Qbrelis

Qbrelis的适应症和用法

高血压

Qbrelis适用于治疗6岁及以上的成人患者和小儿高血压，以降低血压。降低血压可以降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。这些益处已在来自各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

在随机对照试验中已显示了来自各种药理学类别且具有不同作用机理的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，并且可以得出结论，这是降低血压，而不是该药的其他某些药理特性。 ，这是这些好处的主要责任。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

在黑人患者中，某些降压药对血压的影响较小（作为单一疗法），许多降压药具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Qbrelis可以单独使用，也可以与其他降压药一起使用[见临床研究（ 14.1 ）] 。

心脏衰竭

Qbrelis可以减少收缩性心力衰竭的体征和症状[见临床研究（ 14.2 ）] 。

降低急性心肌梗死死亡率

Qbrelis可以降低急性心肌梗死24小时内血流动力学稳定的患者的死亡率。患者应酌情接受标准推荐的治疗方法，例如溶栓剂，阿司匹林和β受体阻滞剂[见临床研究（ 14.3 ）] 。

Qbrelis剂量和给药

高血压

大人

成人的初始疗法：推荐的初始剂量是每天一次口服10 mg。根据血压反应调整剂量。通常的剂量范围是每天20到40毫克，每天服用一次。每天使用的剂量最高为80 mg，但似乎并未产生更大的作用。

成人使用利尿剂

如果不能仅通过Qbrelis来控制血压，则可以添加低剂量的利尿剂（例如hydrochlorothiazide，12.5 mg）。加入利尿剂后，有可能减少Qbrelis的剂量。

成人高血压患者服用利尿剂的建议起始剂量为每天5 mg。

6岁及以上高血压的小儿患者

对于肾小球滤过率> 30 mL / min / 1.73m 2的小儿患者，建议的起始剂量为每天口服一次，每千克0.07 mg（最多5 mg）。每天应根据血压反应调整剂量，最高每公斤最多0.61毫克（最高40毫克）。尚未在儿科患者中研究过高于0.61 mg / kg的剂量（或超过40 mg） [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

不建议在6岁以下的小儿患者或肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73m 2的小儿患者中使用Qbrelis [请参阅在特定人群中使用（ 8.4 ）和临床研究（ 14.1 ）]。

心脏衰竭

当与利尿剂和（通常）洋地黄作为收缩性心力衰竭的辅助治疗剂一起使用时，Qbrelis的建议起始剂量为每天口服5 mg。这些低钠血症患者（血清钠<130 mEq / L）的推荐起始剂量为每天2.5 mg。每天增加一次，最大耐受量为40毫克。

可能需要调整利尿剂的剂量以最大程度地减少血容量过低，血容量过低可能会导致低血压[见警告和注意事项（ 5.4 ）和药物相互作用（ 7.1 ）] 。在有效控制低血压后，Qbrelis初始剂量后出现低血压并不排除随后对该药物进行仔细的剂量滴定。

降低急性心肌梗死死亡率

引发

对于在急性心肌梗塞症状发作后24小时内具有血液动力学稳定的患者，口服Qbrelis 5 mg，24小时后口服5 mg，然后每天一次10 mg。给药应持续至少六周。对于梗塞后前三天内收缩压低（≤120 mmHg和> 100 mmHg）的患者，开始每天2.5 mg一次治疗[见警告和注意事项（ 5.4 ）]，并根据耐受性进行调整。

保养

通常的维持剂量是每天一次10毫克。如果在维持治疗期间发生低血压（收缩压≤100 mmHg），则每天给予5 mg，如有需要，可暂时降低至2.5 mg。如果发生长期低血压（收缩压<90 mmHg超过1小时），则应撤回Qbrelis。

肾功能不全患者的剂量

肌酐清除率> 30 mL / min的患者无需调整Qbrelis的剂量。对于肌酐清除率≥10 mL / min和≤30 mL / min的患者，将Qbrelis的初始剂量降低至通常推荐剂量的一半，即高血压，每日一次5 mg；收缩性心力衰竭，每天一次2.5毫克，急性心肌梗塞，每天一次2.5毫克。最多可耐受40毫克/天的滴定度。对于血液透析或肌酐清除率<10 mL / min的患者，建议的初始剂量为每天2.5 mg [请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

Qbrelis口服溶液可以装在150 mL的瓶子中，其中装有1 mg / mL的赖诺普利溶液。 Qbrelis口服溶液是澄清至微乳白色的液体。

禁忌症

Qbrelis禁用于以下患者：

•

与先前使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗有关的血管性水肿或超敏反应史

•

遗传性或特发性血管性水肿

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与Qbrelis并用[见药物相互作用（ 7.4 ）] 。

