1适应症和用途

1.1高危骨折风险的绝经后骨质疏松妇女的治疗

Prolia适用于治疗高骨折风险，定义为骨质疏松性骨折病史或多种骨折危险因素的绝经后骨质疏松妇女。或对其他可用的骨质疏松症治疗无效或不耐受的患者。在绝经后患有骨质疏松症的妇女中，Prolia可以降低椎骨，非椎骨和髋部骨折的发生率[见临床研究（ 14.1 ）]。

1.2增加骨质疏松症男性骨量的治疗

Prolia可用于增加骨折风险高的骨质疏松症患者的骨量治疗，定义为骨质疏松性骨折的病史或多种骨折危险因素；或对其他可用的骨质疏松症治疗无效或不耐受的患者[参见临床研究 （ 14.2 ） ]。

1.3接受雄激素剥夺疗法治疗前列腺癌的男性的骨丢失治疗

Prolia被认为是增加非转移性前列腺癌接受骨折雄激素剥夺治疗高风险男性骨质的治疗方法。在这些患者中，Prolia还降低了椎骨骨折的发生率[见临床研究（ 14.3 ）] 。

1.4乳腺癌患者接受辅助芳香化酶抑制剂治疗的女性骨丢失的治疗

Prolia可以作为增加骨折风险的女性的一种疗法，该疗法接受乳腺癌的辅助芳香化酶抑制剂治疗可提高骨折风险的女性[见临床研究（ 14.4 ）] 。

2剂量和给药

2.1推荐剂量

Prolia应由专业医护人员管理。

Prolia的推荐剂量为每6个月一次皮下注射60 mg。通过皮下注射在上臂，大腿上部或腹部施用Prolia。所有患者均应每天接受1000 mg钙，每天至少接受400 IU维生素D [请参阅 警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

如果错过了一定剂量的Prolia，请在患者有空时立即注射。此后，从上次注射日期起每6个月安排一次注射。

2.2准备和管理

只要溶液和容器允许，在施用前目视检查Prolia是否存在颗粒物和变色。 Prolia是一种透明，无色至浅黄色的溶液，可能包含痕量的半透明至白色的蛋白质颗粒。如果溶液变色或浑浊或溶液中含有许多颗粒或异物，请勿使用。

乳胶过敏：对乳胶敏感的人不应该使用一次性预填充注射器上的灰色针帽，该注射器包含干燥的天然橡胶（乳胶的衍生物）。

给药前，可以将Prolia从冰箱中取出并放在原容器中，使其达到室温（最高25°C / 77°F）。这通常需要15到30分钟。请勿以其他任何方式加热Prolia [请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ）] 。

带针头安全防护装置的预填充注射器的说明

重要信息：为了最大程度地减少意外针刺，Prolia一次性使用的预填充注射器将具有绿色的安全防护装置。注射后手动启动安全防护装置。

进行注射之前，请勿将绿色安全防护罩向前滑过针头；它将锁定到位并防止注射。

注射后启动绿色安全防护装置（在针头上滑动）。

一次性使用的预填充注射器上的灰色针头盖包含干燥的天然橡胶（乳胶的衍生物）；对乳胶敏感的人不应该处理瓶盖。

步骤1：移除灰色针帽

第2步：管理皮下注射

选择注射部位。 Prolia推荐的注射部位包括：上臂或大腿上部或腹部。
插入针头并皮下注射所有液体。不要管理肌肉或血管。

请勿将灰色的针帽重新戴在针上。

步骤3：立即将绿色安全防护装置滑过针头

针头指向远离您的方向…

用一只手用透明的塑料手指把持预填充的注射器。然后，另一只手抓住绿色安全防护装置的底部，将其朝着针头轻轻滑动，直到绿色安全防护装置牢固地锁定到位和/或听到“喀哒”声。请勿太牢固地握住绿色安全防护罩-如果轻握并滑动绿色防护罩，它很容易移动。

握紧手指。
轻轻地将绿色安全防护装置滑过针并牢固地锁定到位。滑过针头时，请勿太牢固地握住绿色安全防护装置。

立即将注射器和针头盖丢入最近的锐器容器中。请勿将针头盖放回旧注射器上。

3剂型和强度

• 一次性使用的预填充注射器中1 mL 60 mg / mL溶液

4禁忌症

Prolia禁忌症：

• 低钙血症：在开始使用Prolia治疗之前，必须纠正先前存在的低钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
  
