Kombiglyze XR的适应症和用法

当同时使用沙格列汀和二甲双胍治疗时，Kombiglyze XR可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14） ]。

使用限制

Kombiglyze XR不适合治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

Kombiglyze XR剂量和管理

推荐用量

Kombiglyze XR的剂量应根据患者当前的治疗方案，有效性和耐受性进行个体化。一般而言，Kombiglyze XR通常应与晚餐一起每天服用一次，并逐步滴定剂量以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用。提供以下剂型：

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Kombiglyze XR（沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片）5 mg / 500 mg

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Kombiglyze XR（沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片）5 mg / 1000 mg

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Kombiglyze XR（沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释）片剂2.5 mg / 1000 mg

对于需要5 mg沙格列汀且当前未接受二甲双胍治疗的患者，推荐的Kombiglyze XR起始起始剂量为5 mg沙格列汀/ 500 mg二甲双胍缓释剂，每天一次，并逐渐增加剂量以减少由于二甲双胍引起的胃肠道副作用。

在接受二甲双胍治疗的患者中，Kombiglyze XR的剂量应以已经服用的剂量或最接近的治疗适当剂量提供二甲双胍。从二甲双胍立即释放改为二甲双胍延长释放后，应密切监测血糖控制，并据此进行剂量调整。

需要2.5 mg沙格列汀联合二甲双胍缓释的患者可以接受Kombiglyze XR 2.5 mg / 1000 mg治疗。需要2.5 mg沙格列汀的患者或未接受过二甲双胍的患者或需要高于1000 mg的二甲双胍剂量的患者应使用单独的成分。

沙格列汀的最大每日推荐剂量为5毫克，二甲双胍缓释的最大每日推荐剂量为2000毫克。

尚未进行过专门检查Kombiglyze XR在先前接受过其他降糖药治疗并转为Kombiglyze XR的患者中的安全性和有效性的研究。对2型糖尿病的治疗如有任何变化，都应谨慎进行，并进行适当的监测，因为血糖控制可能发生变化。

告知患者，必须将Kombiglyze XR片剂完整吞咽，切勿压碎，割伤或咀嚼。有时，Kombiglyze XR的非活性成分会以柔软的，水合的团块形式出现在粪便中，类似于最初的片剂。

与强效CYP3A4 / 5抑制剂同时使用的剂量调整

与强效细胞色素P450 3A4 / 5（CYP3A4 / 5）抑制剂（例如，酮康唑，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦和替利特）合用时，沙格列汀的最大推荐剂量为每天2.5 mg 。对于这些患者，将Kombiglyze XR剂量限制为每天一次2.5 mg / 1000 mg [参见剂量和用法（2.1） ，药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全的给药和管理建议

在开始Kombiglyze XR之前和之后定期评估肾功能。

Kombiglyze XR是估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者的禁忌症。

不建议在eGFR为30 – 45 mL / min / 1.73 m 2的患者中启动Kombiglyze XR。

对于服用eKFR后来降至45 mL / min / 1.73 m 2以下的Kombiglyze XR的患者，评估持续治疗的获益风险并将沙格列汀组分的剂量限制为每天一次2.5 mg。

如果患者的eGFR后来降至30 mL / min / 1.73 m 2以下，请停止使用Kombiglyze XR [参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]。

终止碘化造影剂成像程序

在eGFR为30至60 mL / min / 1.73 m 2的患者中，在进行碘化造影剂成像时或之前，应停止使用Kombiglyze XR。有肝病，酒精中毒或心力衰竭的病史；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的任何患者。成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，请重新启动Kombiglyze XR [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

剂型和优势

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Kombiglyze XR（沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂）5 mg / 500 mg片剂为浅棕色至棕色，双凸，胶囊状，薄膜衣片，一侧印有“ 5/500”，而另一侧印有“ 4221”背面，蓝色墨水。

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Kombiglyze XR（沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂）5 mg / 1000 mg片剂为粉红色，双凸，胶囊状薄膜衣片，一侧印有“ 5/1000”，反面印有“ 4223”，用蓝色墨水。

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2.5毫克/ 1000毫克Kombiglyze XR（沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片）为淡黄色至浅黄色，双凸，胶囊状，薄膜衣片，一侧印有“ 2.5 / 1000”，另一侧印有“ 4222”背面为蓝色墨水。

禁忌症

Kombiglyze XR禁止用于以下患者：

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严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）。

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对盐酸二甲双胍过敏。

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急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。

