凯夫萨拉（Kevzara）的适应症和用法

Kevzara®适用于治疗成年患者的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）谁曾充分反应或不耐受的一种或多种疾病的抗风湿药物（DMARDs）。

凯夫萨拉剂量和给药方式

推荐用量

凯夫萨拉（Kevzara）可用作单一疗法，或与甲氨蝶呤（MTX）或其他常规DMARD组合使用。

推荐的Kevzara剂量为皮下注射，每两周200毫克。

每两周一次将剂量减少至150 mg，以治疗中性粒细胞减少症，血小板减少症和肝酶升高[参见剂量和用法（2.4） ，警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1） ]。

一般管理注意事项

• 在患者中不推荐使用绝对中性粒细胞计数（ANC）小于2000每mm 3，Kevzara起始血小板计数小于15万每mm 3，或谁具有高于1.5倍正常上限（ULN）ALT或AST [见剂量和用法（2.4）和警告和注意事项（5.2） ] 。
• 在开始Kevzara之前，对患者进行潜伏性肺结核（TB）测试。如果呈阳性，则考虑在使用凯夫拉（Kevzara）之前治疗结核病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。
• 避免将Kevzara与生物DMARD一起使用，因为可能会增加免疫抑制作用，并增加感染的风险。尚未研究将Kevzara与生物DMARD（例如TNF拮抗剂，IL-1R拮抗剂，抗CD20单克隆抗体和选择性共刺激调节剂）同时使用。
• 避免在活动性感染患者中使用Kevzara [请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

重要管理说明

• Kevzara旨在在医疗保健专业人员的指导下使用。患者可以自行注射凯夫萨拉，或者患者的照料者可以使用凯夫萨拉。在使用前，根据使用说明（IFU），对患者和/或护理人员进行凯夫萨拉的制备和给药方面的适当培训。
• 皮下注射之前，让预填充的注射器在室温下放置30分钟。请勿以其他方式加热凯夫萨拉。
• 如果使用预填充笔，请在皮下注射之前将预填充笔在室温下放置60分钟。请勿以其他方式加热凯夫萨拉。
• 给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。 Kevzara溶液应透明无色至浅黄色。如果溶液浑浊，变色或含有颗粒，或者预填充注射器或预填充笔的任何部分似乎已损坏，请不要使用。
• 指示患者按照IFU中提供的说明，将全部量的注射器或笔（1.14 mL）注入，该注射器或笔提供200 mg或150 mg的Kevzara。
• 每次注射时旋转注射部位。请勿将其注入嫩嫩，受损或有瘀伤或疤痕的皮肤。

实验室异常或严重感染的剂量修改

如果患者发展为严重感染，请坚持用凯夫萨拉治疗直至感染得到控制。

在中性粒细胞减少，血小板减少或肝酶升高的情况下修改剂量（见表1 ）。有关治疗起始标准，请参见剂量和用法（2.2） 。

剂型和优势

注射：在单剂量预填充注射器中，无色至浅黄色溶液为150 mg / 1.14 mL或200 mg / 1.14 mL。

注射：在单剂量预填充笔中，无色至浅黄色溶液为150 mg / 1.14 mL或200 mg / 1.14 mL。

禁忌症

已知对sarilumab或任何非活性成分过敏的患者禁用Kevzara [见警告和注意事项（5.5）和不良反应（6.1） ] 。

警告和注意事项

严重感染

据报道，接受类风湿关节炎（RA）免疫抑制剂的患者包括凯夫扎拉（Kevzara）患者，由于细菌，分枝杆菌，侵袭性真菌，病毒或其他机会病原体而导致严重感染，甚至致命。凯夫萨拉最常见的严重感染包括肺炎和蜂窝织炎[见不良反应（6.1） ] 。在机会性感染中，Kevzara报道了结核，念珠菌病和肺囊肿。一些患者表现为散发性疾病而非局部疾病，并经常服用甲氨蝶呤或皮质类固醇等免疫抑制剂，除RA以外，还可能使他们易于感染。尽管未在Kevzara临床研究中报道，但在接受其他免疫抑制剂治疗RA的患者中也报告了其他严重感染（例如组织胞浆菌病，隐球菌，曲霉病）。

