Onglyza的适应症和用法

单一疗法和联合疗法

Onglyza可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14） ]。

使用限制

Onglyza不适合治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况下可能无效。

Onglyza剂量和给药

推荐用量

Onglyza的推荐剂量为2.5毫克或5毫克，每日一次，不考虑进餐。 Onglyza片剂不得分割或切割。

肾功能不全患者的剂量

eGFR≥45mL/ min / 1.73 m 2的患者不建议调整Onglyza的剂量。

对于eGFR <45mL / min / 1.73 m 2 （包括中度或重度肾功能不全或需要血液透析的终末期肾脏疾病（ESRD）的患者），Onglyza的剂量为每天2.5 mg（不计餐），每天一次）[参见临床药理学（12.3）和临床研究（14.2） ]。血液透析后应使用Onglyza。 Onglyza尚未在接受腹膜透析的患者中进行研究。

由于Onglyza的剂量应基于肾功能限制为2.5 mg，因此建议在开始Onglyza之前和之后定期评估肾功能。

与强效CYP3A4 / 5抑制剂同时使用的剂量调整

ONGLYZA的剂量为2.5毫克，每天一次时具有很强的细胞色素P450 3A4 / 5（CYP3A4 / 5）抑制剂（例如，酮康唑，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，和泰利霉素）[参见共同施用药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

与胰岛素促分泌剂（例如磺脲类）或胰岛素同时使用

当Onglyza与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素结合使用时，可能需要使用较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以将低血糖症的风险降至最低[参见警告和注意事项（5.3） ]。

剂型和优势

•

Onglyza（saxagliptin）5毫克片剂是粉红色，双凸，圆形，薄膜包衣的片剂，蓝色墨水印在一侧，“ 5”印在背面，“ 4215”印在背面。

•

Onglyza（saxagliptin）2.5毫克片剂为浅黄色至浅黄色，双凸，圆形，薄膜包衣的片剂，一侧印有“ 2.5”，另一侧印有“ 4214”，以蓝色墨水书写。

禁忌症

Onglyza禁用于对Onglyza有严重过敏反应史的患者，例如过敏性反应，血管性水肿或剥脱性皮肤病[请参阅警告和注意事项（5.4）和不良反应（6.2） ]。

警告和注意事项

胰腺炎

服用Onglyza的患者有上市后急性胰腺炎的报道。在一项心血管结局试验中，研究对象已经建立了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或具有多种ASCVD危险因素的患者（SAVOR试验），在接受Onglyza的8240例患者中有17例确诊为急性胰腺炎（0.2％），而8173例中的9例（ 0.1％）接受安慰剂。在接受Onglyza的患者中有88％（15/17）患胰腺炎，并在接受安慰剂的患者中有100％（9/9）曾患胰腺炎。

在开始Onglyza之后，观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，请立即停止Onglyza并开始适当的治疗。尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用Onglyza时发生胰腺炎的风险是否增加。

心脏衰竭

在一项心血管疾病结局试验中，入组具有确定的ASCVD或具有多种ASCVD危险因素的参与者（SAVOR试验），与随机分配给安慰剂的患者（228/8212，随机分配到Onglyza的患者（289 / 8280，3.5％）， 2.8％）。在首次事件分析中，Onglyza组因心力衰竭住院的风险较高（估计危险比：1.27； 95％CI：1.07，1.51）。既往有心力衰竭史的受试者和肾功能不全的受试者，无论采用何种治疗方法，都有因心力衰竭住院的风险较高。

在心力衰竭风险较高的患者中开始治疗之前，请考虑Onglyza的风险和益处。在治疗期间观察患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用Onglyza。

低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素

当将Onglyza与磺脲类药物或胰岛素组合使用时，已知会引起低血糖的药物，与安慰剂与磺酰脲类药物或胰岛素组合使用的安慰剂相比，确认的低血糖发生率增加[见不良反应（6.1） ]。因此，当与Onglyza组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险[参见剂量和用法（2.4） ]。

过敏反应

上市后有报道称Onglyza治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病。这些反应的发作在开始用Onglyza治疗后的前3个月内发生，有些报道在首次给药后发生。如果怀疑有严重的超敏反应，则停止Onglyza，评估引起该事件的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法[参见不良反应（6.2） ]。