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对Kombiglyze XR或沙格列汀发生严重超敏反应的历史，例如过敏反应，血管性水肿或剥脱性皮肤病[见警告和注意事项（5.7 ）和不良反应（6.2） ] 。

警告和注意事项

乳酸性酸中毒

二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的上市后案例包括致命案例。这些病例起病较轻，并伴有非特异性症状，例如不适，肌痛，腹痛，呼吸窘迫或嗜睡感增加；但是，严重酸中毒时会出现体温过低，低血压和耐药性心律失常。

与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的特征是血液中的乳酸浓度升高（> 5 mmol / L），阴离子间隙酸中毒（无酮尿症或酮症的迹象）和乳酸：丙酮酸比增加；二甲双胍血浆水​​平通常> 5 mcg / mL。二甲双胍降低了乳酸对肝脏的摄取，增加了乳酸血水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，特别是在有风险的患者中。

如果怀疑与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒，应在医院内迅速采取一般的支持措施，并立即停用Kombiglyze XR。

对于经诊断或强烈怀疑乳酸性酸中毒的Kombiglyze XR治疗的患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除累积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL /分钟）。血液透析常常导致症状逆转和恢复。

对患者及其家人进行有关乳酸性酸中毒症状的教育，如果出现这些症状，请指示他们停止使用Kombiglyze XR，并将这些症状报告给医疗保健提供者。

对于与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的每个已知和可能的危险因素，以下提供减少和管理与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒的风险的建议：

肾功能不全：上市后与二甲双胍有关的乳酸性酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的患者中。二甲双胍累积和与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随着肾脏功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上被肾脏排泄。根据患者肾功能的临床建议包括[参见临床药理学（12.3） ]：

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启动Kombiglyze XR之前，获取估计的肾小球滤过率（eGFR）。

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eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用Kombiglyze XR [参见禁忌症（4） ]。

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对于eGFR在30至45 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，不建议使用Kombiglyze XR。

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至少每年在所有服用Kombiglyze XR的患者中获得eGFR。对于有发生肾功能不全的风险较高的患者（例如老年人），应更频繁地评估其肾功能。

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对于服用eKFR后来低于45 mL / min / 1.73 m 2的Kombiglyze XR患者，应评估其持续治疗的益处和风险。

药物相互作用：与特定药物同时使用Kombiglyze XR可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能，导致明显的血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累的药物[参见药物相互作用（ 7） ]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或65岁以上：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险随患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能患肝，肾或心脏疾病。在老年患者中更频繁地评估肾功能[参见在特定人群中使用（8.5） ]。

对比放射学研究：在二甲双胍治疗的患者中给予血管内碘化造影剂已导致肾功能急剧下降和发生乳酸性酸中毒。对于eGFR在30至60 mL / min / 1.73 m 2之间的患者，在碘化造影剂成像过程之前或之前停止Kombiglyze XR；有肝功能不全，酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉碘碘造影剂治疗的患者。成像程序后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，请重新启动Kombiglyze XR。

外科手术和其他程序：在外科手术或其他程序中禁用食物和液体可能会增加体力消耗，低血压和肾功能不全的风险。当患者的食物和液体摄入受到限制时，应暂时停用Kombiglyze XR。

低氧状态：与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的几个上市后案例发生在急性充血性心力衰竭的情况下（尤其是伴随低灌注和低氧血症）。乳酸性酸中毒与心血管衰竭（休克），急性心肌梗塞，败血症和其他与低氧血症有关的疾病有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停止Kombiglyze XR。

过量饮酒：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。警告患者在接受Kombiglyze XR时不要过量饮酒。

肝功能不全：患有肝功能不全的患者出现二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这可能是由于乳酸清除能力受损导致乳酸血水平升高所致。因此，在有肝病临床或实验室证据的患者中，避免使用Kombiglyze XR。

胰腺炎

服用沙格列汀的患者有急性胰腺炎的上市后报道。在一项心血管疾病结局试验中，已纳入已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或多种ASCVD危险因素的参与者（SAVOR试验）中，确诊沙格列汀的8240例患者中有17例确诊为急性胰腺炎（0.2％），而8173例中有9例（ 0.1％）接受安慰剂。在接受沙格列汀的患者中有88％（15/17）的患者存在胰腺炎的既往危险因素，而接受安慰剂的患者中有100％（9/9）的患者存在胰腺炎的危险因素。

启动Kombiglyze XR后，观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，请立即停用Kombiglyze XR并开始适当的管理。尚无胰腺炎病史的患者在使用Kombiglyze XR时发生胰腺炎的风险增加。