避免在包括局部感染在内的活动性感染患者中使用Kevzara。在患有以下情况的患者中，在开始凯夫拉治疗之前，请考虑治疗的风险和益处：

• 慢性或复发性感染；
• 有严重或机会感染的病史；
• 除RA以外的潜在疾病也可能使他们易于感染；
• 暴露于结核病；要么
• 在地方性结核病或地方性真菌病地区居住或旅行。

在用凯夫拉（Kevzara）治疗期间，应密切监测患者的感染症状和体征，因为急性期反应物的抑制可减轻急性发炎的症状和体征[见剂量和给药方法（2.4） ，不良反应（6.1） ] 。

如果患者发生严重感染或机会性感染，请坚持用凯夫萨拉治疗。

进行及时而全面的诊断测试，以适合在凯夫萨拉治疗期间出现新感染的免疫功能低下的患者；开始适当的抗菌治疗，并密切监视患者。

结核

在开始使用凯夫萨拉治疗之前，评估患者的结核病（TB）危险因素并测试潜伏感染。在开始凯夫萨拉治疗之前，先用标准抗分枝杆菌疗法治疗潜伏性结核患者。对于有潜伏性或活动性结核病既往病史且无法确定适当疗程的患者，对于潜伏性结核病呈阴性但有结核病感染危险因素的患者，考虑在开始凯夫扎拉治疗之前考虑抗结核治疗。在考虑抗结核治疗时，向具有结核病专业知识的医生咨询可能是适当的。

密切监视患者的结核病体征和症状的发展，包括在开始治疗之前对潜伏性结核感染测试呈阴性的患者。

病毒激活

免疫抑制生物疗法已经报道了病毒的再激活。在临床研究中，Kevzara观察到带状疱疹病例[见不良反应（6.1） ] 。用凯夫拉（Kevzara）进行乙型肝炎再激活的风险是未知的，因为排除了具有再激活风险的患者。

实验室异常

中性粒细胞减少

Kevzara治疗与绝对中性粒细胞计数（ANC）降低（包括中性粒细胞减少）的发生率较高相关[见不良反应（6.1） ] 。

• 在开始Kevzara之前评估中性粒细胞计数，并在开始治疗后4至8周及其后每3个月监测中性粒细胞计数[见临床药理学（12.2） ] 。有关根据ANC结果启动Kevzara治疗和剂量调整的建议，请参阅剂量和用法（2.2和2.4） 。
• 基于ANC变化的药效学[参见临床药理学（12.2） ] ，在考虑剂量调整时，应使用给药间隔结束时获得的结果。

血小板减少症

在临床研究中，Kevzara的治疗与血小板计数的减少有关[见不良反应（6.1） ] 。

• 在开始Kevzara之前评估血小板计数，并在开始治疗后4至8周以及之后每3个月监测血小板。有关根据血小板计数启动凯夫萨拉治疗和剂量调整的建议，请参见剂量和用法（2.2和2.4） 。

肝酶升高

Kevzara治疗与转氨酶升高的发生率更高有关。这些升高是短暂的，在临床研究中没有导致任何临床上明显的肝损伤[见不良反应（6.1） ] 。当潜在的肝毒性药物（例如MTX）与凯夫萨拉联合使用时，观察到这些升高的频率和幅度增加。

• 开始治疗前应评估ALT / AST的水平，并在开始治疗后4至8周及其后每3个月监测ALT和AST的水平。临床上需要时，考虑其他肝功能检查，例如胆红素。有关基于转氨酶升高启动凯夫扎拉疗法和剂量调整的建议，请参见剂量和用法（2.2和2.4） 。

血脂异常

用Kevzara治疗与脂质参数增加有关，例如LDL胆固醇，HDL胆固醇和/或甘油三酸酯[参见不良反应（6.1） ] 。

• 在开始用Kevzara治疗后约4至8周，然后约6个月间隔，评估血脂参数。
• 根据临床指南管理高脂血症。

胃肠道穿孔

在临床研究中已经报道了胃肠道穿孔，主要是憩室炎的并发症。并发憩室炎或同时使用NSAID或皮质类固醇可能会增加胃肠道穿孔的风险。立即评估出现新的腹部症状的患者[见不良反应（6.1） ] 。