• 怀孕：对孕妇服用Prolia可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。
  
• 过敏症：有对产品任何成分有系统过敏史的患者禁用Prolia。反应包括过敏反应，面部肿胀和荨麻疹[见警告和注意事项（ 5.2 ），不良反应（ 6.2 ）] 。

5警告和注意事项

5.1具有相同有效成分的药品

Prolia含有与Xgeva中相同的活性成分（denosumab）。接受Prolia的患者不应接受Xgeva。

5.2过敏

Prolia已报道临床上明显的超敏反应，包括过敏反应。症状包括低血压，呼吸困难，喉咙紧绷，面部和上呼吸道浮肿，瘙痒和荨麻疹。如果发生过敏性或其他临床上显着的过敏反应，请开始适当的治疗并停止进一步使用Prolia [请参阅禁忌症（ 4 ），不良反应（ 6.2 ）] 。

5.3低钙血症和矿物质代谢

使用Prolia可能会加剧低钙血症。在开始使用Prolia进行治疗之前，必须纠正已有的低钙血症。在易发生低血钙和矿物质代谢紊乱的患者中（例如甲状旁腺功能减退，甲状腺手术，甲状旁腺手术，吸收不良综合征，小肠切除，严重肾功能不全[肌酐清除率<30 mL / min]或接受透析的患者），强烈建议在Prolia注射后14天内补充钙和矿物质（磷和镁）。在某些售后案例中，低钙血症持续数周或数月，需要经常监测以及补充或不补充维生素D的静脉和/或口服钙替代品。

对于严重肾功能不全[肌酐清除率<30 mL / min]或接受透析治疗的患者，Prolia给药后低钙血症是重大危险。这些患者可能还会出现血清甲状旁腺激素（PTH）明显升高。指导所有严重肾功能不全的患者（包括接受透析的患者）有关低钙血症的症状以及通过补充适当的钙和维生素D来维持钙水平的重要性。

适当补充所有患者的钙和维生素D [请参阅 剂量与用法（ 2.1 ），禁忌症（ 4 ）， 不良反应（ 6.1 ）和患者咨询信息（ 17.3 ） ] 。

5.4下颌骨坏死

颌骨坏死（ONJ）可以自发发生，通常与拔牙和/或局部感染有关，且愈合延迟。据报道，接受denosumab的患者出现ONJ [见不良反应（ 6.1 ）] 。在开始Prolia治疗之前，开药者应进行常规的口腔检查。对于有侵害性牙科手术（例如拔牙，种植牙，口腔外科手术），癌症的诊断，伴随疗法（例如化学疗法，皮质类固醇，血管生成抑制剂），不良的口腔卫生和合并症（例如牙周和/或其他先前存在的牙齿疾病，贫血，凝血病，感染，假牙不合适）。 Prolia治疗期间应保持良好的口腔卫生习惯。与ONJ相关的药物的同时给药可能会增加罹患ONJ的风险。 ONJ的风险可能会随着暴露于Prolia的持续时间而增加。

对于需要侵入性牙科手术的患者，主治医师和/或口腔外科医生的临床判断应根据个人获益风险评估来指导每位患者的治疗计划。

怀疑患有Prolia或在Prolia期间患有ONJ的患者应接受牙医或口腔外科医生的护理。在这些患者中，进行ONJ的广泛牙科手术可能会加重病情。应基于个人获益风险评估考虑终止Prolia治疗。

5.5非典型股骨转子下和干phy端骨折

已报告接受Prolia的患者发生了非典型的低能量或低创伤性轴干骨折[见不良反应（ 6.1 ）] 。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。由于这些骨折也发生在未经抗吸收剂治疗的骨质疏松患者中，因此尚无因果关系。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。它们可能是双侧的，许多患者报告在患处发生前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素（例如泼尼松）的治疗。

在Prolia治疗期间，应建议患者报告新的或异常的大腿，臀部或腹股沟疼痛。任何出现大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑患有非典型骨折，并应进行评估以排除股骨不完全骨折。出现非典型股骨骨折的患者也应评估对侧肢体骨折的症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断Prolia治疗。

5.6停止Prolia治疗后的多发性脊椎骨折（MVF）

停止Prolia治疗后，骨折风险增加，包括多发性脊椎骨折的风险。停止Prolia治疗会导致骨吸收标志物增加至高于治疗前值，然后在最后一次Prolia给药后24个月恢复至治疗前值。此外，在最后一次注射后的18个月内，骨矿物质密度恢复到预处理值。 [见药效学（ 12.2 ）和临床研究（ 14.1 ） ] 。