Qbrelis禁忌与中性溶酶抑制剂（例如沙比特利）合用。不得在中性溶酶抑制剂沙比特利/缬沙坦换药或换药后的36小时内使用Qbrelis [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

警告和注意事项

胎儿毒性

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快停用Qbrelis [请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

血管性水肿和类过敏反应

血管性水肿

头颈部血管性水肿

在治疗期间的任何时候，接受血管紧张素转化酶抑制剂（包括赖诺普利）治疗的患者均出现面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉头血管性水肿，包括一些致命的反应。舌，声门或喉部受累的患者可能会发生气道阻塞，尤其是那些有气道手术史的患者。应立即停用Qbrelis，并应提供适当的治疗和监测，直到完全和持续解决血管性水肿的体征和症状。

具有与ACE抑制剂治疗无关的血管性水肿病史的患者在接受ACE抑制剂时可能会增加血管性水肿的风险[见禁忌症（ 4 ）] 。与非黑人患者相比，黑人中的ACE抑制剂与更高的血管性水肿发生率有关。

接收ACE抑制剂和mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）的抑制剂联合给药的患者（例如，西罗莫司脂化，西罗莫司，依维莫司）疗法或中性溶酶抑制剂可以是在增加的风险对于血管性水肿[见药物相互作用（ 7.7 ， 7.8 ）]。

肠血管性水肿

用ACE抑制剂治疗的患者发生了肠道血管性水肿。这些患者出现腹痛（有或没有恶心或呕吐）；在某些情况下，没有面部血管性水肿的病史，C-1酯酶水平正常。在某些情况下，可通过包括腹部CT扫描或超声检查在内的程序或在手术中诊断出血管性水肿，并在停用ACE抑制剂后症状得以缓解。

过敏反应

脱敏过程中的类过敏反应

两名在接受ACE抑制剂的同时接受膜翅目毒液脱敏治疗的患者持续威胁生命的类过敏反应。

透析期间的类过敏反应

在一些使用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中，发生了可能危及生命的类过敏反应。在此类患者中，必须立即停止透析，并且必须开始积极治疗类过敏反应。在这些情况下，抗组胺药不能缓​​解症状。在这些患者中，应考虑使用不同类型的透析膜或不同种类的降压药。在进行低密度脂蛋白单采与硫酸葡聚糖吸收的患者中也有过敏样反应的报道。

肾功能受损

定期监测接受Qbrelis治疗的患者的肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起包括急性肾衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭，心肌梗塞后或容量减少的患者）可能有发展的特别危险Qbrelis急性肾功能衰竭。对于在Qbrelis上出现肾功能临床显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[见不良反应（ 6.1 ）和药物相互作用（ 7.4 ）] 。

低血压

Qbrelis会引起症状性低血压，有时并发少尿，进行性氮质血症，急性肾衰竭或死亡。患有过度低血压风险的患者包括以下状况或特征的患者：收缩压低于100 mmHg的心力衰竭，缺血性心脏病，脑血管疾病，低钠血症，高剂量利尿剂治疗，肾透析或大量和/或食盐耗尽任何病因。

在这些患者中，应在非常密切的医学监督下开始Qbrelis的治疗，并且在治疗的前两周以及增加Qbrelis和/或利尿剂的剂量时应密切随访这些患者。对于急性心肌梗死后血流动力学不稳定的患者，避免使用Qbrelis。

重度主动脉瓣狭窄或肥厚型心肌病患者也可能出现症状性低血压。

手术/麻醉

在进行大手术或在麻醉过程中使用会产生低血压的药物的患者，Qbrelis可能会在代偿性肾素释放后阻断血管紧张素II的形成。如果发生低血压并被认为是由于这种机制引起的，则可以通过扩大体积进行纠正。

高钾血症

接受Qbrelis的患者应定期监测血清钾。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。高钾血症发生的危险因素包括肾功能不全，糖尿病和同时使用保钾利尿剂，钾补充剂和/或含钾盐替代品[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

肝功能衰竭

ACE抑制剂与一种综合征有关，该综合征始于胆汁淤积性黄疸或肝炎，并发展为暴发性肝坏死，有时甚至死亡。该综合征的机制尚不清楚。接受ACE抑制剂而出现黄疸或肝酶显着升高的患者应停用ACE抑制剂并接受适当的治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

高血压

在接受赖诺普利治疗的高血压患者的临床试验中，接受赖诺普利治疗的患者中有5.7％因不良反应而中止治疗。

单独使用赖诺普利可观察到以下不良反应（赖诺普利组的事件比安慰剂多2％）：头痛（3.8％），头晕（3.5％）和咳嗽（2.5％）。

心脏衰竭

在用赖诺普利治疗长达四年的收缩性心力衰竭患者中，有11％的患者因不良反应而中止治疗。在针对心力衰竭患者的对照研究中，赖诺普利治疗12周的患者中有8.1％的患者中止治疗，而安慰剂治疗12周的患者中有7.7％的患者中止了治疗。