心脏衰竭

在一项心血管结局试验中，入组具有确定的ASCVD或具有多种ASCVD危险因素的参与者（SAVOR试验），与随机分配给安慰剂的患者相比，随机分配给沙格列汀的患者（289 / 8280，3.5％）住院率更高（228/8212， 2.8％）。在首次事件分析中，沙格列汀组因心衰住院的风险较高（估计危险比：1.27； 95％CI：1.07，1.51）。既往有心力衰竭史的受试者和肾功能不全的受试者，无论采用何种治疗方法，都有因心力衰竭住院的风险较高。

在心力衰竭风险较高的患者中开始治疗之前，请考虑Kombiglyze XR的风险和益处。在治疗期间观察患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用Kombiglyze XR。

维生素B12浓度

在为期29周的二甲双胍的对照临床试验中，约有7％的患者观察到先前的正常血清维生素B 12水平降至亚正常水平，而无临床表现。这样减少，从B 12 -intrinsic因子复合物，这可能是由于与乙12吸收的干扰，然而，很少与贫血相关，似乎是与二甲双胍或维生素B 12补充停药迅速可逆的。建议使用Kombiglyze XR的患者每年测量血液学参数，任何明显的异常都应适当调查和处理[见不良反应（6.1） ]。

某些人（维生素B 12不足或钙摄入或吸收不足的人）似乎倾向于发展出低于正常水平的维生素B 12 。在这些患者中，以2至3年为间隔进行常规血清维生素B 12测量可能是有用的。

先前控制过的2型糖尿病患者的临床状况变化

先前已在Kombiglyze XR上良好控制的2型糖尿病患者如果出现实验室异常或临床疾病（尤其是模糊和定义不明确的疾病），应立即进行评估，以了解酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血清电解质和酮，血糖以及血液pH，乳酸，丙酮酸和二甲双胍的水平（如果指示）。如果发生任何一种酸中毒，则必须立即停止Kombiglyze XR并采取其他适当的纠正措施。

低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素

沙格列汀

当沙格列汀与磺酰脲或胰岛素（已知会引起低血糖的药物）联合使用时，确诊低血糖的发生率高于与磺酰脲或胰岛素并用的安慰剂[见不良反应（6.1） ]。因此，当与Kombiglyze XR组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以将发生低血糖的风险降至最低[参见剂量和用法（2.3） ]。

盐酸二甲双胍

通常情况下，仅接受二甲双胍治疗的患者不会发生低血糖症，但是当热量摄入不足，剧烈运动无法通过热量补充来弥补时，或者与其他降糖药（如磺脲类药物和胰岛素）同时使用时，可能发生低血糖症。 ）或乙醇。老年，虚弱或营养不良的患者以及患有肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒的患者特别容易发生降血糖作用。低血糖症在老年人和服用β-肾上腺素阻断药的人群中可能难以识别。

过敏反应

赛格列汀治疗的患者中有严重的超敏反应的售后报道。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病。这些反应的发作在开始用沙格列汀治疗后的前三个月内发生，有些报道在第一次给药后发生。如果怀疑有严重的超敏反应，请停止使用Kombiglyze XR，评估引起该事件的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法[参见不良反应（6.2） ]。

对有另一种二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂的血管性水肿病史的患者要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否会因使用Kombiglyze XR而易患血管性水肿。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP4抑制剂的患者存在严重的关节痛和残疾。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP4抑制剂时，一部分患者会出现症状复发。考虑将DPP4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并在适当的情况下停用药物。

大疱性类天疱疮

据报道，使用DPP-4抑制剂后，需要住院的大疱性类天疱疮上市后病例已有报道。在报道的病例中，患者通常可以通过局部或全身免疫抑制治疗恢复，并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Kombiglyze XR期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性天疱疮，应停止使用Kombiglyze XR，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Kombiglyze XR降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

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胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素[见警告和注意事项（5.6） ]

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过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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严重和致残的关节痛[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

盐酸二甲双胍

在安慰剂对照的二甲双胍缓释单药试验中，据报道> 5％的二甲双胍治疗的患者出现腹泻和恶心/呕吐，并且比安慰剂治疗的患者更常见（腹泻的患者分别为9.6％和2.6％，6.5％和1.5 ％（恶心/呕吐）。腹泻导致接受二甲双胍缓释治疗的患者中有0.6％停用研究药物。