在最后一剂Prolia给药后7个月（平均19个月）发生了新的椎骨骨折。先前的椎体骨折是Prolia停药后多发椎体骨折的预测指标。在开始使用Prolia治疗之前，评估个人的利益/风险。

如果停止Prolia治疗，请考虑过渡到另一种抗吸收治疗[请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。

5.7严重感染

在一项针对7800例绝经后骨质疏松症妇女的临床试验中，与安慰剂组相比，Prolia组中报告导致住院的严重感染率更高[请参阅不良反应 （（ 6.1 ） ] 。用Prolia治疗的患者中，严重的皮肤感染以及腹部，泌尿道和耳朵的感染更为常见。据报道，在接受Prolia治疗的患者中，心内膜炎的发生频率更高。安慰剂组和Prolia组之间的机会性感染发生率相似，治疗组之间的总体感染发生率相似。如果患者出现严重感染的体征或症状（包括蜂窝织炎），建议患者立即就医。

伴有免疫抑制剂或免疫系统受损的患者发生严重感染的风险可能更高。在使用Prolia治疗之前，请考虑此类患者的获益风险特征。对于使用Prolia时发生严重感染的患者，开药者应评估继续Prolia治疗的必要性。

5.8皮肤不良反应

在一项对超过7800名绝经后骨质疏松症妇女进行的大型临床试验中，与安慰剂组相比，Prolia组的表皮和皮肤不良事件（如皮炎，湿疹和皮疹）的发生率要高得多。这些事件大多数并非特定于注射部位[请参见 不良反应（ 6.1 ）] 。如果出现严重症状，请考虑停用Prolia。

5.9肌肉骨骼疼痛

在售后经验中，已报道服用Prolia的患者出现严重的，有时甚至使人丧失行为能力的骨，关节和/或肌肉疼痛[见不良反应（ 6.2 ）] 。开始Prolia后，症状发作的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状，请考虑停止使用[请参阅患者咨询信息（ 17.9 ）] 。

5.10抑制骨周转

在绝经后骨质疏松症妇女的临床试验中，Prolia治疗可显着抑制骨重塑，如骨转换和骨组织形态计量学指标所证明的[见临床药理学（ 12.2 ）和临床研究（ 14.1 ）] 。这些发现的意义以及Prolia的长期治疗效果尚不清楚。 Prolia观察到的抑制骨骼重塑程度的长期后果可能会导致不良后果，例如颌骨坏死，非典型骨折和骨折愈合延迟。监视患者的这些后果。

6不良反应

以下以及标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 严重感染[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
  
• 皮肤不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
  
• 颚骨坏死[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 股骨粗隆下和干Dia端股骨骨折[见警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 停止Prolia治疗后的多发性脊椎骨折[MVF] [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

Prolia报道的绝经后骨质疏松症患者最常见的不良反应是腰背痛，四肢疼痛，肌肉骨骼疼痛，高胆固醇血症和膀胱炎。

在患有骨质疏松症的男性中，Prolia所报告的最常见的不良反应是背痛，关节痛和鼻咽炎。

对于患有前列腺癌雄激素剥夺治疗或乳腺癌辅助芳香化酶抑制剂治疗的骨丢失患者，Prolia所报告的最常见的不良反应（按患者发生率≥10％）是关节痛和背痛。在临床试验中，也有四肢疼痛和肌肉骨骼疼痛的报道。

绝经后骨质疏松症患者中导致Prolia停药的最常见不良反应是背痛和便秘。

要报告的Prolia不良反应®，请致电安进医疗信息在1-800-772-6436，电邮medinfo@amgen.com，或在FDA的MedWatch报告事件。

6.1临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

在一项为期3年，随机，双盲，安慰剂对照的跨国研究中，对7808名60至91岁的绝经后妇女进行了评估，评估了Prolia在治疗绝经后骨质疏松症中的安全性。总共有3876名妇女接受安慰剂治疗，有3886名妇女每60个月接受一次60 mg皮下注射的Prolia注射。指导所有妇女每天服用至少1000毫克钙和400 IU维生素D。

