名称：ofatumumab
剂型：注射剂，用于皮下使用
什么是基辛普？
Kesimpta（ofatumumab）是一种处方药，用于治疗复发型多发性硬化症（MS）的成年人，包括：
- 临床孤立综合征
- 复发性疾病
- 活动性继发性进行性疾病
目前尚不清楚Kesimpta在儿童中是否安全或有效。
重要信息
Kesimpta可能导致严重的副作用，包括：
- 感染。 Kesimpta治疗期间可能发生严重感染。如果您患有活动性感染，则您的医疗保健提供者应将治疗推迟到感染消失为止。在其他削弱免疫系统的药物之前或之后服用凯西普塔可能会增加感染风险。
如果您有任何感染或出现任何症状，包括疼痛和频繁排尿，鼻塞，流鼻涕，喉咙痛，发烧，发冷，咳嗽或身体疼痛，请立即告知您的医疗保健提供者。
- 乙肝病毒（HBV）重新激活。在开始治疗之前，您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查HBV。如果您曾经感染过HBV，则在治疗期间或之后HBV可能会再次变得活跃。乙肝病毒再次活跃（称为再激活）可能会导致严重的肝脏问题，包括肝衰竭或死亡。如果您患有活动性乙型肝炎肝病，则不应接受Kesimpta。在您停止使用此药期间和之后，您的医疗保健提供者将监视您是否感染HBV。
如果您在治疗期间感到疲劳加剧，皮肤或眼睛白皙部分发黄，发黄，请立即告知您的医疗保健提供者。
- 进行性多灶性白质脑病（PML）。 PML可能与Kesimpta一起发生。 PML是一种罕见的严重的脑部感染，是由病毒引起的，这种感染可能在几天或几周后变得更糟。 PML可能导致死亡或严重残疾。如果您有任何新的或恶化的神经系统症状或体征，请立即告知您的医疗保健提供者。这些可能包括身体一侧的虚弱，胳膊和腿失去协调，视力问题，思维和记忆力的改变，这可能导致混乱和性格改变。
- 免疫系统减弱。在其他削弱免疫系统的药物之前或之后服用Kesimpta可能会增加感染风险。
谁不应该服用Kesimpta？
如果您执行以下操作，请勿使用Kesimpta：
- 有活跃的乙型肝炎病毒感染。
在使用Kesimpta之前
在使用Kesimpta之前，请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况，包括您是否：
- 患有或认为您患有HBV或PML感染。请参阅重要信息。
- 曾经服用，目前服用或计划服用会影响免疫系统的药物。这些药物可能会增加感染风险。
- 最近进行过疫苗接种或计划接受任何疫苗接种。
- 在开始治疗前至少4周，您应该接受任何必需的“活”或“减毒”疫苗。在接受Kesimpta治疗期间，除非您的医疗保健提供者告诉您免疫系统不再减弱，否则您不应接受“活”或“减毒”疫苗。
- 只要有可能，就应在开始使用Kesimpta治疗之前至少2周接受任何“非活”疫苗。
- 如果您在怀孕期间使用了ofatumumab，请与您的医疗保健提供者谈谈为您的宝宝接种疫苗。
- 怀孕了，以为您可能怀孕了，或者打算怀孕。目前尚不清楚这种药物是否会伤害未出生的婴儿。可能怀孕的女性应在用Kesimpta治疗期间以及最后一次治疗后6个月内使用节育（避孕）方法。与您的医疗保健提供者讨论这段时间适合您的节育方法。
- 正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道ofatumumab是否会进入母乳。如果您服用Kesimpta，请与您的医疗保健提供者讨论最好的喂养婴儿的方法。
告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。
知道你吃的药。保留一份清单，以在您购买新药时向您的医疗保健提供者和药剂师显示。
我应该如何使用Kesimpta？
请参阅Kesimpta随附的详细使用说明，以获取有关如何准备和注射一定剂量的Kesimpta以及如何正确丢弃（处置）用过的钢笔或预填充注射器的信息。
- 完全按照医疗保健提供者的指示使用Kesimpta。
- Kesimpta是由您或护理人员在您的皮肤下注射（皮下注射），在大腿或胃部区域（腹部）注射的。护理人员也可能会给您注射上臂。
- 您的医疗保健提供者将向您展示如何在首次使用Kesimpta之前以正确的方式进行准备和注射。
- 不要将其注入皮肤柔软，瘀伤，发红，鳞屑或坚硬的区域。避免有痣，疤痕或妊娠纹的地方。
- 初始剂量为在第0、1和2周通过皮下注射给予的20 mg Kesimpta。在第3周不进行注射。从第4周开始，然后每月，建议剂量为通过皮下注射给予的20 mg Kesimpta 。
- 如果您在第0、1或2周错过注射，请与您的医疗保健提供者联系。如果您错过每月一次的注射，请尽快给药，而不必等到下一个计划的剂量。之后，请每月间隔使用一次注射。
Kesimpta副作用
Kesimpta可能引起严重的副作用，包括：
查看重要信息
- 注射相关反应。注射相关的反应是Kesimpta的常见副作用。注射这种药物会引起注射相关的反应，这些反应可能在第一次注射后的24小时（1天）内发生，并在以后的注射后发生。如果您有以下任何症状和体征，请与您的医疗保健提供者联系：
- 在注射部位或附近：皮肤发红，肿胀，瘙痒和疼痛或
- 当您体内的某些物质释放时，可能会发生这种情况：发烧，头痛，肌肉疼痛，发冷和疲倦。
- 低免疫球蛋白。 Kesimpta可能会导致某些类型的抗体减少。您的医疗保健提供者将进行血液检查，以检查您的血液免疫球蛋白水平。
Kesimpta最常见的副作用包括：
- 上呼吸道感染，伴有喉咙痛，流鼻涕和头痛等症状。查看重要信息
- 头痛
这些并不是凯辛帕所有可能的副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。
您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何储存Kesimpta？
- 将Kesimpta存放在36°F至46°F（2°C至8°C）之间的冰箱中。
- 将Kesimpta保留在原始纸箱中，直到准备使用以避光。
- 不要冻结。
- 不要摇晃。
将Kesimpta和所有药物放在儿童接触不到的地方。
有关安全有效使用Kesimpta的一般信息。