赖诺普利存在以下不良反应（莱诺普利的事件比安慰剂多2％）：低血压（3.8％）和胸痛（2.1％）。

在两次剂量的ATLAS试验中[见临床研究（ 14.2 ）] ，在低剂量和高剂量组中，由于不良反应而导致的停药在停药总数（17-18％）或在停药总数中没有差异。罕见的特异性反应（<1％）。在高剂量组中，以下不良反应大多与ACE抑制有关，更常见：

急性心肌梗塞

与未服用赖诺普利的患者相比，接受赖诺普利治疗的患者低血压发生率较高（5.3％），肾功能不全（1.3％）更高。

在对照临床试验中，用赖诺普利治疗的高血压或心力衰竭患者中有1％或更高发生的其他临床不良反应，未在标签的其他部分列出：

身体整体：疲劳，虚弱，体位正常。

消化系统：胰腺炎，便秘，肠胃气胀，口干，腹泻。

血液学：罕见的骨髓抑制，溶血性贫血，白细胞减少/中性粒细胞减少和血小板减少的病例。

内分泌：糖尿病，抗利尿激素分泌不当。

代谢：痛风。

皮肤：荨麻疹，脱发，光敏性，红斑，潮红，发汗，皮肤假性淋巴瘤，毒性表皮坏死溶解，史蒂文斯-约翰逊综合症和瘙痒症。

特殊感觉：视力丧失，复视，视力模糊，耳鸣，畏光，味觉障碍，嗅觉障碍。

泌尿生殖系统：阳Imp。

其他：已报道一种症状复合体，其中可能包括阳性ANA，红细胞沉降率升高，关节痛/关节炎，肌痛，发烧，血管炎，嗜酸性粒细胞增多，白细胞增多，感觉异常和眩晕。皮疹，光敏性或其他皮肤病学表现可能单独出现或与这些症状结合出现。

临床实验室测试结果

血清钾：在临床试验中，在接受赖诺普利治疗的高血压和心力衰竭患者中，分别有2.2％和4.8％发生高钾血症（血清钾大于5.7 mEq / L） [见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

肌酐，血尿素氮：在仅接受赖诺普利治疗的高血压患者中，约有2％的人观察到血尿素氮和血清肌酐的少量增加，这种作用在停药后可逆。并发利尿剂和肾动脉狭窄的患者增加更多[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。伴随利尿剂治疗的心力衰竭患者中11.6％的患者血尿素氮和血清肌酐水平出现可逆的轻微增加。通常，当利尿剂的剂量减少时，这些异常现象会消失。

赖诺普利治疗的GISSI-3试验中患有急性心肌梗塞的患者在院内和六周时（将肌酐浓度增至3 mg / dL以上或加倍），肾功能不全的发生率较高（2.4％对安慰剂为1.1％）或更高的基线血清肌酐浓度）。

血红蛋白和血细胞比容：赖诺普利治疗的患者经常发生血红蛋白和血细胞比容的小幅下降（分别下降约0.4 g％和1.3 vol％），但对于没有其他原因引起的贫血的患者，其临床意义不大。在临床试验中，只有不到0.1％的患者因贫血而中止治疗。

上市后经验

在批准的赖诺普利批准后使用期间发现了以下不良反应，这些不良反应未包括在标签的其他部分中。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

其他反应包括：

代谢与营养失调

低钠血症[见警告和注意事项（ 5.4 ）] ，糖尿病患者口服抗糖尿病药或胰岛素引起的低血糖病例[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

神经系统和精神疾病

情绪变化（包括抑郁症状），精神错乱，幻觉

皮肤和皮下组织疾病

银屑病

药物相互作用

利尿剂

利尿剂患者开始Qbrelis可能会导致血压过度降低。在开始Qbrelis治疗之前，通过减少或中止利尿剂或增加盐的摄入量，可以最小化Qbrelis产生降压作用的可能性。如果不可能，请降低Qbrelis的起始剂量[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）和警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

Qbrelis减轻了由噻嗪类利尿剂引起的钾流失。保钾利尿剂（螺内酯，阿米洛利，氨苯蝶啶等）会增加高钾血症的风险。因此，如果需要同时使用此类药物，请经常监测患者的血清钾。

抗糖尿病药

同时服用Qbrelis和抗糖尿病药（胰岛素，口服降糖药）可能会增加降血糖作用，并有发生低血糖的风险。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不全的患者，NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与ACE抑制剂（包括赖诺普利）的并用可能导致肾功能恶化包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受赖诺普利和NSAID治疗的患者的肾功能。

NSAID可能会削弱ACE抑制剂（包括赖诺普利）的抗高血压作用。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。