安慰剂组全因死亡率的发生率为2.3％（n = 90），而Prolia组为1.8％（n = 70）。安慰剂组非致命性严重不良事件的发生率为24.2％，Prolia组为25.0％。安慰剂组和Prolia组由于不良事件而退出研究的患者百分比分别为2.1％和2.4％。

下表中显示了≥2％的绝经后骨质疏松妇女的不良反应，并且在Prolia治疗的妇女中发生率比在安慰剂治疗的妇女中发生率更高。

低钙血症
据报道，安慰剂组0.4％的女性和Prolia组1.7％的女性在任何访问时血清钙水平均降至低于8.5 mg / dL。肾功能正常的受试者在Prolia给药后约第10天出现血清钙水平最低点。

在临床研究中，与肾功能正常的受试者相比，肾功能受损的受试者血清钙水平降低的可能性更大。在对55名肾功能不同程度的受试者的研究中，在5名受试者中观察到血清钙水平<7.5 mg / dL或有症状的低钙血症。这些患者包括正常肾功能组中没有受试者，肌酐清除率在50至80 mL / min组中的10％，肌酐清除率<30 mL / min组中的29％以及血液透析中的29％组。这些受试者未接受钙和维生素D补充。在一项针对4550名绝经后骨质疏松妇女的研究中，肌酐清除率<30 mL / min的受试者在Prolia给药后10天血清钙水平的平均变化为-5.5％，肌酐清除率≥30的受试者为-3.1％毫升/分钟

严重感染
核因子κB配体（RANKL）的受体激活剂在活化的T和B淋巴细胞以及淋巴结中表达。因此，RANKL抑制剂（例如Prolia）可能会增加感染的风险。

在7808名绝经后骨质疏松妇女的临床研究中，安慰剂和Prolia治疗组的感染导致死亡的发生率均为0.2％。然而，安慰剂组非致命性严重感染的发生率为3.3％，Prolia组为4.0％。据报道由于腹部严重感染住院（0.7％安慰剂vs. 0.9％Prolia），尿路（0.5％安慰剂vs. 0.7％Prolia）和耳朵（0.0％安慰剂vs. 0.1％Prolia）。没有安慰剂患者和3例接受Prolia的患者报告有心内膜炎。

在使用Prolia治疗的患者中，皮肤感染，包括丹毒和蜂窝织炎，导致住院的发生率更高（<0.1％安慰剂对0.4％Prolia）。

机会感染的发生率与安慰剂报告的发生率相似。

皮肤反应
接受Prolia治疗的患者明显多于表皮和皮肤不良事件（如皮炎，湿疹和皮疹），据报道，安慰剂组为8.2％，Prolia组为10.8％（p <0.0001）。大多数这些事件均没有具体的注射部位[S EE 警告和注意事项（ 5.8 ）] 。

颚骨坏死
已在用Prolia [ s ee]治疗的患者的骨质疏松症临床试验计划中报道了ONJ 警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

非典型转子下和骨干骨折小号
在骨质疏松症临床试验计划中，据报道，接受Prolia治疗的患者有非典型股骨骨折。 Prolia暴露至非典型股骨骨折诊断时间的持续时间早于2½年[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

停止Prolia治疗后的多发性脊椎骨折（MVF）
在骨质疏松症临床试验计划中，有报道称Prolia停药后患者发生多发性脊椎骨折。 在绝经后骨质疏松症妇女的3期试验中，停药并留在研究中的妇女中有6％发生新的椎体骨折，停药并留在研究中的妇女中有3％发生了多发新椎体骨折。最后一次注射Prolia后，多发性脊柱骨折的平均发作时间为17个月（范围：7-43个月）。先前的椎体骨折是停药后多发性椎体骨折的预兆[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

胰腺炎
安慰剂组有4例（0.1％）患胰腺炎，Prolia组有8例（0.2％）患胰腺炎。在这些报告中，安慰剂组1例，Prolia组8例均发生严重事件，包括Prolia组1例死亡。几例患者曾有胰腺炎病史。从产品管理到事件发生的时间是可变的。

新恶性肿瘤
在安慰剂组中，新恶性肿瘤的总发生率为4.3％，在Prolia组中为4.8％。据报道，与乳房相关的新恶性肿瘤（0.7％安慰剂vs. 0.9％Prolia），生殖系统（0.2％安慰剂vs. 0.5％Prolia）和胃肠道系统（0.6％安慰剂vs. 0.9％Prolia）。与药物接触之间没有因果关系。