免疫抑制

用免疫抑制剂治疗可能会增加恶性肿瘤的风险。 Kevzara治疗对恶性肿瘤发展的影响尚不清楚，但在临床研究中已报告恶性肿瘤[见不良反应（6.1） ] 。

过敏反应

超敏反应已被报道与凯夫萨拉相关[见不良反应（6.1） ]。在对照RA试验中，有0.3％的患者报告了需要中止治疗的超敏反应。注射部位的皮疹，皮疹和荨麻疹是最常见的超敏反应。如果患者出现任何超敏反应症状，建议他们立即就医。如果发生过敏反应或其他超敏反应，请立即停止服用Kevzara。不要对已知对sarilumab过敏的患者服用Kevzara [请参阅禁忌症（4）和不良反应（6.1） ] 。

活动性肝病和肝功能不全

对于活动性肝病或肝功能不全的患者，不建议使用凯夫萨拉治疗，因为凯夫萨拉治疗与转氨酶升高有关[见不良反应（6.1） ，在特定人群中使用（8.6） ] 。

活疫苗

由于可能增加感染的风险，避免在凯夫萨拉治疗期间同时使用活疫苗；在凯夫萨拉治疗期间，活疫苗的临床安全性尚未确定。没有关于从接受活疫苗的人到接受Kevzara的病人的二次感染传播的数据。活疫苗接种与开始Kevzara治疗之间的时间间隔应符合当前有关免疫抑制剂的疫苗接种指南[见药物相互作用（7.3） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 严重感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 中性粒细胞减少症，血小板减少症，肝酶升高，脂质异常[参见警告和注意事项（5.2） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 免疫抑制[见警告和注意事项（5.4） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述安全性数据中的所有患者均患有中度至重度活动性类风湿关节炎。

根据来自七项研究的数据评估了凯夫萨拉与传统DMARD组合的安全性，其中两项是安慰剂对照的，包括2887例患者（长期安全人群）。其中，2170例患者接受了Kevzara治疗至少24周，1546例接受了至少48周，1020接受了至少96周，624接受了至少144周。

抢救前安慰剂对照人群包括研究1的0至16周和研究2的0至12周的两项3期功效研究（研究1和2）的患者，并用于评估常见不良反应和实验室在允许患者从安慰剂转为凯夫萨拉之前出现异常。在该人群中，分别与常规DMARD组合使用，每两周一次分别给582例患者，579例患者和579例患者接受Kevzara 200 mg，Kevzara 150 mg或安慰剂。

52周安慰剂对照人群包括来自一项12周持续时间的2期研究和两项3期功效研究（一项为24周，另一项为52周）的患者。该安慰剂对照人群包括来自每个研究的双盲，安慰剂对照期的所有受试者，并根据其原始随机分配进行了分析。在该人群中，分别与传统的DMARD组合使用，每两周一次分别接受200 mg Kevzara，150 mg Kevzara或安慰剂的661名​​患者，660名患者和661名患者。

大多数安全数据是针对救援前人群的。对于罕见的事件，使用52周安慰剂对照人群。

最常见的严重不良反应是感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

在临床研究中，观察到最常见的不良反应（至少3％的接受Kevzara联合DMARD治疗的患者发生）是中性粒细胞减少症，ALT升高，注射部位红斑，上呼吸道感染和尿路感染。

在抢救前的安慰剂对照人群中，分别用8％Kevzara 200 mg，Kevzara 150 mg和安慰剂治疗的患者发生了因不良反应而导致的提前停药。

导致停用凯夫拉治疗的最常见不良反应（大于1％）是中性粒细胞减少。

评估了132例患者使用Kevzara单一疗法的情况，其中67例接受了200毫克的Kevzara，65例接受了150毫克的Kevzara的患者，未伴有DMARD。安全性概况通常与接受随之而来的DMARD的人群一致。

整体感染

在接受抢救前的安慰剂对照人群中，200 mg和150 mg Kevzara + DMARD组的感染率分别为每100名患者-年110次和105次事件，而安慰剂中每100患者-年81次事件。 + DMARD组。最常报告的感染（占患者的2％至4％）是上呼吸道感染，泌尿道感染和鼻咽炎。