除《药物指南》中列出的药物外，有时还会开出其他药物。请勿在未开处方的情况下使用此药。即使他人有与您相同的症状，也不要将其给予他人。可能会对他们造成伤害。您可以向药剂师或医疗保健提供者索取为健康专业人员编写的信息。
Kesimpta的成分是什么？
有效成分： ofatumumab
非活性成分： Sensoready笔和预装注射器：精氨酸，乙二胺四乙酸二钠，聚山梨酯80，三水合乙酸钠，氯化钠和注射用水。可以添加盐酸。
注意：本文档包含有关ofatumumab的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Kesimpta。
对于消费者
适用于ofatumumab：静脉内溶液
警告
静脉途径（解决方案）
接受CD20定向溶细胞抗体（包括ofatumumab）的患者可能发生乙肝病毒（HBV）再次激活，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。接受CD20定向溶细胞抗体（包括ofatumumab）的患者可能发生导致死亡的进行性多灶性白质脑病（PML）。
需要立即就医的副作用
除其所需的作用外，ofatumumab（Kesimpta中包含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用ofatumumab时如果有下列任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：
比较普遍;普遍上
- 黑色柏油凳
- 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
- 模糊的视野
- 身体疼痛或疼痛
- 胸痛
- 发冷
- 混乱
- 咳嗽或声音嘶哑
- 咳嗽产生粘液
- 呼吸困难或劳累
- 头晕
- 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
- 耳部充血
- 面部肿胀
- 晕倒
- 快速的心跳
- 温暖的感觉
- 头痛
- 荨麻疹或伤口，瘙痒或皮疹
- 出汗增加
- 头昏眼花
- 失去声音
- 下背部或侧面疼痛
- 鼻充血
- 恶心或呕吐
- 躯干疼痛的水泡
- 排尿困难或困难
- 皮肤苍白
- 体重快速增加
- 快速，浅呼吸
- 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
- 流鼻涕
- 打喷嚏
- 咽喉痛
- 胸闷
- 手或脚刺痛
- 呼吸困难
- 劳累呼吸困难
- 口腔溃疡，疮或白斑
- 异常出血或瘀伤
- 异常疲倦或虚弱
- 体重异常增加或减少
- 弱点
不常见
- 快速，剧烈或不规则的心跳或搏动
- 紧张
- 敲打耳朵
- 心跳缓慢
发病率未知
- 皮肤起泡，脱皮或松弛
- 黑尿
- 腹泻
- 充满液体的皮肤水泡
- 关节或肌肉疼痛
- 浅色凳子
- 无血压或脉搏
- 皮肤病变为红色，中心常为紫色
- 眼睛发红
- 对太阳敏感
- 皮肤变薄
- 心脏停止
- 无意识
- 眼睛或皮肤发黄
不需要立即就医的副作用
ofatumumab可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 背疼
- 肌肉疼痛
- 皮肤发红
- 睡眠困难
不常见
- 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或注射部位的温度
- 肌肉痉挛
- 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
对于医疗保健专业人员
适用于ofatumumab：静脉内溶液，皮下溶液
血液学
非常常见（10％或更多）：中性粒细胞减少症（高达27％），贫血（高达18％）
常见（1％至10％）：白细胞减少症，发热性中性粒细胞减少症，血小板减少症
罕见（0.1％至1％）：粒细胞缺乏症，凝血病，红细胞发育不良，淋巴细胞减少[参考]
呼吸道
非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（最高19％），肺炎（最高23％），咳嗽（最高19％），呼吸困难（最高14％），支气管炎（最高11％） ），下呼吸道感染
常见（1％至10％）：鼻窦炎，鼻咽炎，支气管痉挛，缺氧，呼吸困难，胸部不适，咽喉痛，鼻充血
罕见（0.1％至1％）：肺水肿[Ref]
胃肠道
非常常见（10％或更多）：腹泻（最高18％），恶心（最高11％）
常见（1％至10％）：上腹痛
罕见（0.1％至1％）：小肠梗阻[参考]
皮肤科
非常常见（10％或更多）：皮疹（例如皮疹，黄斑皮疹，水疱疹）（高达14％）
常见（1％至10％）：荨麻疹，多汗症，红斑，瘙痒
罕见（0.1％至1％）：凝结病，红细胞发育不良
上市后报道：史蒂文斯-约翰逊综合症，紫斑卟啉菌[参考]
肌肉骨骼
常见（1％至10％）：关节痛，背痛，发冷，肌肉痉挛，僵硬[参考]
精神科
常见（1％至10％）：失眠[参考]
神经系统
常见（1％至10％）：头痛[参考]
心血管的
常见（1％至10％）：高血压，低血压，心动过速
罕见（0.1％至1％）：心动过缓
上市后报告：心脏骤停（与输液有关） [参考]
泌尿生殖
常见（1％至10％）：尿路感染[参考]
肝的
罕见（少于0.1％）：乙型肝炎感染和再激活[参考]
过敏症
常见（1％至10％）：过敏反应，超敏反应
罕见（0.1％至1％）：过敏性休克，细胞因子释放综合征[参考]
免疫学的
常见（1％至10％）：单纯疱疹（例如口腔疱疹，疱疹，疱疹病毒感染，生殖器疱疹），流感，带状疱疹，低球蛋白血症，细菌感染，病毒感染，真菌感染，败血症（例如败血症，中性白细胞减少症）败血症，菌血症，败血性休克）
罕见（0.1％至1％）：免疫原性[Ref]
新陈代谢
很常见（10％或更多）：
常见（1％至10％）：周围水肿
罕见（0.1％至1％）：肿瘤溶解综合征[Ref]
其他
非常常见（10％或更多）：发热（高达20％），疲劳（高达15％） [参考]
参考文献
1.澳大利亚药学会“ APPGuide在线。澳大利亚处方产品在线指南。可从以下网址获得：URL：http://www.appco.com.au/appguide/default.asp”。 （[2006]）：