沙格列汀

表1中的数据来自5个安慰剂对照的临床试验[见临床研究（14） ]。表格中显示的这些数据反映了882位患者接受沙格列汀的暴露以及平均暴露时间为21周。这些患者的平均年龄为55岁，1.4％为75岁或以上，男性为48.4％。人口是白人的67.5％，黑人或非裔美国人的4.6％，亚洲人的17.4％，西班牙裔或拉丁裔的其他10.5％和9.8％。基线时，该人群平均患有糖尿病5.2年，平均HbA1c为8.2％。这些患者中有91％的基线估计肾功能正常或轻度受损（eGFR≥60mL/ min / 1.73m 2 ）。

表1显示了与沙格列汀相关的常见不良反应，但不包括低血糖症。这些不良反应发生在沙格列汀上比发生在安慰剂上更常见，并且至少有5％的患者使用沙格列汀治疗。

在接受2.5mg沙格列汀治疗的患者中，头痛（6.5％）是唯一发生不良反应的患者，发生率≥5％，并且比安慰剂治疗的患者更为常见。

在TZD试验的一项附加试验中，沙格列汀5 mg的外周水肿发生率高于安慰剂（分别为8.1％和4.3％）。沙格列汀2.5 mg周围水肿的发生率为3.1％。外周水肿的任何不良反应均未导致研究药物停药。沙格列汀2.5 mg和沙格列汀5 mg相对于安慰剂的外周水肿发生率分别为3.6％和2％对3％（单药治疗），2.1％和2.1％对2.2％（二甲双胍联合治疗），2.4％和1.2％相比于格列本脲的2.2％的附加治疗。

沙格列汀（2.5 mg，5 mg和10 mg的合并分析）和安慰剂的骨折发生率分别为每100个患者-年1.0和0.6。沙格列汀10毫克剂量未获批准。接受沙格列汀治疗的患者骨折事件的发生率并没有随时间增加。因果关系尚未建立，非临床研究也未显示沙格列汀对骨骼的不利影响。

在临床程序中观察到血小板减少事件，与诊断为特发性血小板减少性紫癜相一致。该事件与沙格列汀的关系尚不清楚。

接受沙格列汀2.5 mg，沙格列汀5 mg和安慰剂治疗的受试者分别有2.2％，3.3％和1.8％因不良反应而终止治疗。与过早终止治疗相关的最常见的不良反应（至少2名接受2.5mg沙格列汀治疗的受试者或至少2名接受5mg沙格列汀治疗的受试者）包括淋巴细胞减少症（分别为0.1％和0.5％对0％），皮疹（0.2％和0.3％对0.3％），血肌酐增加（0.3％和0％对0％）和血肌酸磷酸激酶增加（0.1％和0.2％对0％）。

与胰岛素同时使用的不良反应

在胰岛素试验的附加项目中[参见临床研究（14.1） ]，沙格列汀和安慰剂之间的不良事件发生率（包括严重的不良事件和因不良事件引起的停药）相似，除了确诊的低血糖[参见不良反应（ 6.1） ]。

表2显示了在未接受治疗的患者中，≥5％的患者接受了沙沙利汀和二甲双胍联合给药的另外24周主动对照试验中的不良反应（无论研究者是否因果关系评估）。

在使用沙格列汀和二甲双胍速释联合治疗的患者中，无论是沙格列汀作为二甲双胍速释治疗的附加药物，还是初治患者中的共同给药，腹泻是唯一发生的胃肠道相关事件，发生率≥5两项研究中，任何治疗组的百分比。沙格列汀在二甲双胍速释试验中的附加剂量中，沙格列汀2.5 mg，5 mg和安慰剂组的腹泻发生率分别为9.9％，5.8％和11.2％。当初治患者同时使用沙格列汀和二甲双胍速释时，沙格列汀5 mg +二甲双胍速释组的腹泻发生率为6.9％，而安慰剂+二甲双胍速释组的腹泻发生率为7.3％。

在沙格列汀临床试验中，低血糖的不良反应是基于所有低血糖的报道。在某些患者中，不需要同时进行血糖测量或正常血糖测量。因此，不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。

与安慰剂相比，沙格列汀2.5 mg和沙格列汀5 mg相对于单一疗法的低血糖发生率分别为4％和5.6％对4.1％。在二甲双胍速释试验的附加药物中，所报告的低血糖发生率：沙格列汀2.5 mg为7.8％，沙格列汀5 mg为5.8％，安慰剂为5％。当初治患者同时使用沙格列汀和二甲双胍速释时，沙格列汀5 mg +二甲双胍速释患者的报告低血糖发生率为3.4％，安慰剂+二甲双胍速释患者为4％。