对有另一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的血管水肿病史的患者要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否容易因Onglyza发生血管水肿。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者会出现症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

据报道，使用DPP-4抑制剂后，需要住院的大疱性类天疱疮上市后病例已有报道。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Onglyza期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性天疱疮，应停止使用Onglyza，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Onglyza降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

•

胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

•

心力衰竭[见警告和注意事项（5.2） ]

•

低血糖症并用磺脲类药物或胰岛素[见警告和注意事项（5.3） ]

•

过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

•

严重和致残的关节痛[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

•

大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表1中的数据来自5个安慰剂对照的临床试验[见临床研究（14） ]。表中显示的这些数据反映了882名患者暴露于Onglyza的情况，以及平均暴露于Onglyza的时间为21周。这些患者的平均年龄为55岁，1.4％为75岁或以上，男性为48.4％。人口是白人的67.5％，黑人或非裔美国人的4.6％，亚洲人的17.4％，西班牙裔或拉丁裔的其他10.5％和9.8％。基线时，该人群平均患有糖尿病5.2年，平均HbA1c为8.2％。这些患者中有91％的基线估计肾功能正常或轻度受损（eGFR≥60mL/ min / 1.73 m 2 ）。

表1显示了与使用Onglyza相关的常见不良反应（低血糖除外）。这些不良反应在Onglyza上比在安慰剂上更常见，并且至少有5％的Onglyza治疗的患者发生。

在接受2.5 mg Onglyza治疗的患者中，头痛（6.5％）是报道的唯一不良反应，发生率≥5％，并且比安慰剂治疗的患者更为常见。

在TZD试验的一项附加研究中，Onglyza 5 mg的外周水肿发生率高于安慰剂（分别为8.1％和4.3％）。 2.5 mg Onglyza周围性水肿的发生率为3.1％。外周水肿的任何不良反应均未导致研究药物停药。与安慰剂相比，Onglyza 2.5 mg和Onglyza 5 mg对周围水肿的发生率分别为3.6％和2％对3％，二甲双胍为2.1％和2.1％对2.2％为联合用药，分别为2.4％和1.2％相比于格列本脲的2.2％的附加治疗。

对于Onglyza（2.5 mg，5 mg和10 mg的合并分析）和安慰剂，骨折的发生率分别为每100个患者-年1.0和0.6。 10 mg剂量不是批准的剂量。接受Onglyza治疗的患者骨折事件的发生率并没有随时间增加。因果关系尚未确定，非临床研究也未显示Onglyza对骨骼的不利影响。

在临床程序中观察到血小板减少事件，与诊断为特发性血小板减少性紫癜相一致。此事件与Onglyza的关系未知。

因不良反应而终止治疗的患者分别有2.2％，3.3％和1.8％接受Onglyza 2.5 mg，Onglyza 5 mg和安慰剂。与过早终止治疗相关的最常见的不良反应（至少2名接受Onglyza 2.5 mg治疗的受试者或至少2名接受Onglyza 5 mg治疗的受试者）包括淋巴细胞减少症（分别为0.1％和0.5％对0％），皮疹（0.2％和0.3％对0.3％），血肌酐增加（0.3％和0％对0％）和血肌酸磷酸激酶增加（0.1％和0.2％对0％）。

在胰岛素试验的一项补充[参见临床研究（14.1） ]中，Onglyza和安慰剂之间的不良事件（包括严重的不良事件和因不良事件导致的停药）的发生率相似，除了确诊的低血糖症[参见不良反应（ 6.1） ]。

低血糖的不良反应是基于所有低血糖的报道。在某些患者中，不需要同时进行血糖测量或正常血糖测量。因此，不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。

在格列本脲研究的一项附加研究中，与安慰剂（10.1％）相比，Onglyza 2.5 mg和Onglyza 5 mg（13.3％和14.6％）报告的低血糖的总发生率更高。在本研究中，已确认的低血糖发生率定义为低血糖症状并伴随指尖葡萄糖值≤50mg / dL，Onglyza 2.5 mg和Onglyza 5 mg分别为安慰剂的2.4％和0.8％，安慰剂为0.7％[参见警告和注意事项（5.3） 。与安慰剂相比，Onglyza 2.5 mg和Onglyza 5 mg低血糖发生率分别为4％和5.6％对4.1％，与二甲双胍联合治疗时分别为7.8％和5.8％对5％和4.1％与TZD的附加治疗相比，分别为2.7％和3.8％。初次接受Onglyza 5 mg加二甲双胍治疗的患者发生低血糖的发生率为3.4％，仅接受二甲双胍治疗的患者为4％。