骨质疏松症男性增加骨量的治疗

在一项为期1年的随机，双盲，安慰剂对照研究中评估了Prolia在治疗骨质疏松症男性中的安全性。每6个月以60 mg的单剂量对总共120名男性进行安慰剂暴露，对120名男性进行皮下注射Prolia暴露。指示所有男性每天至少服用1000 mg钙和800 IU维生素D。

安慰剂组的全因死亡率发生率为0.8％（n = 1），而Prolia组的全因死亡率为0.8％（n = 1）。安慰剂组非致命性严重不良事件的发生率为7.5％，Prolia组为8.3％。安慰剂组和Prolia组由于不良事件而退出研究的患者百分比分别为0％和2.5％。

与安慰剂治疗组相比，≥5％的骨质疏松症患者和Prolia发生率更高的不良反应为：腰痛（6.7％安慰剂vs. 8.3％Prolia），关节痛（5.8％安慰剂vs. 6.7％Prolia），和鼻咽炎（5.8％的安慰剂与6.7％的Prolia）。

严重感染
安慰剂组有1名患者（0.8％）发生严重感染，而Prolia组无患者。

皮肤反应
安慰剂组有4例患者（3.3％），Prolia组有5例患者（4.2％）报告了表皮和皮肤不良事件（如皮炎，湿疹和皮疹）。

颚骨坏死
没有报告ONJ病例。

胰腺炎
安慰剂组有1例患者（0.8％），Prolia组有1例患者（0.8％）发生胰腺炎。

新恶性肿瘤
在安慰剂组中没有患者发生新的恶性肿瘤，在Prolia组中有4位（3.3％）患者发生新的恶性肿瘤（3例前列腺癌，1例基底细胞癌）。

骨质流失的治疗患者接受雄激素剥夺治疗前列腺癌或辅助芳香酶抑制剂疗法对乳腺癌

在一项为期3年，随机，双盲，安慰剂对照，跨国研究的3年研究中，评估了Prolia在接受雄激素剥夺治疗（ADT）的非转移性前列腺癌男性骨丢失治疗中的安全性，该研究针对1468名年龄在48至97岁之间的男性年份。总共725名男性与安慰剂接触，而731名男性与Prolia接触，每60个月皮下注射60毫克。指示所有男性每天至少服用1000毫克钙和400 IU维生素D。

安慰剂组严重不良事件的发生率为30.6％，Prolia组为34.6％。安慰剂组和Prolia组因不良事件而退出研究的患者百分比分别为6.1％和7.0％。

在一项为期2年的随机，双盲，安慰剂对照，跨国研究中，对252名35岁至35岁的绝经后妇女进行了评估，评估了Prolia在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗的非转移性乳腺癌女性中治疗骨丢失的安全性。 84年总共有120名妇女暴露于安慰剂，129名妇女暴露于Prolia，每60个月一次皮下注射60毫克。指导所有妇女每天服用至少1000毫克钙和400 IU维生素D。

安慰剂组严重不良事件的发生率为9.2％，Prolia组为14.7％。安慰剂组和Prolia组由于不良事件而退出研究的患者百分比分别为4.2％和0.8％。

≥10％接受ProDT治疗的接受ADT的前列腺癌治疗或接受辅助性AI乳腺癌治疗的患者中发生不良反应的发生率比安慰剂治疗的患者高，分别为：关节痛（13.0％的安慰剂与14.3％的Prolia）和疼痛（10.5％的安慰剂与11.5％的Prolia）。四肢疼痛（7.7％安慰剂vs. 9.9％Prolia）和肌肉骨骼疼痛（3.8％安慰剂vs. 6.0％Prolia） 在临床试验中也有报道。此外，在接受ADT治疗且无转移性前列腺癌的Prolia治疗男性中，观察到白内障发生率更高（安慰剂为1.2％，Prolia为4.7％）。低钙血症（血清钙<8.4 mg / dL）仅在接受Prolia治疗的患者中在第1个月就报告（2.4％vs. 0％）。

6.2售后经验

由于上市后反应是自愿地从不确定规模的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准使用Prolia的过程中，发现了以下不良反应：

• 药物相关的超敏反应：过敏反应，皮疹，荨麻疹，面部肿胀和红斑
  
• 低钙血症：严重症状性低钙血症
  
• 肌肉骨骼疼痛，包括严重的情况
  
• 甲状旁腺激素（PTH）：严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）或接受透析的患者血清PTH明显升高。
  