在比较单独用二甲双胍控制不足的患者中，将沙格列汀5 mg与格列吡嗪联合治疗的积极对照试验中，报道的沙格列汀5 mg发生低血糖的发生率为3％（13位患者中的19事件），而报道的低血糖发生率为36.3％（750事件） 156例患者中有格列吡嗪。在沙格列汀治疗的患者和35例格列吡嗪治疗的患者中均未证实有症状性低血糖（伴随指尖血糖≤50mg / dL）（p <0.0001）。

在胰岛素试验中加入沙格列汀的临床试验中，沙格列汀5 mg发生低血糖的总发生率为18.4％，安慰剂为19.9％。但是，沙格列汀5 mg（5.3％）的确诊症状性低血糖发生率（伴随指尖血糖≤50mg / dL）高于安慰剂（3.3％）。在使用胰岛素与二甲双胍联合使用的患者中，沙格列汀确诊为症状性低血糖的发生率为4.8％，而安慰剂为1.9％。

在二甲双胍联合磺脲类药物试验中加入沙格列汀的试验中，沙格列汀5 mg发生的低血糖的总发生率为10.1％，安慰剂为6.3％。在接受沙格列汀治疗的患者中，有1.6％的患者报告了确诊的低血糖症，而在安慰剂治疗的患者中均未报告[见警告和注意事项（5.6） ]。

沙格列汀

直到第24周的5项研究汇总分析中，与过敏症相关的事件（例如荨麻疹和面部水肿）分别有1.5％，1.5％和0.4％的患者接受沙格列汀2.5 mg，沙格列汀5 mg和安慰剂治疗。 。在接受沙格列汀治疗的患者中，这些事件均无需住院或研究者报告为威胁生命的。在该汇总分析中，一名因沙格列汀治疗的患者因全身性荨麻疹和面部水肿而中断治疗。

在SAVOR试验中，在接受沙格列汀治疗的受试者中，有5.8％（483/8280）报道了与肾脏损害相关的不良反应，包括实验室变化（即，与基线相比血清肌酐增加一倍，且血清肌酐> 6 mg / dL）。和5.1％（422/8212）接受安慰剂治疗的受试者。沙格列汀组与安慰剂组最常报告的不良反应分别为肾功能不全（2.1％vs. 1.9％），急性肾衰竭（1.4％vs. 1.2％）和肾衰竭（0.8％vs. 0.9％）。 。从基线到治疗结束，沙格列汀治疗的患者的eGFR平均下降2.5 mL / min / 1.73m 2 ，而安慰剂治疗的患者的eGFR平均下降2.4 mL / min / 1.73m 2 。与随机分配给安慰剂的受试者（344/5073，6.8％）相比，随机分配给沙格列汀的受试者（421/5227，8.1％）的eGFR从> 50 mL / min / 1.73 m 2下移（即正常或轻度肾功能不全） ）至≤50mL / min / 1.73 m 2 （即中度或重度肾功能不全）。肾脏不良反应患者的比例随基线肾功能恶化和年龄增加而增加，而与治疗分配无关。

沙格列汀

迄今为止，在无盲注，对照的沙格列汀临床试验数据库中，用4959沙格列汀治疗的患者中有6例（0.12％）结核病报告（每1000病人年1.1例），而2868年比较者中没有结核病报告治疗的患者。这六个案例中有两个已通过实验室测试确认。其余病例的信息有限或推测诊断为结核。这六个案例中没有一个发生在美国或西欧。在加拿大发生的一例病例是来自印尼的一名患者，该患者最近访问了印尼。沙格列汀治疗直至结核病报告的持续时间为144天至929天。四例患者的治疗后淋巴细胞计数始终在参考范围内。一名患者在开始使用沙格列汀之前出现了淋巴细胞减少症，在整个沙格列汀治疗期间保持稳定。最后一名患者在报告结核病之前约四个月，其孤立淋巴细胞计数低于正常水平。没有自发使用沙格列汀相关的结核病报告。因果关系尚未确定，迄今为止尚无太多病例可确定结核病是否与沙格列汀的使用有关。

迄今为止，在接受沙格列汀治疗的患者中，经过约600天的沙格列汀治疗后，出现怀疑为食源性致命性沙门氏菌败血症的疑似病例，在未盲的对照临床试验数据库中，有一个潜在的机会性感染病例。没有自发性报道与使用沙格列汀有关的机会性感染。