2.“产品信息。Arzerra（ofatumumab）。”葛兰素史克公司，北卡罗莱纳州三角研究园。
3. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
2.3管理说明
仅通过皮下注射给药。
KESIMPTA适用于通过皮下注射进行患者自我管理。
皮下注射腹部，大腿或上臂外侧的KESIMPTA。请勿在痣，疤痕，妊娠纹或皮肤柔软，淤青，发红，有鳞或坚硬的区域注射。
KESIMPTA的第一次注射应在医疗保健专业人员的指导下进行[参见警告和注意事项（5.2）] 。
KESIMPTA Sensoready®笔和注射器只能一次性使用，使用后应丢弃。有关完整的管理说明，请参见使用说明。
2.4 KESIMPTA的制备
每个演示文稿的KESIMPTA“使用说明”均包含有关KESIMPTA制备的更详细说明。
给药前，从冰箱中取出KESIMPTA Sensoready笔或KESIMPTA预装注射器，并使KESIMPTA达到室温约15至30分钟。在允许预填充注射器达到室温时，请勿取下针头盖。
只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果液体包含可见颗粒或浑浊，请勿使用。
适应症和用途
Kesimpta适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床孤立的综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。
剂量和给药
首次服用Kesimpta之前的评估
乙肝病毒筛查
启动Kesimpta之前，请进行乙肝病毒（HBV）筛查。乙型肝炎表面抗原[HBsAg]和抗HBV检测呈阳性结果，证实具有活动性HBV的患者禁用Kesimpta。对于HBsAg阴性，乙型肝炎核心抗体[HBcAb +]阳性或HBV携带者[HBsAg +]的患者，在开始使用Kesimpta之前和治疗期间，请咨询肝病专家[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
血清免疫球蛋白
在启动Kesimpta之前，进行定量血清免疫球蛋白的测试[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。对于血清免疫球蛋白低的患者，在开始使用Kesimpta治疗之前，请咨询免疫学专家。
预防接种
由于不建议在治疗期间以及在停药后直至B细胞补充后均用减毒活疫苗进行活疫苗接种，因此应在开始使用新的凯实普达疫苗之前至少4周根据免疫指南进行所有免疫接种，并尽可能，至少在启动Kesimpta灭活疫苗之前至少2周[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
推荐用量
Kesimpta的推荐剂量为：
- 在第0、1和2周通过皮下注射首次给药20 mg，随后
- 从第4周开始，每月一次皮下注射，每次20 mg。
错过的剂量
如果错过了Kesimpta注射，应尽快给药，而不要等到下一个预定剂量。随后的剂量应按建议的间隔时间服用。
管理说明
仅通过皮下注射给药。
Kesimpta旨在通过皮下注射进行患者自我管理。
皮下注射在腹部，大腿或上臂外侧的Kesimpta。请勿在痣，疤痕，妊娠纹或皮肤柔软，淤青，发红，有鳞或坚硬的区域注射。
Kesimpta的第一次注射应在医疗保健专业人员的指导下进行[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。
Kesimpta Sensoready®笔和注射器只能一次性使用，使用后应丢弃。有关完整的管理说明，请参见使用说明。
Kesimpta的制备
每个演示文稿的Kesimpta“使用说明”均包含有关Kesimpta制备的更详细说明。
给药前，从冰箱中取出Kesimpta Sensoready笔或Kesimpta预装注射器，并使Kesimpta达到室温约15至30分钟。在允许预填充注射器达到室温时，请勿取下针头盖。
只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果液体包含可见颗粒或浑浊，请勿使用。
剂量形式和强度
Kesimpta是透明至微乳白色，无色至微棕黄色的溶液，可用以下方法：
- 注射：在单剂量预装的Sensoready笔中为20 mg / 0.4 mL
- 注射：在单剂量预填充注射器中为20 mg / 0.4 mL
禁忌症
Kesimpta禁用于以下患者：
- 活动性HBV感染[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
警告和注意事项
传染病
观察到其他抗CD20 B细胞耗竭疗法会增加感染的风险。
Kesimpta可能增加感染的风险，包括严重的细菌，真菌和新的或重新激活的病毒感染。在使用其他抗CD20抗体治疗的患者中，其中一些感染是致命的。在研究1和研究2 [参见临床研究（14）]中，接受Kesimpta治疗的患者的总感染率和严重感染率与接受特立氟胺的患者相似（分别为51.6％和52.7％，以及2.5％和1.8％ ， 分别）。在随机临床复发性MS（RMS）试验中，用Kesimpta治疗的患者报告的最常见感染包括上呼吸道感染（39％）和尿路感染（10％）。延迟将Kesimpta用于活动性感染患者，直到感染消失。
与其他免疫抑制剂一起使用可能会增加免疫抑制剂作用的风险
在免疫抑制治疗后开始Kesimpta或在Kesimpta术后开始免疫抑制治疗时，请考虑可能会增加免疫抑制作用[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2）] 。 Kesimpta尚未与其他MS疗法联合研究。
乙型肝炎病毒
重新激活
Kesimpta治疗的MS患者没有HBV激活的报道。然而，在长期用ofatumumab治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者中，发生了HBV重新活化，在某些情况下导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡（静脉注射剂量高于MS中推荐剂量，但持续时间较短）治疗方法）以及接受其他抗CD20抗体治疗的患者。