在比较单独使用二甲双胍治疗效果不佳的患者中，将Onglyza 5 mg与格列吡嗪联合治疗的积极对照试验中，报告的Onglyza 5 mg低血糖发生率是3％（13位患者中19事件），而报道的低血糖发生率是36.3％（750事件） 156例患者中有格列吡嗪。在所有接受Onglyza治疗的患者和35例使用格列吡嗪治疗的患者中，均未报告确诊的症状性低血糖（伴随指尖血糖≤50mg / dL）（p <0.0001）。

在胰岛素试验的附加项目中，Onglyza 5 mg报道的低血糖发生率为18.4％，安慰剂为19.9％。但是，使用Onglyza 5 mg（5.3％）证实的症状性低血糖发生率（伴随指尖血糖≤50mg / dL）高于安慰剂（3.3％）。

在二甲双胍联合磺脲类药物试验的附加产品中，所报告的低血糖的总发生率：Onglyza 5 mg为10.1％，安慰剂为6.3％。据报道，在接受Onglyza治疗的患者中有1.6％的人确诊低血糖，而在没有用安慰剂治疗的患者中均未报告[见警告和注意事项（5.3） ]。

直到第24周的5项研究汇总分析中，与过敏症相关的事件（例如荨麻疹和面部水肿）分别有1.5％，1.5％和0.4％的患者接受Onglyza 2.5 mg，Onglyza 5 mg和安慰剂治疗。 。在接受Onglyza治疗的患者中，这些事件均无需住院或研究人员报告为危及生命。在该汇总分析中，一名因Onglyza治疗的患者因荨麻疹和面部浮肿而中断治疗。

在SAVOR试验中，在接受Onglyza治疗的受试者中，有5.8％（483/8280）报告了与肾脏损害相关的不良反应，包括实验室变化（即，血清肌酐与基线水平相比增加了一倍，血清肌酐> 6 mg / dL）。和5.1％（422/8212）接受安慰剂治疗的受试者。 Onglyza组和安慰剂组最常报告的不良反应分别为肾功能不全（2.1％vs. 1.9％），急性肾衰竭（1.4％vs. 1.2％）和肾衰竭（0.8％vs. 0.9％）。 。从基线到治疗结束，Onglyza治疗的患者的eGFR平均降低2.5 mL / min / 1.73 m 2 ，而安慰剂治疗的患者的eGFR平均降低2.4 mL / min / 1.73 m 2 。与随机分配给安慰剂的受试者（344 / 5073，6.8％）相比，随机分配给Onglyza的受试者（421/5227，8.1％）的eGFR从> 50 mL / min / 1.73 m 2下移（即正常或轻度肾功能不全） ）至≤50mL / min / 1.73 m 2 （即中度或重度肾功能不全）。肾脏不良反应患者的比例随基线肾功能恶化和年龄增加而增加，而与治疗分配无关。

迄今为止，在Onglyza的无盲对照临床试验数据库中，在4959年Onglyza治疗的患者中（每1000病人年1.1例）有6例（0.12％）结核病报告，而2868例比较者中没有结核病报告。治疗的患者。这六个案例中有两个已通过实验室测试确认。其余病例的信息有限或推测诊断为结核。这六个案例中没有一个发生在美国或西欧。在加拿大发生的一例病例是来自印尼的一名患者，该患者最近访问了印尼。直到报告结核病为止，用Onglyza治疗的时间为144天至929天。四例患者的治疗后淋巴细胞计数始终在参考范围内。一名患者在开始Onglyza之前有淋巴细胞减少症，在整个Onglyza治疗期间保持稳定。最后一名患者在报告结核病之前约四个月，其孤立淋巴细胞计数低于正常水平。尚无自发的与使用Onglyza有关的结核病报告。尚无因果关系，到目前为止，尚无太多病例可以确定结核病是否与Onglyza的使用有关。