沙格列汀

在单独使用沙格列汀或与二甲双胍联用治疗的患者中，未观察到生命体征的临床有意义的改变。

绝对淋巴细胞计数

沙格列汀

沙格列汀可观察到绝对淋巴细胞计数的剂量相关平均下降。从基线平均绝对淋巴细胞计数约为2200个细胞/微升开始，在24周对五种安慰剂的合并分析中观察到，相对于安慰剂，沙格列汀5 mg和10 mg分别平均降低约100和120细胞/ microL。对照临床研究。与安慰剂和二甲双胍相比，初治患者中联合使用沙格列汀5 mg和二甲双胍的效果相似。相对于安慰剂，沙格列汀2.5 mg没有观察到差异。沙格列汀2.5 mg，5 mg，10 mg和安慰剂组的淋巴细胞计数≤750细胞/微升的患者比例分别为0.5％，1.5％，1.4％和0.4％。在大多数患者中，反复暴露于沙格列汀后未观察到复发，尽管一些患者因再挑战而复发减少，导致停用沙格列汀。淋巴细胞计数的减少与临床相关不良反应无关。沙格列汀10毫克剂量未获批准。

在SAVOR试验中，观察到沙格列汀相对于安慰剂平均减少约84个细胞/微升。沙格列汀和安慰剂组的淋巴细胞计数减少至≤750细胞/微升的患者比例分别为1.6％（136/8280）和1.0％（78/8212）。

相对于安慰剂，这种淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当有临床指征时，例如在异常或长期感染的情况下，应测量淋巴细胞计数。沙格列汀对淋巴细胞异常（例如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞计数的影响尚不清楚。

维生素B12浓度

盐酸二甲双胍

二甲双胍可能降低血清维生素B 12浓度。建议使用Kombiglyze XR的患者每年测量血液学参数，任何明显的异常都应进行适当的调查和处理[见警告和注意事项（5.4） ] 。

上市后经验

在批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

沙格列汀

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过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病

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胰腺炎

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严重和致残性关节痛

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大疱性类天疱疮

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横纹肌溶解

盐酸二甲双胍

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胆汁淤积性，肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤

药物相互作用

CYP3A4 / 5酶的强抑制剂

酮康唑显着增加沙格列汀的暴露量。预计与其他强效CYP3A4 / 5抑制剂（例如，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，ritonavir，saquinavir和telithromycin）的沙格列汀血浆浓度也会出现类似的显着增加。当与强效CYP3A4 / 5抑制剂共同给药时，沙格列汀的剂量应限制为2.5 mg [参见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

碳酸酐酶抑制剂

托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（例如，zonisamide，acetazolamide或dichlorphenamide）经常导致血清碳酸氢盐减少并引起非阴离子间隙，高氯性代谢性酸中毒。这些药物与Kombiglyze XR并用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。

降低二甲双胍清除率的药物

伴随使用会干扰涉及肾脏消除二甲双胍的常见肾小管转运系统的药物（例如，有机阳离子转运蛋白2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂，如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和cimetidine） could increase systemic exposure to metformin and may increase the risk for lactic acidosis [ see Clinical Pharmacology (12.3) ].考虑同时使用的好处和风险。

醇

已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。 Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze XR.

胰岛素促分泌素或胰岛素

In the saxagliptin add-on to sulfonylurea, add-on to insulin, and add-on to metformin plus sulfonylurea trials, confirmed hypoglycemia was reported more commonly in patients treated with saxagliptin compared to placebo. When used with an insulin secretagogue (eg, sulfonylurea) or insulin, a lower dose of the insulin secretagogue or insulin may be required to minimize the risk of hypoglycemia.

与其他药物一起使用

Some medications can predispose to hyperglycemia and may lead to loss of glycemic control. These medications include the thiazides and other diuretics, corticosteroids, phenothiazines, thyroid products, estrogens, oral contraceptives, phenytoin, nicotinic acid, sympathomimetics, calcium channel blockers, and isoniazid. When such drugs are administered to a patient receiving Kombiglyze XR, the patient should be closely observed for loss of glycemic control. When such drugs are withdrawn from a patient receiving Kombiglyze XR, the patient should be observed closely for hypoglycemia.

在特定人群中的使用

怀孕

Limited available data with Kombiglyze XR or saxagliptin in pregnant women are not sufficient to determine a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. Published studies with metformin use during pregnancy have not reported a clear association with metformin and major birth defect or miscarriage risk [ see Data ].