• Prolia停药后多发性脊椎骨折

6.3免疫原性

地诺单抗是人单克隆抗体。与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。使用电化学发光桥接免疫分析法，用Prolia治疗长达5年的患者中，不到1％（8113名患者中有55名）的结合抗体（包括预先存在的，瞬时的和发育中的抗体）呈阳性。如使用基于化学发光细胞的体外生物学分析所评估的，没有患者测试中和抗体呈阳性。没有证据表明结合抗体的发展与药代动力学特征，毒性特征或临床反应的改变有关。

抗体形成的发生率高度取决于测定的灵敏度和特异性。另外，观察到的阳性抗体（包括中和抗体）测试结果的发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将地诺单抗抗体与其他产品抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

7药物相互作用

在绝经后骨质疏松症的受试者中，Prolia（60 mg皮下注射）对咪达唑仑的药代动力学没有影响，咪达唑仑是通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢的，这表明它不应该影响该酶在该人群中代谢药物的药代动力学[看到 [临床药理学（ 12.3 ）] 。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要
Prolia禁忌用于孕妇，因为它可能对胎儿造成伤害。孕妇中使用地诺单抗的数据不足，无法告知与药物相关的不良发育结果风险。在整个妊娠期间每月从食蟹猴中摄取地诺单抗的子宫地塞单抗的暴露量比建议的人类剂量高出50倍（基于体重），这会导致胎儿丢失，死产和出生后死亡率增加，并且淋巴结缺失，骨骼生长异常，并降低新生儿生长（参见数据） 。

数据

动物资料

已在食蟹猴和基因工程小鼠中研究了地诺单抗对产前发育的影响，在该小鼠中，通过基因去除而关闭了RANK配体（RANKL）的表达（“敲除小鼠”）。在整个妊娠期从妊娠第20天开始以皮下注射地诺单抗的食蟹猴，其药理活性剂量比推荐的人体剂量高50倍（基于体重），在妊娠，死产和产后死亡率方面胎儿的流失率增加。后代的其他发现包括无腋窝，腹股沟，下颌和肠系膜淋巴结。骨骼生长异常，骨骼强度降低，造血功能减少，牙齿发育不良和牙齿错位;并降低了新生儿的成长。出生至1个月大时，婴儿的denosumab血药水平可测（占母亲血药水平的22-621％）。

从出生到6个月大的恢复期过后，对骨骼质量和强度的影响恢复正常；尽管牙齿发育不良仍然很明显，但对牙齿萌发没有不利影响；腋窝和腹股沟淋巴结不存在，而下颌和肠系膜淋巴结虽小；在一只康复动物中发现了多个组织中最小至中等程度的矿化。没有证据表明分娩前会对母亲造成伤害；产妇不良反应在产程中很少发生。产妇乳腺发育正常。由于仅评估一种剂量为50 mg / kg，因此没有为该研究确定胎儿NOAEL（没有可观察到的不良反应水平）。暴露于子宫中狄诺塞麦的雌性后代6个月大的乳腺组织病理学正常；但是，尚未完全评估发育和哺乳期。

在RANKL基因敲除小鼠中，缺乏RANKL（denosumab的靶标）也引起胎儿淋巴结发育不全，并导致出生后牙列和骨骼生长受损。怀孕的RANKL基因敲除小鼠表现出母乳腺的成熟改变，从而导致泌乳受损[见特定人群的使用（ 8.2 ）和非临床毒理学（ 13.2 ）] 。

地诺单抗致畸作用的无效剂量未知。然而，在食蟹猴中确定的C max为22.9 ng / mL，是未观察到denosumab的生物学效应（NOEL）（对RANKL无抑制作用）的水平[参见临床药理学（ 12.3 ）]。

8.2哺乳

风险摘要

There is no information regarding the presence of denosumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Denosumab was detected in the maternal milk of cynomolgus monkeys up to 1 month after the last dose of denosumab (≤ 0.5% milk:serum ratio) and maternal mammary gland development was normal, with no impaired lactation. However, pregnant RANKL knockout mice showed altered maturation of the maternal mammary gland, leading to impaired lactation [see Use in Specific Population s ( 8.1 ), Nonclinical Toxicology ( 13.2 ) ] .