感染
Kesimpta是活动性乙型肝炎患者的禁忌症。在用ofatumumab进行CLL治疗的患者中发生了先前未感染过的由HBV引起的致命感染（静脉内剂量高于MS中推荐剂量，但疗程较短）。在开始使用Kesimpta治疗之前，应对所有患者进行HBV筛查。筛查至少应包括乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗体（HBcAb）检测。根据当地指南，可以用其他合适的标记物对它们进行补充。对于HBsAg阴性且HB核心抗体[HBcAb +]阳性或HBV携带者[HBsAg +]的患者，在开始和使用Kesimpta治疗之前，请咨询肝病专家。应按照当地医学标准对这些患者进行监测和管理，以防止HBV感染或再次激活。
进行性多灶性白质脑病
进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑病毒感染，通常发生在免疫功能低下的患者中，通常会导致死亡或严重残疾。
尽管在RMS临床研究中没有报告过Kesimpta的PML病例，但接受Ofatumumab治疗CLL的患者发生了PML导致死亡（静脉内剂量比MS中推荐剂量高得多，但治疗时间更短） 。另外，在用其他抗CD20抗体和其他MS疗法治疗的患者中也观察到了导致PML的JCV感染。在提示PML的第一个迹象或症状时，请保留Kesimpta并进行适当的诊断评估。磁共振成像（MRI）的发现可能在出现临床体征或症状之前就很明显。与PML相关的典型症状是多种多样的，会在几天到几周内发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。
如果确认为PML，则应停止用Kesimpta治疗。
预防接种
对于活疫苗或减毒活疫苗，应至少在开始Kesimpta之前4周根据免疫指南进行所有免疫接种；对于灭活疫苗，应尽可能在开始Kesimpta之前至少2周根据免疫指南进行所有免疫接种。
Kesimpta可能会干扰灭活疫苗的有效性。
还没有研究过Kesimpta治疗后用活疫苗或减毒活疫苗免疫的安全性。不建议在治疗期间以及停药后直至B细胞补充后，再接种活疫苗或减毒活疫苗[见临床药理学（12.2）] 。
孕妇在接受Kesimpta治疗的婴儿中的疫苗接种
在怀孕期间接受过Kesimpta治疗的母亲的婴儿中，在确认B细胞计数恢复之前，请勿接种活疫苗或减毒活疫苗。这些婴儿中B细胞的耗竭可能会增加活疫苗或减毒活疫苗的风险。
可以按照指示在从B细胞耗竭中恢复之前给予灭活疫苗，但是应考虑对疫苗免疫应答的评估，包括与合格专家的协商，以确定是否已建立保护性免疫应答。
注射相关反应
在研究1和研究2中，据报告接受Kesimpta治疗的患者发生全身和局部注射反应的比例分别为21％和11％，而接受匹配安慰剂注射的特立氟胺治疗的患者分别为15％和6％ [见不良反应（6.1 ）和临床研究（14）] 。
在临床研究中观察到的与全身症状相关的注射相关反应最常在第一次注射后24小时内发生，但在以后的注射中也观察到。观察到的症状包括发烧，头痛，肌痛，发冷和疲倦，严重程度以轻度至中度为主（99.8％）。 RMS临床研究中没有危及生命的注射反应。
在临床研究中观察到的局部注射部位反应症状包括红斑，肿胀，瘙痒和疼痛。
在RMS临床研究中，仅观察到了使用皮质类固醇，抗组胺药或对乙酰氨基酚的处方前治疗的有限益处。 Kesimpta的第一次注射应在经过适当培训的医疗保健专业人员的指导下进行。如果发生注射相关反应，建议对症治疗。
减少免疫球蛋白
如任何B细胞耗竭疗法所预期的，观察到免疫球蛋白水平降低。在RMS临床试验中，报告称接受Kesimpta治疗的患者中有7.7％的患者免疫球蛋白M（IgM）降低，而使用teriflunomide治疗的患者中有3.1％的患者免疫球蛋白M（IgM）降低[见不良反应（6.1）] 。由于使用Kesimpta治疗的患者中3.4％和使用特立氟胺治疗的患者中0.8％的免疫球蛋白降低，因此中止了治疗。在研究结束时未观察到免疫球蛋白G（IgG）下降。在治疗期间，尤其是在机会性或反复感染的患者中，以及在中止治疗后直至B细胞补充之前，监测定量血清免疫球蛋白的水平。如果免疫球蛋白低的患者发生严重的机会性感染或反复感染，或者长时间的低血球蛋白血症需要静脉注射免疫球蛋白治疗，请考虑停止Kesimpta治疗。
胎儿风险
根据动物数据，Kesimpta可能会因B细胞淋巴细胞减少而对胎儿造成伤害，并降低子宫内暴露于Kesimpta的后代的抗体反应。据报道，在怀孕期间暴露于其他抗CD20 B细胞消耗抗体的母亲所生的婴儿中，短暂性外周血B细胞消耗和淋巴细胞减少。劝告有生殖潜力的女性在接受Kesimpta时以及最后一剂后至少6个月内使用有效避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.1）”） 。
不良反应
标签上其他地方详细讨论了以下具有临床意义的不良反应：
- 感染[请参阅警告和注意事项（5.1）]
- 注射相关反应[请参阅警告和注意事项（5.2）]
- 减少免疫球蛋白[见警告和注意事项（5.3）]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
临床研究中约有1500名RMS病人接受了Kesimpta。在研究1和研究2中，将1882例RMS患者随机分组，其中946例接受Kesimpta治疗，中位持续时间为85周。 33％的接受Kesimpta的患者接受了长达120周的治疗[见临床研究（14.1）] 。接受Kesimpta治疗的患者中，最常见的不良反应是上呼吸道感染，注射相关反应（全身性），头痛和注射部位反应（局部性），发生在超过10％的Kesimpta治疗患者中，并且比使用teriflunomide治疗的患者更常见。在接受Kesimpta治疗的患者中，最常见的停药原因是免疫球蛋白M低（3.3％），在试验方案中定义为IgM低于正常下限（LLN）10％。
表1总结了研究1和研究2中发生的药物不良反应。