No adverse developmental effects independent of maternal toxicity were observed when saxagliptin and metformin were administered separately or in combination to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis [ see Data ].

The estimated background risk of major birth defects is 6 to 10% in women with pre-gestational diabetes with an HbA1c greater than 7 and has been reported to be as high as 20 to 25% in women with an HbA1c greater than 10. The estimated background risk of miscarriage for the indicated population is unknown.在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

Poorly controlled diabetes in pregnancy increases the maternal risk for diabetic ketoacidosis, preeclampsia, spontaneous abortions, preterm delivery, still birth and delivery complications.糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

Animal Data

Saxagliptin

In embryo-fetal development studies, saxagliptin was administered to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis, corresponding to the first trimester of human pregnancy. No adverse developmental effects were observed in either species at exposures 1503- and 152-times the 5 mg clinical dose in rats and rabbits, respectively, based on AUC. Saxagliptin crosses the placenta into the fetus following dosing in pregnant rats.

In a prenatal and postnatal development study, no adverse developmental effects were observed in maternal rats administered saxagliptin from gestation day 6 through lactation day 21 at exposures up to 470-times the 5 mg clinical dose, based on AUC.

Metformin hydrochloride

Metformin hydrochloride did not cause adverse developmental effect when administered to pregnant Sprague Dawley rats and rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis.对于大鼠和兔子，这分别代表基于体表面积（mg / m 2 ）的2000 mg临床剂量的约2倍和6倍的暴露。

Saxagliptin and Metformin

Saxagliptin and metformin coadministered to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis did not result in adverse developmental effects considered clinically relevant in either species. Doses tested in rats provided exposure up to 100- and 10-times clinical exposure, and doses tested in rabbits provided exposure up to 249- and 1-times clinical exposure relative to the clinical dose of 5 mg saxagliptin and 2000 mg metformin. Minor skeletal abnormalities associated with maternal toxicity were observed in rats. In rabbits, coadministration was poorly tolerated in a subset of mothers (12 of 30), resulting in death, moribundity, or abortion. However, among surviving mothers with evaluable litters, maternal toxicity was limited to marginal reductions in body weight over the course of gestation days 21 to 29, associated with fetal body weight decrements of 7%, and a low incidence of delayed ossification of the fetal hyoid bone.

哺乳期

Risk Summar y

There is no information regarding the presence of Kombiglyze XR or saxagliptin in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Limited published studies report that metformin is present in human milk [ see Data ]. However, there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant and no available information on the effects of metformin on milk production. Saxagliptin is present in the milk of lactating rats [ see Data ].

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Kombiglyze XR and any potential adverse effects on the breastfed child from Kombiglyze XR or from the underlying maternal condition.

数据

Human

已发表的临床泌乳研究报告指出，人乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11％至1％，乳/血浆比例为0.13至1。但是，这些研究并非旨在由于样本量小且婴儿中收集的不良事件数据有限，因此肯定会确定在哺乳期使用二甲双胍的风险。

Animals

No studies in lactating animals have been conducted with the combined components of Kombiglyze XR. In studies performed with the individual components, both saxagliptin and metformin are secreted in the milk of lactating rats. Saxagliptin is secreted in the milk of lactating rats at approximately a 1:1 ratio with plasma drug concentrations.

儿科用

Safety and effectiveness of Kombiglyze XR in pediatric patients under 18 years of age have not been established. Additionally, studies characterizing the pharmacokinetics of Kombiglyze XR in pediatric patients have not been performed.

老人用

Kombiglyze XR

Elderly patients are more likely to have decreased renal function. Assess renal function more frequently in the elderly [ see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

Saxagliptin

In the seven, double-blind, controlled clinical safety and efficacy trials of saxagliptin, a total of 4751 (42.0%) of the 11301 patients randomized to saxagliptin were 65 years and over, and 1210 (10.7%) were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between subjects ≥65 years old and younger subjects. While this clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Metformin hydrochloride

二甲双胍的对照临床研究没有包括足够多的老年患者来确定他们是否与年轻患者有不同反应，尽管其他报道的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。 Metformin is known to be substantially excreted by the kidney.通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降的频率更高，并发疾病或其他药物治疗的风险也更高。乳酸性酸中毒。 Assess renal function more frequently in elderly patients [ see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) , and Clinical Pharmacology (12.3) ].