迄今为止，在Onglyza治疗的患者中，在Onglyza治疗约600天后出现疑似食源性致命沙门氏菌败血症的患者中，在无盲的对照临床试验数据库中，有1例潜在的机会感染。没有自发的报道与使用Onglyza相关的机会感染。

在Onglyza治疗的患者中，未观察到生命体征的临床有意义的变化。

绝对淋巴细胞计数

用Onglyza观察到的绝对淋巴细胞计数存在剂量相关的平均下降。从基线平均绝对淋巴细胞计数约为2200个细胞/微升开始，在24周的五个安慰剂联合分析中，分别观察到Onglyza 5 mg和10 mg相对于安慰剂分别平均下降约100和120细胞/ microL。对照临床研究。与单独使用二甲双胍相比，将Onglyza 5 mg与二甲双胍联合初始给药时，观察到相似的效果。相对于安慰剂，Onglyza 2.5 mg没有观察到差异。 Onglyza 2.5 mg，5 mg，10 mg和安慰剂组的淋巴细胞计数≤750细胞/微升的患者比例分别为0.5％，1.5％，1.4％和0.4％。在大多数患者中，反复暴露于Onglyza并没有观察到复发，尽管一些患者因再挑战而复发减少，导致Onglyza停药。淋巴细胞计数的减少与临床相关不良反应无关。 10 mg剂量不是批准的剂量。

在SAVOR试验中，观察到Onglyza相对于安慰剂平均减少了约84个细胞/微升。在Onglyza和安慰剂上，淋巴细胞计数降低至≤750细胞/微升的患者比例分别为1.6％（136/8280）和1.0％（78/8212）。

相对于安慰剂，这种淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当有临床指征时，例如在异常或长期感染的情况下，应测量淋巴细胞计数。 Onglyza对淋巴细胞异常（例如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞计数的影响尚不清楚。

上市后经验

在批准使用Onglyza期间发现了其他不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

•

过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病

•

胰腺炎

•

严重和致残性关节痛

•

大疱性类天疱疮

•

横纹肌溶解

药物相互作用

CYP3A4 / 5酶的强抑制剂

酮康唑显着增加沙格列汀的暴露量。预计与其他强效CYP3A4 / 5抑制剂（例如，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，ritonavir，saquinavir和telithromycin）的沙格列汀血浆浓度也会出现类似的显着增加。当与强效CYP3A4 / 5抑制剂共同给药时，Onglyza的剂量应限制为2.5 mg [参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

孕妇中Onglyza的数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项]。

当在器官形成期间对妊娠大鼠和家兔以及产前和产后妊娠和哺乳期大鼠服用沙格列汀时，未观察到与母体毒性无关的不良发育影响[见数据]。

HbA1c大于7的妊娠前糖尿病妇女的估计重大出生缺陷的背景风险为6％至10％，HbA1c大于10的妇女估计为20％至25％。所指示人群的流产的背景风险未知。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕产妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，沙格列汀在器官发生期间（对应于人类妊娠的头三个月）施用于怀孕的大鼠和兔子。没有观察到不利的发育影响

根据AUC，在两种动物中，分别以大鼠和兔子5 mg临床剂量的1503倍和152倍的暴露量暴露。在妊娠大鼠中给药后，沙格列汀穿过胎盘进入胎儿。

在产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期第21天服用saxagliptin的母鼠暴露量最高为5 mg临床剂量的470倍（基于AUC），未观察到不利的发育作用。

哺乳期

没有关于母乳中Onglyza的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。

萨格列汀存在于哺乳期大鼠的乳汁中[见数据]。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Onglyza的临床需求以及Onglyza或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

沙格列汀在泌乳大鼠乳汁中的分泌与血浆药物浓度的比率约为1：1。

儿科用

尚未确定Onglyza在18岁以下小儿患者中的安全性和有效性。另外，尚未进行表征Onglyza在儿科患者中药代动力学的研究。

老人用

在Onglyza的七项双盲，对照临床安全性和有效性试验中，随机分配到Onglyza的11301名患者中，共有4751名（42.0％）为65岁及以上，而1210名（10.7％）为75岁及以上。 ≥65岁的受试者与年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。尽管这种临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

沙格列汀及其活性代谢物被肾脏部分清除。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应根据肾功能在老年人中选择剂量[见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