| a包括以下内容：鼻咽炎，上呼吸道感染，流行性感冒，鼻窦炎，咽炎，鼻炎，病毒性上肢 呼吸道感染，扁桃体炎，急性鼻窦炎，咽喉炎，喉炎，咽炎链球菌，病毒性鼻炎，鼻窦炎 细菌，扁桃体炎细菌，病毒性咽炎，病毒性扁桃体炎，慢性鼻窦炎，鼻疱疹，气管炎。 | ||
| 不良反应 | Kesimpta 20毫克 N = 946 ％ | 特立氟胺14毫克 N = 936 ％ |
| 上呼吸道感染一 | 39 | 38 |
| 注射相关反应（全身性） | 21 | 15 |
| 头痛 | 13 | 12 |
| 注射部位反应（局部） | 11 | 6 |
| 尿路感染 | 10 | 8 |
| 背疼 | 8 | 6 |
| 血液免疫球蛋白M降低 | 6 | 2 |
注射相关反应和注射部位反应
第一次注射的注射相关反应（全身性）的发生率最高（14.4％），随后的注射降低（第二次注射为4.4％，第三次注射小于3％）。注射相关反应的严重程度主要为轻度至中度（99.8％）。接受Kesimpta治疗的两名（0.2％）患者报告了严重的注射相关反应。没有与生命有关的注射相关反应。最常报告的症状（2％或更高）包括发烧，头痛，肌痛，发冷和疲劳。
除了全身性注射相关反应外，给药部位的局部反应也很常见。局部注射部位反应的严重程度均为轻至中度。最常报告的症状（2％或更高）包括红斑，疼痛，瘙痒和肿胀[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。
实验室异常
免疫球蛋白
在研究1和研究2中，在接受Kesimpta治疗的患者中观察到IgM的平均水平降低，但与感染风险增加无关[见警告和注意事项（5.3）] 。在研究1和研究2中的14.3％的患者中，用Kesimpta治疗导致血清IgM降低，其值低于0.34 g / dL。治疗48周后，Kesimpta的平均IgG水平下降了4.3％，在96周后的平均IgG水平上升了2.2％。
免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中的抗体发生率与其他研究中或其他Ofatumumab产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
在914名接受Kesimpta治疗的患者中，有2名（0.2％）检测到了治疗诱导的抗药物抗体（ADAs）。未鉴定出具有治疗增强或中和ADA的患者。 ADA阳性滴度对任何患者的PK，安全性或B细胞动力学无影响；但是，这些数据不足以评估ADA对Kesimpta的安全性和有效性的影响。
药物相互作用
免疫抑制或免疫调节疗法
Kesimpta与免疫抑制剂（包括全身性皮质类固醇）同时使用可能会增加感染的风险。当与Kesimpta共同使用免疫抑制疗法时，请考虑附加免疫系统效应的风险。
当从具有免疫作用的疗法中切换时，应考虑这些疗法的持续时间和作用机理，因为在启动Kesimpta时可能会产生附加的免疫抑制作用。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
没有足够的数据表明孕妇使用Kesimpta有相关的发育风险。根据动物研究的结果，Ofatumumab可能会穿过胎盘并导致胎儿B细胞耗竭（请参见数据）。
据报道，在怀孕期间暴露于其他抗CD20抗体的母亲所生的婴儿中，短暂性外周血B细胞减少和淋巴细胞减少。母体接触Kesimpta后婴儿的B细胞水平尚未在临床试验中进行研究。子宫内暴露于ofatumumab的婴儿中B细胞耗竭的持续时间以及B细胞耗竭对疫苗安全性和有效性的影响尚不清楚。避免给予的活疫苗，以暴露于Kesimpta在子宫内，直到B细胞恢复新生儿和婴儿发生[见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.2）]。
在对怀孕的猴子施用ofatumumab之后，在没有母体毒性的情况下，其血浆水平明显高于人类水平（见数据），观察到其后代死亡率增加，B细胞数量减少以及免疫功能受损。
在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。
数据
动物资料
在器官发生期间（妊娠第20至50天）对怀孕的猴子静脉注射ofatumumab（每周剂量分别为0、20或100 mg / kg）不会对胚胎胎儿的发育产生不利影响。但是，在妊娠第100天时，两种剂量的胎儿均观察到B细胞耗竭。无影响剂量（100 mg / kg）的血浆暴露（C ave ）对胚胎胎儿发育的不利影响大于其5000倍。建议的人类维持剂量为20毫克。没有确定对B细胞有影响的无效剂量；低效剂量（20 mg / kg）的血浆暴露（C ave ）约为建议的20 mg / month的人体维持剂量（RHMD）的人体暴露的780倍。
在整个怀孕期间，对怀孕的猴子静脉注射ofatumumab（5周剂量为0、10和100 mg / kg，然后每两周剂量为0、3和20 mg / kg），对后代的发育没有不利影响。然而，在高剂量的后代中观察到产后死亡，B细胞耗竭和免疫功能受损。高剂量死亡被认为是继B细胞耗竭后的死亡。在大坝上，无不良影响（100/20 mg / kg）的血浆暴露量（C ave ）对人体而言约为RHMD的500倍。由于低剂量下可评估的后代数量有限，因此未确定后代死亡率和免疫效果的无效水平。
哺乳期
风险摘要
没有关于母乳中ofatumumab的存在，对母乳喂养婴儿的影响或药物对牛奶产量的影响的数据。人IgG在人乳中排泄，尚不知道ofatumumab吸收导致婴儿B细胞消耗的潜力。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Kesimpta的临床需求以及Kesimpta或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。
生殖潜力的男性和女性
避孕
有生育能力的女性在接受Kesimpta时以及最后一次Kesimpta治疗后的6个月内应使用有效的避孕措施（请参阅警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3）） 。
儿科用
儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
老人用