在52周的安慰剂对照人群中，接受Kevzara 200 mg + DMARD治疗的患者（0.8％）（5名患者），接受Kevzara 150 mg + DMARD治疗的患者0.6％（4例）和接受安慰剂+ 0.5％（3位患者）的患者DMARD有带状疱疹事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

长期安全人群中Kevzara + DMARD的总体感染率与对照研究期间的感染率一致。

严重感染

在抢救前人群中，200 mg和150 mg Kevzara + DMARD组的严重感染率分别为每100个患者年3.8和4.4个事件，而安慰剂+ DMARD中每100个患者年2.5个事件组。在52周的安慰剂对照人群中，200 mg和150 mg Kevzara + DMARD组的严重感染率分别为每100个患者年4.3个和3.0个事件，而相比之下，每100个患者年3.1个事件。安慰剂+ DMARD组。

在长期安全的人群中，严重感染的总体发生率与研究控制时期的发生率一致。最常见的严重感染包括肺炎和蜂窝织炎。已有机会感染病例报道[见警告和注意事项（5.1） ] 。

胃肠道穿孔

在52周的安慰剂对照人群中，一名接受Kevzara治疗的患者发生了胃肠道（GI）穿孔（每100个患者年0.11次事件）。

在长期安全的人群中，胃肠道穿孔的总体发生率与研究受控时期的发生率一致。胃肠穿孔的报告主要报道为憩室炎并发症，包括胃肠穿孔降低和脓肿。发生胃肠道穿孔的大多数患者都在服用非甾体抗炎药（NSAID）或皮质类固醇。这些伴随药物相对于凯夫萨拉对胃肠道穿孔的贡献尚不清楚[见警告和注意事项（5.3） ] 。

过敏反应

在接受抢救前的安慰剂对照人群中，因超敏反应而终止治疗的患者比例在接受Kevzara治疗的患者中（200 mg占0.3％，150 mg占0.2％）高于安慰剂（0％）。长期安全人群中由于超敏反应导致的停药率与安慰剂对照期一致。

注射部位反应

在抢救前安慰剂对照人群中，据报道，在接受200 mg Kevzara的患者中，有7％的患者发生注射部位反应，接受Kevzara 150 mg的患者中有6％的接受安慰剂，其中1％的患者接受了注射。对于大多数患者，这些注射部位反应（包括红斑和瘙痒）的严重程度较轻，并且在接受Kevzara治疗的2名患者中（0.2％）必须停用药物。

实验室异常

嗜中性粒细胞减少

在救援前安慰剂对照人群中，与无患者相比，分别在200 mg Kevzara + DMARD和150 mg Kevzara + DMARD组中，分别有6％和4％的患者中性粒细胞计数低于1000 / mm 3减少在安慰剂+ DMARD组中。在200 mg Kevzara + DMARD和150 mg Kevzara + DMARD组中，有0.7％的患者中性粒细胞计数降低至每mm 3以下500。在ANC降低与感染，包括seriou小号感染的发生有关。

在长期安全的人群中，中性粒细胞计数的观察结果与安慰剂对照临床研究中的观察结果一致[见警告和注意事项（5.2） ] 。

血小板数减少

在接受抢救前的安慰剂对照人群中，分别使用200 mg和150 mg Kevzara + DMARD的患者中，分别有1％和​​0.7％的患者血小板计数下降低于100,000 / mm 3 ，而无安慰剂+ DMARD的患者，没有相关的出血事件。

在长期安全的人群中，血小板计数的观察结果与安慰剂对照临床研究中的观察结果一致[见警告和注意事项（5.2） ] 。

肝酶升高

表2汇总了抢救前安慰剂对照人群（Kevzara + DMARD或安慰剂+ DMARD）中的肝酶升高。在经历肝酶升高的患者中，会导致治疗方案的改变，例如Kevzara中断或剂量降低肝酶降低或正常化[见剂量和给药方法（2.4） ] 。这些升高与直接胆红素的临床相关升高无关，也与肝炎或肝功能不全的临床证据无关[见警告和注意事项（5.2） ] 。

血脂异常

在安慰剂对照人群中，在开始使用Kevzara + DMARDs后第4周首先评估血脂参数（LDL，HDL和甘油三酸酯）。在此时间点观察到增加，此后未观察到其他增加。从基线到第4周血脂参数的变化总结如下：