在一项为期12周的随机安慰剂对照试验中，对85位患有中度（n = 48）或严重（n = 18）肾功能不全或终末期肾脏疾病（ESRD）（n = 19）的受试者给予Onglyza 2.5 mg [参见临床研究（14） ]。 Onglyza和安慰剂之间的不良事件发生率（包括严重的不良事件和因不良事件导致的停药）相似。报告的低血糖的总发生率在接受Onglyza 2.5 mg治疗的受试者中为20％，在接受安慰剂治疗的受试者中为22％。四名接受Onglyza治疗的受试者（4.7％）和三名接受安慰剂治疗的受试者（3.5％）报告至少发生了一次确诊的症状性低血糖症（伴有指尖葡萄糖≤50mg / dL）。

过量

在一项对照临床试验中，健康受试者每天一次口服Onglyza，剂量高达400毫克，持续2周（MRHD的80倍），没有剂量相关的临床不良反应，并且对QTc间隔没有临床意义的影响或心率。

如果用药过量，应根据患者的临床状况开始适当的支持治疗。沙格列汀及其活性代谢物通过血液透析去除（4小时内占剂量的23％）。

Onglyza说明

沙格列汀是DPP-4酶的口服活性抑制剂。

沙格列汀一水合物的化学描述为（1 S ，3 S ，5 S ）-2-[（2 S ）-2-氨基-2-（3-羟基三环[3.3.1.1 3,7 ]癸-1-基）乙酰基] -2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物或（1 S ，3 S ，5 S ）-2-[（2 S ）-2-氨基-2-（3-羟基金刚烷-1-酰基）乙酰基] -2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈水合物。经验式为C 18 H 25 N 3 O 2 •H 2 O，分子量为333.43。结构式为：

沙格列汀一水合物是白色至浅黄色或浅棕色的非吸湿性结晶性粉末。在24°C±3°C时微溶于水，在乙酸乙酯中微溶，并溶于甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，丙酮和聚乙二醇400（PEG 400）。

每片口服Onglyza薄膜衣片均含有2.79 mg盐酸沙格列汀（无水）相当于2.5 mg沙格列汀或5.58 mg盐酸沙格列汀（无水）相当于5 mg沙格列汀和以下非活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。此外，薄膜包衣包含以下惰性成分：聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛，滑石粉和氧化铁。

Onglyza-临床药理学

作用机理

响应进餐，升高浓度的肠降血糖素激素（例如胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））从小肠释放到血流中。这些激素以葡萄糖依赖性方式引起胰岛素从胰岛β细胞释放，但在数分钟内被DPP-4酶灭活。 GLP-1还降低了胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，从而降低了肝葡萄糖的产生。在2型糖尿病患者中，GLP-1的浓度降低，但胰岛素对GLP-1的反应得以保留。沙格列汀是一种竞争性DPP-4抑制剂，可减缓2型糖尿病患者中肠降血糖素激素的失活，从而增加其血流浓度，并以葡萄糖依赖性方式降低空腹和餐后血糖浓度。

药效学

在2型糖尿病患者中，施用Onglyza会在24小时内抑制DPP-4酶的活性。口服葡萄糖或进餐后，这种DPP-4抑制作用导致活性GLP-1和GIP的循环水平增加了2到3倍，胰高血糖素浓度降低，并且胰岛β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加。口服葡萄糖负荷或进餐后，胰岛素的升高和胰高血糖素的降低与空腹血糖浓度降低和葡萄糖偏移降低有关。

使用莫西沙星在40名健康受试者中进行的随机，双盲，安慰剂对照，四向交叉，主动比较研究中，Onglyza与每日剂量最高40 mg时QTc间隔或心率的临床意义的延长无关（ MRHD的8倍）。

药代动力学

沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者中相似。沙格列汀及其活性代谢物的C max和AUC值在2.5至400 mg剂量范围内成比例增加。在向健康受试者单次口服5毫克沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78 ng•h / mL和214 ng•h / mL。相应的血浆C max值分别为24 ng / mL和47 ng / mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和C max的平均变异性（％CV）小于25％。

每天以任何剂量重复给药一次，均未观察到沙格列汀或其活性代谢产物的明显积累。在每天一次以2.5至400 mg的剂量服用沙格列汀的14天内，沙格列汀及其活性代谢产物的清除率没有观察到剂量和时间依赖性。