Kesimpta的临床研究没有包括足够多的老年患者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。
描述
Ofatumumab是重组人单克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，与B细胞上表达的人CD20结合。 Ofatumumab在鼠NS0细胞系中产生，由两条IgG1重链和两条kappa轻链组成，分子量约为146 kDa。
Kesimpta（ofatumumab）注射剂是用于皮下使用的无菌，不含防腐剂的溶液。
每支20 mg / 0.4 mL Kesimpta Sensoready笔或预装注射器可提供0.4 mL溶液。每0.4毫升含20毫克ofatumumab，精氨酸（4毫克），乙二胺四乙酸二钠（0.007毫克），聚山梨酯80（0.08毫克），三水合乙酸钠（2.722毫克），氯化钠（1.192毫克）和注射用水， pH为5.5的USP。可能已经添加了盐酸以调节pH值。
临床药理学
作用机理
Ofatumumab在多发性硬化症中发挥治疗作用的确切机制尚不清楚，但据推测涉及与CD20结合，CD20是存在于pre-B和成熟B淋巴细胞上的细胞表面抗原。细胞表面与B淋巴细胞结合后，ofatumumab导致抗体依赖性细胞的细胞溶解和补体介导的溶解。
药效学
B细胞耗竭
对于B细胞计数，使用CD19 + B细胞测定法，因为Kesimpta的存在会干扰CD20测定法。在研究1和研究2中，按推荐使用Kesimpta导致治疗开始后一周，分别将77.0％和78.8％的患者的CD19 + B细胞减少至LLN以下，并降低了95.0％和95.8％的CD19 + B细胞。治疗开始后两周分别见患者[见剂量和用法（2.2）和临床研究（14）] 。在研究1和研究2中，在第12周，有99.3％至99.5％的患者CD19 + B细胞计数低于LLN。在接受Kesimpta治疗期间，从12周到120周，研究1中约97％的患者和研究2中92％的患者的CD19 + B细胞计数仍低于LLN。
在一项与研究1和研究2相同的给药方案研究生物等效性的研究中，在维持阶段开始之前，从第11周开始，94％的患者中CD19 + B细胞的总水平低于规定的10细胞/ µL阈值第12周有4％和98％的患者。
B细胞补充
RMS临床研究的数据表明，在停药后24至36周内，至少50％的患者的B细胞恢复率超过LLN。 B细胞补充的建模和仿真证实了这些数据，预测了停药后40周B细胞恢复的中位时间。
药代动力学
吸收性
皮下注射剂量每4周20 mg，在稳定状态下的平均AUC tau为483 mcg h / mL，平均C max为1.43 mcg / mL。
皮下给药后，与其他治疗性单克隆抗体相似，ofatumumab被认为主要通过淋巴系统吸收。
分配
皮下注射重复的Kesimpta 20 mg剂量后，稳态分布的体积估计为5.42L。
消除
代谢
Ofatumumab是一种蛋白质，其预期的代谢途径是被普遍存在的蛋白水解酶降解为小肽和氨基酸。
排泄
Ofatumumab可以通过两种方式消除：一种与其他IgG分子一样的靶标独立途径以及与B细胞结合相关的靶标介导途径。在治疗开始时，较高的基线B细胞计数会导致靶标介导的清除清除率更高，而atumaumab半衰期缩短。 B细胞耗竭后，重复皮下注射Kesimpta 20 mg注射液后，清除率估计为0.34 L /天。皮下注射重复的Kesimpta 20 mg剂量后，估计稳态下的半衰期约为16天。
特定人群
以下人群特征对ofatumumab的药代动力学没有临床意义的影响：体重，性别，年龄，种族或基线B细胞计数。
肾/肝功能不全患者
尚未研究ofatumumab在肾或肝功能不全患者中的药代动力学。
药物相互作用研究
Ofatumumab与被细胞色素P450系统代谢的化学药物或其他药物代谢酶没有共同的清除途径。另外，没有证据表明CD20单克隆抗体参与药物代谢酶表达的调节。正式研究尚未研究过Kesimpta与其他药物之间的相互作用。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
致癌作用
还没有进行致癌性研究来评估ofatumumab的致癌潜力。
诱变
尚未进行评估ofatumumab诱变潜力的研究。作为抗体，ofatumumab不能直接与DNA相互作用。
生育能力受损
在通过静脉内注射奥法木单抗的雄性或雌性猴子中，未观察到对生殖参数（包括激素，月经周期，精子分析或生殖器官的组织病理学评估）的影响（5周剂量为0、10和100 mg / kg，随后每两周一次的剂量分别为0、3和20 mg / kg）。在建议的人类维持剂量为20毫克/月的情况下，在猴子中测试的高剂量血浆暴露（C ave ）是人类的500倍以上。
临床研究
Kesimpta的疗效在两项具有相同设计的随机，双盲，双模拟，主动比较剂对照临床试验中得到证实，适用于复发型MS患者[研究1（NCT02792218）和研究2（NCT02792231）]。两项研究均入选了前一年复发，前两年复发2次或前一年T1 lin增强（GdE）病变的患者。还要求患者具有从0到5.5的扩展残疾状况量表（EDSS）评分。
患者被随机分配在第1、7和14天皮下注射Kesimpta，20 mg，然后从第4周开始，每天口服安慰剂或活性比较剂teriflunomide，然后每4周皮下注射20 mg，剂量为14每天一次口服1 mg，在第1、7、14天和之后每4周皮下注射一次安慰剂。根据何时满足研究标准，个体患者的治疗持续时间是可变的。单个患者的最长治疗时间为120周。在基线时，盲法治疗期间每3个月以及疑似复发时进行神经系统评估。在基线，1年和2年进行了脑MRI扫描。
两项试验的主要终点是治疗期间的年复发率（ARR）。其他结局指标包括：1）汇总人群确认残障进展至3个月的时间； 2）第24、48和96周的每次扫描T1 GdE病变数，以及3）新的或扩大的年化率T2 MRI病变。残疾进展定义为基线EDSS为0、1至5或5.5或更高的患者中EDSS至少增加1.5、1，或0.5点。