• 每两周+ DMARD组的Kevzara 150 mg中平均LDL增加12 mg / dL，每两周+ DMARD组的Kevzara 200 mg中LDL平均增加16 mg / dL。
• 每两周+ DMARD组的Kevzara 150 mg中平均甘油三酯增加20 mg / dL，每两周+ DMARD组的Kevzara 200 mg中平均甘油三酯增加27 mg / dL。
• 凯夫萨拉150 mg每两周+ DMARD和凯夫萨拉200 mg每两周+ DMARD组的平均HDL增加3 mg / dL。

在长期安全人群中，脂质参数的观察结果与安慰剂对照临床研究的观察结果一致。

恶性肿瘤

在接受52周的安慰剂对照的人群中，接受Kevzara + DMARD的患者被诊断出9例恶性肿瘤（每100名患者-年的暴露调整后事件发生率为1.0事件），而对照组中的患者则被诊断为4次恶性肿瘤（暴露调整后事件发生率）。每100个病人-年1.0个事件）。

在长期安全的人群中，恶性肿瘤的发生率与安慰剂对照期间的发生率一致[见警告和注意事项（5.4） ] 。

其他不良反应

表3总结了在Kevzara + DMARD患者中2％或更多的患者发生的不良反应，并且比在安慰剂+ DMARD患者中观察到的不良反应大。

在对照研究中，用凯夫拉（Kevzara）治疗的类风湿关节炎患者发生的医学相关不良反应的发生率低于2％，是口腔疱疹。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中针对sarilumab的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在抢救前的人群中，接受Kevzara 200 mg + DMARD治疗的患者中有4.0％，接受Kevzara 150 mg + DMARD治疗的患者中有5.7％和接受安慰剂+ DMARD治疗的患者中有1.9％表现出抗药物抗体（ADA）响应。在使用Kevzara 200 mg + DMARD的患者中检测到1.0％的患者中和抗体（NAb），在使用Kevzara 150 mg + DMARD的患者中检测到1.6％的患者，在使用安慰剂+ DMARD的患者中检测到0.2％的患者。

在接受Kevzara单药治疗的患者中，有9.2％的患者表现出ADA反应，而6.9％的患者也表现出NAb。在服用凯夫拉（Kevzara）之前，有2.3％的患者表现出ADA反应。

在ADA的发展与疗效丧失或不良反应之间未发现相关性。

药物相互作用

与其他药物一起使用治疗类风湿关节炎

人群药代动力学分析未发现甲氨蝶呤（MTX）对sarilumab清除率有任何影响。 Kevzara尚未与JAK抑制剂或生物DMARD（例如TNF拮抗剂）联合研究[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

与CYP450底物的相互作用

各种体外和体内有限的人体研究表明，细胞因子和细胞因子调节剂可以影响特定细胞色素P450（CYP）酶的表达和活性，因此有可能改变作为这些酶底物的同时给药的药物的药代动力学。白细胞介素6（IL-6）浓度升高可能会降低CYP活性，例如在患有RA的患者中，因此与没有RA的受试者相比，药物水平会升高。 IL-6Rα拮抗剂（例如Kevzara）对IL-6信号的阻断可能会逆转IL-6的抑制作用并恢复CYP活性，从而导致药物浓度改变。

Kevzara对CYP酶的IL-6效应的调节可能与具有较窄治疗指数的CYP底物在临床上相关，其中剂量是单独调整的。在开始或终止Kevzara时，在接受CYP底物药物治疗的患者中，对疗效（例如，华法林）或药物浓度（例如，茶碱）进行治疗性监测，并根据需要调整药物的个体剂量。

当将Kevzara与CYP3A4底物药物合用时（如口服避孕药，洛伐他汀，阿托伐他汀等），其有效性不希望降低时，应谨慎行事.Kevzara对CYP450酶活性的影响可能在停止治疗后持续数周[见临床药理学（12.3）] ]。

活疫苗

避免在用Kevzara治疗期间同时使用活疫苗[请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露登记处，可监测怀孕期间接触Kevzara的妇女的怀孕结局。鼓励医师对患者进行注册，并鼓励孕妇致电1-877-311-8972对自己进行注册。