VA NEPHRON试验招募了1448例2型糖尿病，尿白蛋白与肌酐比率升高，估计肾小球滤过率降低（肾小球滤过率30至89.9 mL / min）的患者，并在氯沙坦治疗的背景下将他们随机分为赖诺普利或安慰剂并追踪了他们2.2年的中位数。与单药治疗相比，接受氯沙坦和赖诺普利联合治疗的患者在GFR下降，终末期肾脏疾病或死亡的合并终点方面未获得任何其他益处，但与单药治疗组相比，高钾血症和急性肾损伤的发生率增加。

通常，避免同时使用RAS抑制剂。密切监测Qbrelis和其他影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Qbrelis并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与Qbrelis一起使用。

锂

据报道，锂与药物同时使用会导致锂的清除，包括ACE抑制剂的患者会出现锂中毒。停用锂和ACE抑制剂后，锂毒性通常是可逆的。并发使用期间监测血清锂水平。

金

很少有人在接受注射金（金硫代苹果酸钠）和伴有赖诺普利的ACE抑制剂治疗的患者中出现亚硝酸盐反应（症状包括面部潮红，恶心，呕吐和低血压）。

mTOR抑制剂

接受mTOR抑制剂（例如西罗莫司，西罗莫司，依维莫司）治疗的患者可能会出现血管性水肿的危险性增加[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

脑啡肽酶抑制剂

服用中性溶酶抑制剂的患者可能出现血管性水肿的风险增加[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

对孕妇服用Qbrelis可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。如果检测到怀孕，请尽快停用Qbrelis。

所指示人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

孕妇羊水过少，在妊娠中期和晚期使用会影响肾素-血管紧张素系统的药物导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全和骨骼变形，包括头骨发育不全，低血压和死亡。在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲该胎儿的潜在危险。

进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有宫内暴露于Qbrelis的低血压，少尿和高钾血症的婴儿。如果子宫内有Qbrelis暴露史的新生儿发生少尿或低血压，则应支持血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压并替代肾功能紊乱。

哺乳期

没有关于母乳中赖诺普利的存在或赖诺普利对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。大鼠乳汁中存在利诺普利。由于母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议妇女在Qbrelis治疗期间不要母乳喂养。

儿科用

赖诺普利的抗高血压作用和安全性已在6至16岁的儿科患者中确立[见剂量和给药方法（ 2.1 ）和临床研究（ 14.1 ）] 。在儿科患者和成年患者的不良反应之间未发现相关差异。

在6岁以下的小儿患者或肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73 m 2的小儿患者中，尚不能确定赖诺普利的安全性和有效性[参见剂量和用法（ 2.1 ），临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14.1 ）] 。

有宫内暴露于Qbrelis病史的新生儿

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

老人用

对于老年患者，无需使用Qbrelis调整剂量。在赖诺普利对心肌梗塞患者的临床研究中（GISSI-3试验），有4,413名（47％）为65岁及以上，而1,656名（18％）为75岁及以上。在这项研究中，年龄在75岁及以上的患者中有4.8％的患者由于肾功能不全而中断了赖诺普利治疗，而年龄在75岁以下的患者中有1.3％的患者中止了赖诺普利治疗。在老年和年轻患者之间未观察到其他安全性或有效性差异，但不能排除某些老年患者具有更高的敏感性。

种族

包括Qbrelis在内的ACE抑制剂对黑人的血压影响要比非黑人小。

肾功能不全

进行血液透析或肌酐清除率≤30 mL / min的患者需要调整Qbrelis的剂量。肌酐清除率> 30 mL / min的患者无需调整Qbrelis的剂量[参见剂量和用法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

在单次口服20 g / kg剂量后，在大鼠中未发生致死性，在接受相同剂量的20只小鼠中有一只死亡。药物过量的最可能的表现是低血压，为此通常的治疗方法是静脉输注生理盐水。

可以通过血液透析除去赖诺普利[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Qbrelis说明

Lisinopril是一种口服长效血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。赖诺普利是合成的肽衍生物，其以二水合物形式生产，在化学上被描述为1- [ N 2 -[（ S ）-1-羧基-3-苯基丙基] -L-赖氨酰] -L-脯氨酸二水合物。其分子式为C 21 H 31 N 3 O 5 ·2H 2 O，结构式为：

利诺普利为白色至类白色结晶性粉末，分子量为441.52（对于二水合物）。它溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇。

Qbrelis（赖诺普利），1 mg / mL，是一种即用型水性制剂。每1毫升口服溶液含有1.09毫克赖诺普利二水合物，相当于1毫克赖诺普利作为活性成分和以下非活性成分：纯净水，木糖醇，柠檬酸钠，柠檬酸，苯甲酸钠和盐酸或可以添加氢氧化钠调节pH值。解决方案是透明的至微乳白色。溶液的pH范围为4.3至5.1。 Qbrelis以150毫升溶液的形式提供，包装在150毫升圆形，白色，不透明，高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，该瓶带有白色，聚丙烯，防儿童腐蚀的瓶盖，带有热感应层状内部密封。