8.3 Females and Males of Reproductive Potential

避孕
雄性
Denosumab was present at low concentrations (approximately 2% of serum exposure) in the seminal fluid of male subjects given Prolia. Following vaginal intercourse, the maximum amount of denosumab delivered to a female partner would result in exposures approximately 11,000 times lower than the prescribed 60 mg subcutaneous dose, and at least 38 times lower than the NOEL in monkeys.

Therefore, male condom use would not be necessary as it is unlikely that a female partner or fetus would be exposed to pharmacologically relevant concentrations of denosumab via seminal fluid [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.4小儿使用

Prolia is not recommended in pediatric patients. The safety and effectiveness of Prolia in pediatric patients have not been established.

Treatment with Prolia may impair bone growth in children with open growth plates and may inhibit eruption of dentition. In neonatal rats, inhibition of RANKL (the target of Prolia therapy) with a construct of osteoprotegerin bound to Fc (OPG-Fc) at doses ≤ 10 mg/kg was associated with inhibition of bone growth and tooth eruption. Adolescent primates treated with denosumab at doses 10 and 50 times (10 and 50 mg/kg dose) higher than the recommended human dose of 60 mg administered every 6 months, based on body weight (mg/kg), had abnormal growth plates, considered to be consistent with the pharmacological activity of denosumab.

Cynomolgus monkeys exposed in utero to denosumab exhibited bone abnormalities, an absence of axillary, inguinal, mandibular, and mesenteric lymph nodes, reduced hematopoiesis, tooth malalignment, and decreased neonatal growth. Some bone abnormalities recovered once exposure was ceased following birth; however, axillary and inguinal lymph nodes remained absent 6 months post-birth [s ee Use in Specific Populations ( 8.1 ) ] .

8.5老年用途

Of the total number of patients in clinical studies of Prolia, 9943 patients (76%) were ≥ 65 years old, while 3576 (27%) were ≥ 75 years old. Of the patients in the osteoporosis study in men, 133 patients (55%) were ≥ 65 years old, while 39 patients (16%) were ≥ 75 years old. No overall differences in safety or efficacy were observed between these patients and younger patients, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

8.6肾功能不全

No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.

In clinical studies, patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL/min) or receiving dialysis were at greater risk of developing hypocalcemia. Consider the benefit-risk profile when administering Prolia to patients with severe renal impairment or receiving dialysis. Clinical monitoring of calcium and mineral levels (phosphorus and magnesium) is highly recommended. Adequate intake of calcium and vitamin D is important in patients with severe renal impairment or receiving dialysis [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) , Adverse Reactions ( 6.1 ), and Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ] .

8.7肝功能不全

No clinical studies have been conducted to evaluate the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Prolia.

10过量

There is no experience with overdosage with Prolia.

11说明

Prolia (denosumab) is a human IgG2 monoclonal antibody with affinity and specificity for human RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand). Denosumab has an approximate molecular weight of 147 kDa and is produced in genetically engineered mammalian (Chinese hamster ovary) cells.

Prolia is a sterile, preservative-free, clear, colorless to pale yellow solution.

Each 1 mL single-use prefilled syringe of Prolia contains 60 mg denosumab (60 mg/mL solution), 4.7% sorbitol, 17 mM acetate, 0.01% polysorbate 20, Water for Injection (USP), and sodium hydroxide to a pH of 5.2.

12临床药理学

12.1行动机制

Prolia binds to RANKL, a transmembrane or soluble protein essential for the formation, function, and survival of osteoclasts, the cells responsible for bone resorption. Prolia prevents RANKL from activating its receptor, RANK, on the surface of osteoclasts and their precursors. Prevention of the RANKL/RANK interaction inhibits osteoclast formation, function, and survival, thereby decreasing bone resorption and increasing bone mass and strength in both cortical and trabecular bone.

12.2药效学

In clinical studies, treatment with 60 mg of Prolia resulted in reduction in the bone resorption marker serum type 1 C-telopeptide (CTX) by approximately 85% by 3 days, with maximal reductions occurring by 1 month. CTX levels were below the limit of assay quantitation (0.049 ng/mL) in 39% to 68% of patients 1 to 3 months after dosing of Prolia. At the end of each dosing interval, CTX reductions were partially attenuated from a maximal reduction of ≥ 87% to ≥ 45% (range: 45% to 80%), as serum denosumab levels diminished, reflecting the reversibility of the effects of Prolia on bone remodeling. These effects were sustained with continued treatment. Upon reinitiation, the degree of inhibition of CTX by Prolia was similar to that observed in patients initiating Prolia treatment.