风险摘要

孕妇使用Kevzara的有限人类数据不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。单克隆抗体（如sarilumab）在妊娠晚期会主动通过胎盘运输，并可能影响子宫内暴露婴儿的免疫反应[请参见临床注意事项] 。根据动物数据，并与作用机理一致，在接受治疗的母亲的胎儿/婴儿中，响应抗原攻击的IgG水平可能降低[请参见临床注意事项和数据] 。在一项动物生殖研究中，该研究包括对胚胎，胎儿和产前和产后发育的综合研究，以及接受静脉注射sarilumab的猴子，没有证据显示胚胎毒性或胎儿畸形，其暴露量约为最大推荐人类剂量的84倍（MRHD） [请参阅数据] 。文献表明，IL-6信号传导的抑制可与宫颈成熟和扩张和子宫肌层收缩活性导致分娩[见的潜在延迟干扰数据。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。仅当潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的时，才应在孕妇中使用Kevzara。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

随着怀孕的进行，单克隆抗体越来越多地通过胎盘运输，在孕晚期转移的抗体最大。在宫内暴露于凯夫萨拉的婴儿接种活疫苗或减毒活疫苗之前，应考虑风险和益处[见警告和注意事项（5.7） ]。根据动物数据，并与作用机理一致，在接受治疗的母亲的胎儿/婴儿中，响应抗原攻击的IgG水平可能降低[参见数据] 。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿和产前和产后发育的综合研究中，从整个妊娠过程的妊娠第20天（GD）确认怀孕起，怀孕的食蟹猕猴接受sarilumab的剂量为0、5、15或50 mg / kg /周。在器官发生期间（最高约50 GD），并继续婴儿自然出生（约165 GD）。任何剂量的妊娠维持均不受影响。 Sarilumab没有胚胎毒性或致畸性，其暴露量高达MRHD的约84倍（基于AUC，孕产妇静脉内剂量最高为50 mg / kg /周）。 Sarilumab对出生后一个月以内的新生儿生长和发育没有影响。直至出生后一个月，在新生儿血清中均检测到了Sarilumab，这表明该抗体已穿过胎盘。

抗原攻击后，在老年猴子的研究中明显可见归因于sarilumab的免疫抑制作用的IgG滴度降低，暴露量高达MRHD的约80倍（基于AUC，静脉内剂量最高50 mg / kg /周）和幼年小鼠以高达200 mg / kg /周的皮下剂量，用与鼠IL-6Rα结合以抑制IL-6介导的信号传导的类似抗体处理。这些发现表明，用凯夫拉（Kevzara）治疗的母亲的婴儿在抗原攻击后可能会降低IgG效价。

分娩与子宫颈和子宫肌层中IL-6的显着增加有关。文献表明，IL-6信号的抑制可能会干扰子宫颈的成熟和扩张以及子宫肌层的收缩活动，从而导致潜在的分娩延迟。对于缺乏IL-6的小鼠（II6 -/-无效小鼠），相对于野生型（II6 + / + ）小鼠而言分娩延迟。向ll6-/-null小鼠施用重组IL-6可恢复正常的分娩时机。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在sarilumab，药物对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁产生的影响的信息。母乳中存在母体IgG。如果将sarilumab转移到人乳中，则胃肠道局部暴露和婴儿对sarilumab的潜在有限全身暴露的影响尚不清楚。哺乳期间缺乏临床数据无法明确确定哺乳期婴儿对凯夫萨拉的风险；因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对凯夫萨拉的临床需求以及凯夫萨拉或潜在母体状况对母乳喂养孩子的潜在不利影响。

儿科用

Safety and efficacy of Kevzara in pediatric patients have not been established.

老人用

Of the total number of patients in clinical studies of Kevzara [see Clinical Studies (14) ] , 15% were 65 years of age and over, while 1.6% were 75 years and over. In clinical studies, no overall differences in safety and efficacy were observed between older and younger patients. The frequency of serious infection among Kevzara and placebo-treated patients 65 years of age and older was higher than those under the age of 65. As there is a higher incidence of infections in the elderly population in general, caution should be used when treating the elderly.