Qbrelis-临床药理学

作用机理

利诺普利抑制人类受试者和动物的血管紧张素转化酶（ACE）。 ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II还刺激肾上腺皮质的醛固酮分泌。赖诺普利对高血压和心力衰竭的有益作用似乎主要来自抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。 ACE的抑制导致血浆血管紧张素II减少，从而导致血管升压活性降低和醛固酮分泌降低。后者的减少可能导致血清钾的少量增加。在仅使用赖诺普利治疗长达24周的肾功能正常的高血压患者中，血清钾的平均增加量约为0.1 mEq / L。但是，约15％的患者升高幅度大于0.5 mEq / L，约6％的患者降低幅度大于0.5 mEq / L。在同一研究中，接受赖诺普利和氢氯噻嗪治疗长达24周的患者的血钾平均下降幅度为0.1 mEq / L。大约4％的患者升高幅度大于0.5 mEq / L，约12％的患者降低幅度大于0.5 mEq / L [参见临床研究（ 14.1 ）] 。去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈会导致血浆肾素活性增加。

ACE与激肽酶相同，激肽酶可降解缓激肽。缓激肽（一种有效的血管抑制肽）的水平升高是否在Qbrelis的治疗作用中发挥作用尚待阐明。

虽然据信Qbrelis降低血压的机制主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但Qbrelis即使在低肾素高血压患者中也具有降压作用。尽管赖诺普利在所有研究的种族中均抗高血压，但黑人高血压患者（通常是低肾素高血压人群）对单药治疗的平均反应比非黑人患者小。

赖诺普利和氢氯噻嗪的同时给药进一步降低了黑人和非黑人患者的血压，并且血压反应的种族差异不再明显。

药效学

高血压

成年患者：对高血压患者进行赖诺普利治疗可同时降低仰卧位和站立时血压，而无代偿性心动过速。尽管体位性低血压可能会发生，但通常并没有观察到，并且在体量和/或盐分不足的患者中应预见到[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。当与噻嗪类利尿剂一起使用时，两种药物的降压作用近似相加。

在大多数接受研究的患者中，口服单独剂量的赖诺普利后一小时即可观察到降压活性的开始，并且血压峰值降低了6小时。尽管在建议的单日剂量给药后24小时观察到抗高血压作用，但在某些剂量为20 mg或更高剂量的研究中，该作用更为一致，且平均作用明显大于较低剂量。然而，在所有研究剂量下，给药后24小时的平均降压作用均比给药后6小时小得多。

赖诺普利的抗高血压作用在长期治疗期间得以维持。与治疗前的水平相比，赖诺普利的突然停药与血压的快速升高或血压的显着升高没有关联。

非甾体类消炎药

在一项针对36位轻度至中度高血压患者的研究中，将赖诺普利的单独降压作用与赖诺普利与消炎痛同时给予的效果进行了比较，尽管两种方案之间的差异并不显着，但消炎痛的使用却降低了疗效。

药代动力学

成年患者：Qbrelis在禁食和进食条件下与赖诺普利片具有生物等效性。

口服赖诺普利片后，赖诺普利的峰值血清浓度在约7小时内出现，尽管趋势是在急性心肌梗塞患者中达到峰值血清浓度的时间略有延迟。食物不会改变赖诺普利片的生物利用度。血清浓度下降显示出延长的终末期，这不会导致药物蓄积。该末期可能代表与ACE的饱和结合，并且与剂量不成比例。多次给药后，赖诺普利的有效半衰期为12小时。

Lisinopril似乎不与其他血清蛋白结合。 Lisinopril不会进行新陈代谢，并且会完全不变地排入尿液。根据尿液恢复，赖诺普利的平均吸收程度约为25％，在所有测试剂量（5-80 mg）下，受试者之间的差异较大（6-60％）。在稳定的NYHA II-IV级充血性心力衰竭患者中，赖诺普利的绝对生物利用度降低至16％，并且分布量似乎比正常受试者略小。赖诺普利在急性心肌梗死患者中的口服生物利用度与健康志愿者相似。

肾功能受损会减少赖诺普利的清除，赖诺普利的清除主要通过肾脏排泄，但是这种降低仅在肾小球滤过率低于30 mL / min时才具有临床意义。高于该肾小球滤过率，消除半衰期几乎不变。但是，随着损伤的增加，赖诺普利的峰值和谷值会增加，达到峰值浓度的时间会增加，达到稳定状态的时间会延长[见剂量和用法（ 2.4 ）] 。可以通过血液透析去除赖诺普利。