Consistent with the physiological coupling of bone formation and resorption in skeletal remodeling, subsequent reductions in bone formation markers (ie osteocalcin and procollagen type 1 N-terminal peptide [PlNP]) were observed starting 1 month after the first dose of Prolia. After discontinuation of Prolia therapy, markers of bone resorption increased to levels 40% to 60% above pretreatment values but returned to baseline levels within 12 months.

12.3药代动力学

In a study conducted in healthy male and female volunteers (n = 73, age range: 18 to 64 years) following a single subcutaneously administered Prolia dose of 60 mg after fasting (at least for 12 hours), the mean maximum denosumab concentration (C max ) was 6.75 mcg/mL (standard deviation [SD] = 1.89 mcg/mL). The median time to maximum denosumab concentration (T max ) was 10 days (range: 3 to 21 days). After C max , serum denosumab concentrations declined over a period of 4 to 5 months with a mean half-life of 25.4 days (SD = 8.5 days; n = 46). The mean area-under-the-concentration-time curve up to 16 weeks (AUC 0 - 16 weeks ) of denosumab was 316 mcg•day/mL (SD = 101 mcg•day/mL).

No accumulation or change in denosumab pharmacokinetics with time was observed upon multiple dosing of 60 mg subcutaneously administered once every 6 months.

Prolia pharmacokinetics were not affected by the formation of binding antibodies.

A population pharmacokinetic analysis was performed to evaluate the effects of demographic characteristics. This analysis showed no notable differences in pharmacokinetics with age (in postmenopausal women), race, or body weight (36 to 140 kg).

Seminal Fluid Pharmacokinetic Study
Serum and seminal fluid concentrations of denosumab were measured in 12 healthy male volunteers (age range: 43-65 years). After a single 60 mg subcutaneous administration of denosumab, the mean (± SD) C max values in the serum and seminal fluid samples were 6170 (± 2070) and 100 (± 81.9) ng/mL, respectively, resulting in a maximum seminal fluid concentration of approximately 2% of serum levels. The median (range) T max values in the serum and seminal fluid samples were 8.0 (7.9 to 21) and 21 (8.0 to 49) days, respectively. Among the subjects, the highest denosumab concentration in seminal fluid was 301 ng/mL at 22 days post-dose. On the first day of measurement (10 days post-dose), nine of eleven subjects had quantifiable concentrations in semen. On the last day of measurement (106 days post-dose), five subjects still had quantifiable concentrations of denosumab in seminal fluid, with a mean (± SD) seminal fluid concentration of 21.1 (± 36.5) ng/mL across all subjects (n = 12).

药物相互作用
In a study of 17 postmenopausal women with osteoporosis, midazolam (2 mg oral) was administered 2 weeks after a single dose of denosumab (60 mg subcutaneous injection), which approximates the T max of denosumab. Denosumab did not affect the pharmacokinetics of midazolam, which is metabolized by cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). This indicates that denosumab should not alter the pharmacokinetics of drugs metabolized by CYP3A4 in postmenopausal women with osteoporosis.

Speci fic Populations
Gender : Mean serum denosumab concentration-time profiles observed in a study conducted in healthy men ≥ 50 years were similar to those observed in a study conducted in postmenopausal women using the same dose regimen.

Age : The pharmacokinetics of denosumab were not affected by age across all populations studied whose ages ranged from 28 to 87 years.

Race: The pharmacokinetics of denosumab were not affected by race.

Renal Impairment: In a study of 55 patients with varying degrees of renal function, including patients on dialysis, the degree of renal impairment had no effect on the pharmacokinetics of denosumab; thus, dose adjustment for renal impairment is not necessary.

Hepatic Impairment: No clinical studies have been conducted to evaluate the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of denosumab.

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity
The carcinogenic potential of denosumab has not been evaluated in long-term animal studies.

Mutagenicity
The genotoxic potential of denosumab has not been evaluated.

生育能力受损
Denosumab had no effect on female fertility or male reproductive organs in monkeys at doses that were 13- to 50-fold higher than the recommended human dose of 60 mg subcutaneously administered once every 6 months, based on body weight (mg/kg).

13.2动物毒理学和/或药理学

Denosumab is an inhibitor of osteoclastic bone resorption via inhibition of RANKL.

In ovariectomized monkeys, once-monthly treatment with denosumab suppressed bone turnover and increased bone mineral densi

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