肝功能不全

The safety and efficacy of Kevzara have not been studied in patients with hepatic impairment, including patients with positive HBV or HCV serology [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

肾功能不全

No dose adjustment is required in patients with mild to moderate renal impairment. Kevzara has not been studied in patients with severe renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Kevzara Description

Sarilumab is a human recombinant monoclonal antibody of the IgG1 subclass that binds to the IL-6 receptor and has an approximate molecular weight of 150 kDa. Sarilumab is produced by recombinant DNA technology in Chinese Hamster Ovary cell suspension culture.

Kevzara (sarilumab) injection for subcutaneous administration is supplied as a sterile, colorless to pale yellow, preservative-free solution of approximately pH 6.0. Kevzara is supplied in a single-dose pre-filled syringe or pre-filled pen. Each syringe or pen delivers 1.14 mL of solution containing 150 mg or 200 mg of sarilumab, arginine (8.94 mg), histidine (3.71 mg), polysorbate 20 (2.28 mg), sucrose (57 mg) and Water for Injection, USP.

Kevzara - Clinical Pharmacology

作用机理

Sarilumab binds to both soluble and membrane-bound IL-6 receptors (sIL-6R and mIL-6R), and has been shown to inhibit IL-6-mediated signaling through these receptors. IL-6 is a pleiotropic pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cell types including T- and B-cells, lymphocytes, monocytes, and fibroblasts. IL-6 has been shown to be involved in diverse physiological processes such as T-cell activation, induction of immunoglobulin secretion, initiation of hepatic acute phase protein synthesis, and stimulation of hematopoietic precursor cell proliferation and differentiation. IL-6 is also produced by synovial and endothelial cells leading to local production of IL-6 in joints affected by inflammatory processes such as rheumatoid arthritis.

药效学

Following single-dose subcutaneous administration of sarilumab 200-mg and 150-mg in patients with RA, rapid reduction of CRP levels was observed. Levels were reduced to normal within 2 weeks after treatment initiation. Following single-dose sarilumab administration, in patients with RA, absolute neutrophil counts decreased to the nadir between 3 to 4 days and thereafter recovered towards baseline [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Treatment with sarilumab resulted in decreases in fibrinogen and serum amyloid A, and increases in hemoglobin and serum albumin.

药代动力学

吸收性

The pharmacokinetics of sarilumab were characterized in 1770 patients with rheumatoid arthritis (RA) treated with sarilumab which included 631 patients treated with 150 mg and 682 patients treated with 200 mg doses by subcutaneous injection every two weeks for up to 52 weeks. The median t max was observed in 2 to 4 days.

At steady state, exposure over the dosing interval measured by area under curve (AUC) increased 2-fold with an increase in dose from 150 to 200 mg every two weeks. Steady state was reached in 14 to 16 weeks with a 2- to 3-fold accumulation compared to single dose exposure.

For the 150 mg every two weeks dose regimen, the estimated mean (± SD) steady-state AUC, C min and C max of sarilumab were 202 ± 120 mg.day/L, 6.35 ± 7.54 mg/L, and 20.0 ± 9.20 mg/L, respectively.

For the 200 mg every two weeks dose regimen, the estimated mean (± SD) steady-state AUC, C min and C max of sarilumab were 395 ± 207 mg.day/L, 16.5 ± 14.1 mg/L, and 35.6 ± 15.2 mg/L, respectively.

分配

In patients with RA, the apparent volume of distribution at steady state was 7.3 L.

消除

Sarilumab is eliminated by parallel linear and non-linear pathways. At higher concentrations, the elimination is predominantly through the linear, non-saturable proteolytic pathway, while at lower concentrations, non-linear saturable target-mediated elimination predominates. The half-life of sarilumab is concentration-dependent. At 200 mg every 2 weeks, the concentration-dependent half-life is up to 10 days in patients with RA at steady state. At 150 mg every 2 weeks, the concentration-dependent half-life is up to 8 days in patients with RA at steady state.

After the last steady state dose of 150 mg and 200 mg sarilumab, the median times to non-detectable concentration are 28 and 43 days, respectively.

Population pharmacokinetic analyses in patients with RA revealed that there was a trend toward higher apparent clearance of sarilumab in the presence of anti-sarilumab antibodies.