肾功能不全

Saxagliptin

In a 12-week randomized placebo-controlled trial, saxagliptin 2.5 mg was administered to 85 subjects with moderate (n=48) or severe (n=18) renal impairment or end-stage renal disease (ESRD) (n=19) [ see Clinical Studies (14) ]. The incidence of adverse events, including serious adverse events and discontinuations due to adverse events, was similar between saxagliptin and placebo. The overall incidence of reported hypoglycemia was 20% among subjects treated with saxagliptin 2.5 mg and 22% among subjects treated with placebo. Four saxagliptin-treated subjects (4.7%) and three placebo-treated subjects (3.5%) reported at least one episode of confirmed symptomatic hypoglycemia (accompanying fingerstick glucose ≤50 mg/dL).

Metformin hydrochloride

二甲双胍基本上被肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸性酸中毒的风险随肾脏损害程度的增加而增加。 Kombiglyze XR is contraindicated in severe renal impairment, patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m 2 [ see Dosage and Administration (2.3) , Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与某些乳酸性酸中毒有关。 Kombiglyze XR is not recommended in patients with hepatic impairment [ see Warnings and Precautions (5.1) ].

过量

Saxagliptin

In a controlled clinical trial, once-daily, orally administered saxagliptin in healthy subjects at doses up to 400 mg daily for 2 weeks (80-times the MRHD) had no dose-related clinical adverse reactions and no clinically meaningful effect on QTc interval or heart rate.

In the event of an overdose, appropriate supportive treatment should be initiated as dictated by the patient's clinical status. Saxagliptin and its active metabolite are removed by hemodialysis (23% of dose over 4 hours).

Metformin hydrochloride

发生了盐酸二甲双胍过量的情况，包括摄入量超过50克。 Hypoglycemia was reported in approximately 10% of cases, but no causal association with metformin hydrochloride has been established. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases[ see Warnings and Precautions (5.1) ].在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL / min。因此，血液透析对于从怀疑过量服用二甲双胍的患者中清除积聚的药物可能有用。

Kombiglyze XR Description

Kombiglyze XR (saxagliptin and metformin HCl extended-release) tablets contain two oral antihyperglycemic medications used in the management of type 2 diabetes: saxagliptin and metformin hydrochloride.

Saxagliptin

Saxagliptin is an orally active inhibitor of the dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) enzyme.

Saxagliptin monohydrate is described chemically as (1 S ,3 S ,5 S )-2-[(2 S )-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.1 3,7 ]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile, monohydrate or (1 S ,3 S ,5 S )-2-[(2 S )-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate. The empirical formula is C 18 H 25 N 3 O 2 •H 2 O and the molecular weight is 333.43.结构式为：

Saxagliptin monohydrate is a white to light yellow or light brown, non-hygroscopic, crystalline powder. It is sparingly soluble in water at 24°C ± 3°C, slightly soluble in ethyl acetate, and soluble in methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, acetone, and polyethylene glycol 400 (PEG 400).

Metformin hydrochloride

Metformin hydrochloride ( N,N -dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C 4 H 11 N 5 • HCl and a molecular weight of 165.63. Metformin hydrochloride is freely soluble in water, slightly soluble in alcohol, and is practically insoluble in acetone, ether, and chloroform.二甲双胍的pK a为12.4。 1％盐酸二甲双胍水溶液的pH值为6.68。结构式为：

Kombiglyze XR

Kombiglyze XR is available for oral administration as tablets containing either 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin and 500 mg metformin hydrochloride (Kombiglyze XR 5 mg/500 mg), or 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin and 1000 mg metformin hydrochloride (Kombiglyze XR 5 mg/1000 mg), or 2.79 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg saxagliptin and 1000 mg metformin hydrochloride (Kombiglyze XR 2.5 mg/1000 mg). Each film-coated tablet of Kombiglyze XR contains the following inactive ingredients: carboxymethylcellulose sodium, hypromellose 2208, and magnesium stearate. The 5 mg/500 mg strength tablet of Kombiglyze XR also contains microcrystalline cellulose and hypromellose 2910. In addition, the film coatings contain the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol, polyethylene glycol 3350, titanium dioxide, talc, and iron oxides.

The biologically inert components of the tablet may occasionally remain intact during gastrointestinal transit and will be eliminated in the feces as a soft, hydrated mass.

Kombiglyze XR - Clinical Pharmacology

作用机理

Kombiglyze XR

Kombiglyze XR combines two antihyperglycemic medications with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes: saxagliptin, a dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitor, and metformin hydrochloride, a biguanide.

Saxaglipt