沙格列汀每日一次5 mg服药后达到最大浓度的中值时间（T max ）为2小时，而其活性代谢物为4小时。与禁食相比，高脂餐食可导致沙格列汀的T max增加约20分钟。与禁食相比，随餐服用沙格列汀的AUC增加了27％。 Onglyza可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

沙格列汀及其在人血清中的活性代谢产物的体外蛋白质结合可以忽略不计。因此，预计在各种疾病状态（例如，肾或肝功能不全）中血液蛋白水平的变化不会改变沙格列汀的分布。

沙格列汀的代谢主要由细胞色素P450 3A4 / 5（CYP3A4 / 5）介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其效力是沙格列汀的一半。因此，强CYP3A4 / 5抑制剂和诱导剂将改变沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学[见药物相互作用（7.1） ]。

沙格列汀可通过肾脏和肝脏途径消除。单次50 mg剂量的14 C-沙格列汀后，尿中的24％，36％和75％分别以沙格列汀，其活性代谢产物和总放射性排泄。沙格列汀的平均肾脏清除率（〜230 mL / min）大于平均估计的肾小球滤过率（〜120 mL / min），表明肾脏有活跃的排泄。粪便中总共回收了22％的放射性，这表示沙格列汀剂量的一部分从胃肠道排入胆汁和/或未吸收的药物中。对健康受试者单次口服Onglyza 5 mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆终末半衰期（t 1/2 ）分别为2.5小时和3.1小时。

肾功能不全

进行了单剂量，开放标签研究，以评估沙格列汀（10 mg剂量）与具有正常肾功能的受试者相比在不同程度的慢性肾功能不全受试者中的药代动力学。 10 mg剂量不是批准的剂量。

肾脏损害的程度不影响沙格列汀或其代谢产物的C max 。在患有中度肾功能不全（eGFR 30至小于45 mL / min / 1.73 m 2 ），严重肾功能不全（eGFR 15至小于30 mL / min / 1.73 m 2 ）和经血液透析的ESRD患者中，AUC值肾功能正常的受试者中沙格列汀或其活性代谢产物的AUC值比AUC值高2倍以上。

肝功能不全

在肝损伤患者（Child-Pugh A，B和C类）中，沙格列汀的平均C max和AUC分别比健康对照者高10％和77％，单次服用10 mg剂量沙格列汀10 mg剂量不是批准的剂量。与健康对照相比，活性代谢物的相应C max和AUC分别降低了59％和33％。这些差异不被认为具有临床意义。

体重指数

建议不要根据体重指数（BMI）进行剂量调整，在人群药代动力学分析中，该指数并未被确定为沙格列汀或其活性代谢物的表观清除率的显着协变量。

性别

建议不要根据性别调整剂量。男女之间沙格列汀的药代动力学没有观察到差异。与男性相比，女性的活性代谢物暴露值比男性高约25％，但这种差异不太可能与临床相关。在人群药代动力学分析中，性别未确定为沙格列汀及其活性代谢物的表观清除率的显着协变量。

老年医学

不建议仅根据年龄调整剂量。沙格列汀的老年受试者（65-80岁）的几何平均C max和几何平均AUC值分别比年轻受试者（18-40岁）高23％和59％。老年和青年受试者之间活性代谢物药代动力学的差异通常反映了沙格列汀药代动力学的差异。沙格列汀和活性代谢产物在年轻人和老年人中的药代动力学差异可能是由于多种因素，包括随着年龄的增长肾功能和代谢能力下降。在人群药代动力学分析中，年龄未确定为沙格列汀及其活性代谢物的表观清除率的显着协变量。

种族与民族

不建议根据种族调整剂量。人群药代动力学分析比较了沙格列汀及其活性代谢产物在309位高加索人和105位非高加索人（由六个种族组成）中的药代动力学。在这两个人群之间，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学没有显着差异。

药物相互作用的体外评估

沙格列汀的代谢主要由CYP3A4 / 5介导。

在体外研究中，沙格列汀及其活性代谢物未抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，或诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，预计沙格列汀不会改变被这些酶代谢的并用药物的代谢清除率。沙格列汀是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是P-gp的重要抑制剂或诱导剂。

药物相互作用的体内评估

ND =不确定； QD =每天一次； q6h =每6小时一次； q12h =每12小时一次； BID =每天两次； LA =长效