代谢

The metabolic pathway of sarilumab has not been characterized. As a monoclonal antibody sarilumab is expected to be degraded into small peptides and amino acids via catabolic pathways in the same manner as endogenous IgG.

排泄

Monoclonal antibodies, including sarilumab, are not eliminated via renal or hepatic pathways.

特定人群

Population pharmacokinetic analyses in adult patients with rheumatoid arthritis showed that age, gender and race did not meaningfully influence the pharmacokinetics of sarilumab. Although body weight influenced the pharmacokinetics of sarilumab, no dose adjustments are recommended for any of these demographics.

Hepatic impairment

No formal study of the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of sarilumab was conducted.

Renal impairment

No formal study of the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of sarilumab was conducted. Based on population pharmacokinetic analysis of data from 1770 patients with RA, including patients with mild (creatinine clearance (CL cr ): 60 to 90 mL/min; N=471 at baseline) or moderate (CL cr : 30 to 60 mL/min; N=74 at baseline) renal impairment, CL cr was correlated with sarilumab exposure. However, the effect of CL cr on exposure is not sufficient to warrant a dose adjustment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Patients with severe renal impairment were not studied.

Drug-Drug Interactions

CYP450 substrates

Simvastatin is a CYP3A4 and OATP1B1 substrate. In 17 patients with RA, one week following a single 200-mg subcutaneous administration of sarilumab, exposure of simvastatin and simvastatin acid decreased by 45% and 36%, respectively [see Drug Interactions (7.2) ] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenicity potential of sarilumab. Literature indicates that the IL-6 pathway can mediate anti-tumor responses by promoting increased immune cell surveillance of the tumor microenvironment. However, available published evidence also supports that IL-6 signaling through the IL-6 receptor may be involved in pathways that lead to tumorigenesis. The malignancy risk in humans from an antibody that disrupts signaling through the IL-6 receptor, such as sarilumab, is presently unknown.

Fertility and reproductive performance were unaffected in male and female mice treated with an analogous antibody, which binds to murine IL-6Rα to inhibit IL-6 mediated signaling, at subcutaneous doses of 10, 25, and 100 mg/kg twice per week.

临床研究

Design of Clinical Studies in Adults with Moderately to Severely Active RA

The efficacy and safety of Kevzara were assessed in two randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter studies (Study 1 and Study 2) in patients older than 18 years with moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA) diagnosed according to American College of Rheumatology (ACR) criteria. Patients had at least 8 tender and 6 swollen joints at baseline.

Study 1 evaluated 1197 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who had inadequate clinical response to methotrexate (MTX). Patients received subcutaneous Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg, or placebo every two weeks with concomitant MTX. After Week 16 in Study 1, patients with an inadequate response could have been rescued with Kevzara 200 mg every two weeks.

Study 2 evaluated 546 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who had an inadequate clinical response or were intolerant to one or more TNF-α antagonists. Patients received subcutaneous Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg, or placebo every two weeks with concomitant conventional DMARDs (MTX, sulfasalazine, leflunomide, and/or hydroxychloroquine). After Week 12 in Study 2, patients with an inadequate response could have been rescued with Kevzara 200 mg every two weeks.

In Studies 1 and 2, the primary endpoint was the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Week 24. Other key endpoints evaluated included change from baseline in HAQ-DI at Week 16 in Study 1 and at Week 12 in Study 2, and change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Week 52 in Study 1.

Clinical Response

The percentages of Kevzara every two weeks + MTX/DMARD-treated patients achieving ACR20, ACR50 and ACR70 responses in Studies 1 and 2 are shown Table 4. In both studies, patients treated with either 200 mg or 150 mg of Kevzara every two weeks + MTX/DMARD had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo + MTX/DMARD-treated patients at Week 24.

In Studies 1 and 2, a greater proportion of patients treated with Kevzara 200 mg or 150 mg every two weeks plus MTX/DMARD achieved a low level of disease activity as measured by a Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) <2.6 compared with placebo + MTX/DMARD at the end of the studies (Table 4). In Study 1, the proportion of patients achieving DAS28-CRP <2.6 who had at least 3 or more active joints at the end of Week 24 was 33.1%, 37.8% and 20%, in the Kevzara 200 mg + MTX/DMARD arm, Kevzara 150 mg + MTX/DMARD arm, and placebo arm respectively.