小儿患者：研究了赖诺普利在6岁至16岁之间肾小球滤过率> 30 mL / min / 1.73 m 2的29名小儿高血压患者的药代动力学。在以每千克0.1至0.2 mg的剂量给药后，赖诺普利的稳态血药浓度峰值出现在6小时之内，并且基于尿液恢复的吸收程度约为28％。这些值类似于以前在成人中获得的值。体重30公斤的儿童赖诺普利口服清除率（全身清除率/绝对生物利用度）的典型值为10 L / h，与肾脏功能成正比。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

当雄性和雌性大鼠每天以高达90 mg / kg的剂量给予赖诺普利105周时（根据体重和身体的最大建议每日最大剂量的56或9倍*），没有证据表明有致瘤作用表面积）。当将赖诺普利以高达135 mg / kg每天的剂量（雄性和雌性）每天（雄性和雌性）小鼠服用92周（约是人类建议的每日最大剂量的84倍）时，没有致癌性的证据。 This dose was 6.8 times the maximum human dose based on body surface area in mice.

Lisinopril was not mutagenic in the Ames microbial mutagen test with or without metabolic activation. It was also negative in a forward mutation assay using Chinese hamster lung cells. Lisinopril did not produce single strand DNA breaks in an in vitro alkaline elution rat hepatocyte assay. In addition, lisinopril did not produce increases in chromosomal aberrations in an in vitro test in Chinese hamster ovary cells or in an in vivo study in mouse bone marrow.

There were no adverse effects on reproductive performance in male and female rats treated with up to 300 mg per kg per day of lisinopril. This dose is 188 times and 30 times the maximum human dose when based on mg/kg and mg/m 2 , respectively.

Studies in rats indicate that lisinopril crosses the blood brain barrier poorly. Multiple doses of lisinopril in rats do not result in accumulation in any tissues. Milk of lactating rats contains radioactivity following administration of 14 C lisinopril. By whole body autoradiography, radioactivity was found in the placenta following administration of labeled drug to pregnant rats, but none was found in the fetuses.

*Calculations assume a human weight of 50 kg and human body surface area of 1.62 m 2 .

临床研究

高血压

Two dose-response studies utilizing a once-daily regimen were conducted in 438 mild to moderate hypertensive patients not on a diuretic. Blood pressure was measured 24 hours after dosing. An antihypertensive effect of lisinopril was seen with 5 mg of lisinopril in some patients. However, in both studies blood pressure reduction occurred sooner and was greater in patients treated with 10, 20 or 80 mg of lisinopril than patients treated with 5 mg of lisinopril.

In controlled clinical studies of patients with mild to moderate hypertension, patients were treated with lisinopril 20-80 mg daily, hydrochlorothiazide 12.5-50 mg daily or atenolol 50‑200 mg daily; and in other studies of patients with moderate to severe hypertension, patients were treated with lisinopril 20-80 mg daily or metoprolol 100-200 mg daily. Lisinopril demonstrated superior reductions of systolic and diastolic compared to hydrochlorothiazide in a population that was 75% Caucasian. Lisinopril was approximately equivalent to atenolol and metoprolol in reducing diastolic blood pressure, and had somewhat greater effects on systolic blood pressure.

Lisinopril had similar blood pressure reductions and adverse effects in younger and older (> 65 years) patients. It was less effective in reducing blood pressure in Blacks than in Caucasians.

In hemodynamic studies of lisinopril in patients with essential hypertension, blood pressure reduction was accompanied by a reduction in peripheral arterial resistance with little or no change in cardiac output and in heart rate. In a study in nine hypertensive patients, following administration of lisinopril, there was an increase in mean renal blood flow that was not significant. Data from several small studies are inconsistent with respect to the effect of lisinopril on glomerular filtration rate in hypertensive patients with normal renal function, but suggest that changes, if any, are not large.

In patients with renovascular hypertension lisinopril has been shown to be well-tolerated and effective in reducing blood pressure [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .

Pediatric Patients: In a clinical study involving 115 hypertensive pediatric patients 6 to 16 years of age, patients who weighed < 50 kg received either 0.625, 2.5 or 20 mg of lisinopril once daily and patients who weighed ≥ 50 kg received either 1.25, 5, or 40 mg of lisinopril once daily. At the end of 2 weeks, lisinopril lowered trough blood pressure in a dose-dependent manner with antihypertensive efficacy demonstrated at doses > 1.25 mg (0.02 mg per kg). This effect was confirmed in a randomized withdrawal phase, where the diastolic pressure rose by about 9 mmHg more in patients randomized to placebo than compared to patients who remained on the middle and high doses of lisinopril. The dose-dependent antihypertensive effect of lisinopril was consistent across several demographic subgroups: age, Tanner stage, gender, and race. In this study, lisinopril was generally well-tolerated.