在研究1中，共有927名患者被随机分配接受Kesimpta（n = 465）或teriflunomide（n = 462）。在随机分配给Kesimpta的患者中，有90％完成了研究；在随机分组使用teriflunomide的患者中，有81％完成了研究。人口统计学和疾病特征在各治疗组之间保持平衡。平均年龄为38岁，白人占89％，女性占69％。自MS诊断以来的平均时间为5.7年，基线时EDSS的中位数为3.0； 60％的患者曾接受非类固醇激素治疗。在基线时，上一年的平均复发次数为1，而MRI扫描中T1 GdE病变的平均次数为1.5。
在研究2中，总共955名患者被随机分配接受Kesimpta（n = 481）或teriflunomide（n = 474）。在随机分配给Kesimpta的患者中，有83％完成了研究；随机分配到特氟米特的患者中，有82％完成了研究。人口统计学和疾病特征在各治疗组之间保持平衡。平均年龄为38岁，白人占87％，女性占67％。自MS诊断以来的平均时间为5.5年，基线时EDSS评分的中位数为2.5。 61％的患者曾接受非类固醇激素治疗。在基线时，上一年的平均复发数为1.3，而MRI扫描中T1 GdE病变的平均数为1.6。
在两项研究中，与特立氟胺相比，Kesimpta均显着降低了ARR。
与teriflunomide相比，Kesimpta显着降低了3个月确认的残疾进展的风险。
在两项研究中，Kesimpta均显着减少了T1 GdE病变的数量以及新的或扩大的T2病变的发生率。
表1和表2列出了研究1和研究2的主要结果。
| a残疾进展定义为基线EDSS为0、1至5或5.5或更高的患者中EDSS至少增加1.5、1或0.5点。 b研究1和研究2的前瞻性汇总分析。3个月确认为残疾进展的患者比例是根据第24个月的Kaplan-Meier估计。 | ||||
| 研究1 | 研究2 | |||
| 终点 | Kesimpta 20毫克 （n = 465） | 特立氟胺 14毫克 （n = 462） | Kesimpta 20毫克 （n = 481） | 特立氟胺 14毫克 （n = 474） |
| 临床终点 | ||||
| 年度复发率（主要终点） | 0.11 | 0.22 | 0.10 | 0.25 |
| 相对减少 | 51％（p <0.001） | 59％（p <0.001） | ||
| 确诊为3个月的残障进展患者的比例a，b 相对风险降低 | 10.9％的Kesimpta和15.0％的特立氟胺 34.4％（p = 0.002） | |||
| MRI终点 | ||||
| 每次MRI扫描中T1增强Gd病变的平均数 | 0.01 | 0.45 | 0.03 | 0.51 |
| 相对减少 | 98％（p <0.001） | 94％（p <0.001） | ||
| 每年新发或扩大的T2病变数量 | 0.72 | 4.00 | 0.64 | 4.15 |
| 相对减少 | 82％（p <0.001） | 85％（p <0.001） | ||
图1：按治疗全套分析结果确定的首3个月确认为残疾进展的时间
在通过性别，年龄，体重，既往非类固醇MS治疗以及基线残疾和疾病活动性定义的探索性亚组的两项研究中，观察到Kesimpta与特立氟胺相比对关键功效结果的相似作用。
供应/存储和处理方式
供应方式
Kesimpta（ofatumumab）注射液是不含防腐剂的，透明至微乳白色，无色至微棕黄色的溶液，用于皮下给药，提供方式如下：
Kesimpta Sensoready笔：
一箱20 mg / 0.4 mL单剂量预灌装的Sensoready Pen NDC 0078-1007-68
Kesimpta预充式注射器：
一箱20 mg / 0.4 mL单剂量预装注射器NDC 0078-1007-69
储存和处理
Kesimpta Sensoready笔和预装注射器必须在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的温度下冷藏。在使用前，请将产品保存在原始纸箱中以防光照。不要冻结。为避免起泡，请勿摇动。
患者咨询信息
劝告患者阅读FDA批准的患者标签（药物指南和使用说明）。
传染病
建议患者在治疗期间或末次服药后如有任何感染迹象，请联系其医疗保健提供者。体征包括发烧，发冷，持续咳嗽或排尿困难[见警告和注意事项（5.1）] 。
告知患者凯西普塔可能会导致乙肝感染的再激活，如果有危险，将需要进行监测[见警告和注意事项（5.1）] 。
告知患者，在CLL患者以及与Kesimpta相似的药物中，以较高的静脉注射剂量的ofatumumab静脉给药会发生PML，并且可能与Kesimpta一起发生。告知患者PML的特征是缺乏进展，通常会在数周或数月内导致死亡或严重残疾。如果患者出现任何提示PML的症状，请告知患者与医疗保健提供者联系的重要性。 Inform the patient that typical symptoms associated with PML are diverse, progress over days to weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of limbs, disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to confusion and personality changes [see Warnings and Precautions (5.1)] .
预防接种
Advise patients to complete any required live or live-attenuated vaccinations at least 4 weeks and, whenever possible at least 2 weeks prior to initiation of Kesimpta for inactivated vaccines.
Administration of live-attenuated or live vaccines is not recommended during Kesimpta treatment and until B-cell recovery [see Warnings and Precautions (5.1)] .