In the above pediatric study, lisinopril was given either as tablets or in a suspension for those children who were unable to swallow tablets or who required a lower dose than is available in tablet form.

心脏衰竭

Two placebo controlled, 12-week clinical studies compared the addition of lisinopril up to 20 mg daily to digitalis and diuretics alone. The combination of lisinopril, digitalis and diuretics reduced the following signs and symptoms of heart failure: edema, rales, paroxysmal nocturnal dyspnea and jugular venous distention. In one of the studies, the combination of lisinopril, digitalis and diuretics reduced orthopnea, presence of third heart sound and the number of patients classified as NYHA Class III and IV; and improved exercise tolerance. A large (over 3000 patients) survival study, the ATLAS Trial, comparing 2.5 and 35 mg of lisinopril in patients with systolic heart failure, showed that the higher dose of lisinopril had outcomes at least as favorable as the lower dose.

During baseline-controlled clinical trials, in patients with systolic heart failure receiving digitalis and diuretics, single doses of lisinopril resulted in decreases in pulmonary capillary wedge pressure, systemic vascular resistance and blood pressure accompanied by an increase in cardiac output and no change in heart rate.

Acute Myocardial Infarction

The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell'Infarto Miocardico (GISSI-3) study was a multicenter, controlled, randomized, unblinded clinical trial conducted in 19,394 patients with acute myocardial infarction (MI) admitted to a coronary care unit. It was designed to examine the effects of short-term (6 week) treatment with lisinopril, nitrates, their combination, or no therapy on short-term (6 week) mortality and on long-term death and markedly impaired cardiac function. Hemodynamically-stable patients presenting within 24 hours of the onset of symptoms were randomized, in a 2 x 2 factorial design, to six weeks of either 1) lisinopril alone (n=4841), 2) nitrates alone (n=4869), 3) lisinopril plus nitrates (n=4841), or 4) open control (n=4843). All patients received routine therapies, including thrombolytics (72%), aspirin (84%), and a beta blocker (31%), as appropriate, normally utilized in acute myocardial infarction (MI) patients.

The protocol excluded patients with hypotension (systolic blood pressure ≤ 100 mmHg), severe heart failure, cardiogenic shock, and renal dysfunction (serum creatinine > 2 mg per dL and/or proteinuria > 500 mg per 24 h). Patients randomized to lisinopril received 5 mg within 24 hours of the onset of symptoms, 5 mg after 24 hours, and then 10 mg daily thereafter. Patients with systolic blood pressure less than 120 mmHg at baseline received 2.5 mg of lisinopril. If hypotension occurred, the lisinopril dose was reduced or if severe hypotension occurred lisinopril was stopped [see Dosage and Administration ( 2.3 )] .

The primary outcomes of the trial were the overall mortality at 6 weeks and a combined end point at 6 months after the myocardial infarction, consisting of the number of patients who died, had late (day 4) clinical congestive heart failure, or had extensive left ventricular damage defined as ejection fraction ≤ 35% or an akinetic-dyskinetic [AD] score ≥ 45%. Patients receiving lisinopril (n=9646), alone or with nitrates, had an 11% lower risk of death (p = 0.04) compared to patients who did not receive lisinopril (n=9672) (6.4% vs. 7.2%, respectively) at six weeks. Although patients randomized to receive lisinopril for up to six weeks also fared numerically better on the combined end point at 6 months, the open nature of the assessment of heart failure, substantial loss to follow-up echocardiography, and substantial excess use of lisinopril between 6 weeks and 6 months in the group randomized to 6 weeks of lisinopril, preclude any conclusion about this end point.

Patients with acute myocardial infarction, treated with lisinopril, had a higher (9.0% versus 3.7%) incidence of persistent hypotension (systolic blood pressure < 90 mmHg for more than 1 hour) and renal dysfunction (2.4% versus 1.1%) in-hospital and at six weeks (increasing creatinine concentration to over 3 mg per dL or a doubling or more of the baseline serum creatinine concentration) [see Adverse Reactions ( 6.1 )] .

供应/存储和处理方式

Qbrelis (lisinopril), 1 mg/mL, is supplied as 150 mL of a clear to slightly opalescent, colorless aqueous oral solution with a sweet taste in a 150-mL high-density polyethylene (HDPE) bottle with a child-resistant cap (NDC 52652-3001-1).

Store at controlled room temperature 20°C-25°C (68°F-77°F) [see USP] in a tightly closed container. Protect from freezing and excessive heat.