Injection-Related Reactions
Inform patients about the signs and symptoms of injection-related reactions, and that these reactions generally occur within 24 hours and predominantly following the first injection. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience signs or symptoms of injection-related reactions [see Warnings and Precautions (5.2)] .
避孕
Advise females of childbearing potential to use effective contraception while receiving Kesimpta and for 6 months after the last treatment of Kesimpta [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.3)] .
Instruction on Injection Technique
Patients or caregivers should be instructed by a healthcare professional on how to administer Kesimpta [see Instructions for Use] .
Instruct patients or caregivers in the technique of proper syringe and needle disposal, and advise them not to reuse these items. Instruct patients to inject the full amount of Kesimpta according to the directions provided in the Instructions for Use. Dispose of pens and syringes in a puncture-resistant container.
由制造：
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, NJ 07936
US License No.: 1244
Kesimpta and SENSOREADY is a [registered] trademark of Novartis AG.
T2020-112
| 本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。 | Approved: August 2020 |
| MEDICATION GUIDE | |
| Kesimpta ® (KEY-simp-ta) (ofatumumab) injection, for subcutaneous use | |
| What is the most important information I should know about Kesimpta? Kesimpta can cause serious side effects, including: 感染。 Kesimpta治疗期间可能发生严重感染。 If you have an active infection, your healthcare provider should delay your treatment with Kesimpta until your infection is gone.在其他削弱免疫系统的药物之前或之后服用凯西普塔可能会增加感染风险。 如果您有任何感染或出现任何症状，包括疼痛和频繁排尿，鼻塞，流鼻涕，喉咙痛，发烧，发冷，咳嗽或身体疼痛，请立即告知您的医疗保健提供者。
| |
| What is Kesimpta? Kesimpta is a prescription medicine used to treat adults with relapsing forms of multiple sclerosis (MS) including:
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Do not use Kesimpta if you:
| |
Before using Kesimpta, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:
知道你吃的药。保留一份清单，以在您购买新药时向您的医疗保健提供者和药剂师显示。 | |
| How should I use Kesimpta? See the detailed Instructions for Use that comes with Kesimpta for information about how to prepare and inject a dose of Kesimpta and how to properly throw away (dispose of) used Kesimpta Sensoready pens or prefilled syringes.
| |
| What are the possible side effects of Kesimpta? Kesimpta may cause serious side effects, including: See “What is the most important information I should know about Kesimpta?”
您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。 | |
How should I store Kesimpta?
| |
| General information about the safe and effective use of Kesimpta. 除《药物指南》中列出的药物外，有时还会开出其他药物。 Do not use Kesimpta for a condition for which it was not prescribed. Do not give Kesimpta to other people, even if they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。 You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about Kesimpta that is written for health professionals. | |
| What are the ingredients in Kesimpta? 有效成分： ofatumumab Inactive ingredients: Sensoready pen and prefilled syringe: arginine, disodium edetate, polysorbate 80, sodium acetate trihydrate, sodium chloride, and Water for Injection.可以添加盐酸。 Distributed by: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936 For more information, go to www.novartis.us or call 1-888-669-6682. | |
T2020-113
| 本使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。 | Issued: August 2020 | ||||||||
| 使用说明 Kesimpta ® [KEY-simp-ta ] (ofatumumab) 注射，皮下使用 Sensoready ® Pen | |||||||||
| This Instructions for Use contains information on how to inject Kesimpta Sensoready Pen. Be sure that you read, understand, and follow this Instructions for Use before injecting Kesimpta. Your healthcare provider should show you how to prepare and inject Kesimpta the right way using the Sensoready Pen before you use it for the first time. Talk to your healthcare provider if you have any questions before you use Kesimpta for the first time. Important Information You Need to Know Before Injecting Kesimpta Sensoready Pen.
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How should I store Kesimpta Sensoready Pen?
Kesimpta Sensoready Pen parts (see Figure A): 图A  The Kesimpta Sensoready Pen is shown with the cap removed. Do not remove the cap until you are ready to inject. | |||||||||
What you need for your injection: Included in the carton: A new Kesimpta Sensoready Pen ( see Figure B ). | 图B  | ||||||||
Not included in the carton ( see Figure C ):
| 图C  | ||||||||
| Before your injection Take the Kesimpta Sensoready Pen out of the refrigerator 15 to 30 minutes before injecting to allow it to reach room temperature. Step 1. Important safety checks before you inject ( see Figure D ):
You may see a small air bubble, which is normal.
| 图D  | ||||||||
Step 2. Choose your injection site:
| 图E  Figure F (Caregiver and healthcare provider only)  | ||||||||
Step 3. Clean your injection site:
| Figure G  | ||||||||
| Your injection Step 4. Remove the cap:
| Figure H  | ||||||||
Step 5. Hold your Kesimpta Sensoready Pen:
 | Figure I  | ||||||||
Important: During the injection you will hear 2 loud clicks:
| |||||||||
Step 6. Start your injection:
| Figure J 已知共有111种药物与Kesimpta（ofatumumab）相互作用。
检查互动最常检查的互动查看Kesimpta（ofatumumab）与以下药物的相互作用报告。
Kesimpta（ofatumumab）疾病相互作用与Kesimpta（ofatumumab）有5种疾病相互作用，包括：
药物相互作用分类
药物状态
美国日本医生 Heather Benjamin MD经验：11-20年  Suzanne Reitz MD经验：11-20年  Heather Miske DO经验：11-20年  Bert Hepner DO经验：11-20年  Gregory Aaen MD经验：11-20年  宮崎総一郎 中部大学特聘教授经验：21年以上  百村伸一 教授经验：21年以上  村上和成 教授经验：21年以上  中山秀章 教授经验：21年以上 中山秀章 教授经验：21年以上 | ||||||||