病人咨询信息

Pregnancy: Tell female patients of childbearing age about the consequences of exposure to Qbrelis during pregnancy.与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。告诉患者尽快向医生报告怀孕情况。

Angioedema: Angioedema, including laryngeal edema may occur at any time during treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors, including Qbrelis. Tell patients to report immediately any signs or symptoms suggesting angioedema (swelling of face, extremities, eyes, lips, tongue, difficulty swallowing or breathing) and to take no more drug until they have consulted with the prescribing physician.

Symptomatic Hypotension: Tell patients to report light-headedness especially during the first few days of therapy. If actual syncope occurs, tell the patient to discontinue the drug until they have consulted with the prescribing physician.

Tell patients that excessive perspiration and dehydration may lead to an excessive fall in blood pressure because of reduction in fluid volume. Other causes of volume depletion such as vomiting or diarrhea may also lead to a fall in blood pressure; advise patients accordingly.

Hyperkalemia: Tell patients to consult their physician prior to using salt substitutes containing potassium.

Hypoglycemia: Tell diabetic patients treated with oral antidiabetic agents or insulin starting an ACE inhibitor to monitor for hypoglycemia closely, especially during the first month of combined use [see Drug Interactions ( 7.2 )] .

Leukopenia/Neutropenia: Tell patients to report promptly any indication of infection (eg, sore throat, fever), which may be a sign of leukopenia/neutropenia.

制造用于：
Azurity Pharmaceuticals, Inc.
Wilmington, MA 01887 USA

US Patents: 9,463,183; 9,616,096; 9,814,751; 10,039,800

PI100073.03 Rev. 3/2020

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - Bottle Label

Bottle Label

NDC 52652-3001-1

Qbrelis ®
(lisinopril)

口服液
1 mg/mL

READY TO USE

150 mL
azurity™
pharmaceuticals
仅接收

Each 1 mL contains
1 mg of lisinopril.

Usual Dose:
请参阅处方信息。

Store at room temperature
20° - 25°C (68° - 77°F)
Avoid freezing and excessive heat.
保持容器密闭。

KEEP THIS AND ALL
MEDICATIONS OUT OF THE
REACH OF CHILDREN

P/N 141146

制造用于：
Azurity Pharmaceuticals, Inc.
Wilmington, MA 01887 USA

Lot:
Exp:

Qbrelis lisinopril solution

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:52652-3001 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 LISINOPRIL (LISINOPRIL ANHYDROUS) LISINOPRIL 1 mg in 1 mL

非活性成分 成分名称 强度 水 XYLITOL SODIUM CITRATE, UNSPECIFIED FORM CITRIC ACID MONOHYDRATE SODIUM BENZOATE 盐酸 氢氧化钠

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC:52652-3001-1 150 mL in 1 BOTTLE

行销资讯 营销类别 申请号或专着引用 营销开始日期 药物相互作用（362） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（8） 已知共有362种药物与Qbrelis（赖诺普利）相互作用。 36种主要药物相互作用 296种中等程度的药物相互作用 30种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Qbrelis（lisinopril）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药品名称以检查与Qbrelis（lisinopril）的相互作用。 最常检查的互动 查看Qbrelis（赖诺普利）与以下药物的相互作用报告。 沙丁胺醇 沙丁胺醇/异丙托铵 氨氯地平 阿立普（多奈哌齐） 阿伏达特（dutasteride） 克拉瑞汀（氯雷他定） 格列美脲 Humalog KwikPen（赖脯胰岛素） 胰岛素 Lantus SoloStar（甘精胰岛素） 左甲状腺素 立普妥（阿托伐他汀） 二甲双胍 甲基泼尼松龙 强的松 Symbicort（布地奈德/福莫特罗） 拟甲状腺素（左甲状腺素） 他克莫司 曲马多 维生素D3（胆钙化固醇） Qbrelis（赖诺普利）酒精/食物相互作用 Qbrelis（lisinopril）与酒精/食物有1种相互作用 Qbrelis（赖诺普利）疾病相互作用 Qbrelis（lisinopril）与疾病有8种相互作用，其中包括： 血管性水肿 骨髓抑制 瑞士法郎 血液透析 高钾血症 低血压 肝病 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 美托洛尔 拉西克斯 络活喜 氨氯地平 阿司匹林 恩特雷斯托 氯吡格雷 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 COVID-19 期间和之后的 PR-VR 在家计划 虚拟现实眼镜用于改善侧向推力和中风后垂直姿势 (VIRGIL) Rh-EPO治疗淋巴瘤贫血的疗效和安全性临床研究 威尔姆森疾病构音障碍 (WILSTIM2) 中的 rTMS 虚拟超市中的环境标签 在 CORIST 项目 (CORIST-2) 中招募的 COVID-19 患者的长期结果 SY-004胶囊在健康受试者中的药物相互作用研究 镰状细胞病成人慢性疼痛的家庭干预 GB221 单剂量药代动力学研究与赫赛汀比较 在人类受试者中测试的前庭植入物