QTERN的适应症和用法

QTERN（达格列净和沙格列汀）可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制

QTERN不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

QTERN剂量和给药

2.1在启动QTERN之前

在开始QTERN治疗之前和之后定期评估肾功能[参见警告和注意事项（5.5） ] 。

患者血容量不足，前QTERN开始纠正这种条件[见警告和注意事项（5.3）和特殊人群中使用（8.5 ， 8.6） ]。

2.2剂量

对于尚未服用达格列净的患者，建议的QTERN起始剂量为5毫克达格列净/ 5毫克沙格列汀片，每天早上口服一次，含或不含食物。

对于每天需耐受5毫克dapagliflozin和5 mg saxagliptin且需要额外血糖控制的患者，无论是否有食物，早晨均可将QTERN剂量增加至每天一次10 mg dapagliflozin / 5 mg saxagliptin片剂。

整个吞下。请勿挤压，切割或咀嚼QTERN片剂。

2.3肾功能不全的患者

估计肾小球滤过率（eGFR）大于或等于45 mL / min / 1.73 m 2的患者无需调整剂量。

eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用QTERN [见禁忌症（4）和特殊人群的使用（8.6） ] 。

与强CYP3A4 / 5抑制剂一起使用

请勿将QTERN与强效细胞色素P450 3A4 / 5抑制剂（例如，酮康唑，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦和替利霉素结合使用） [参见药物相互作用（7） ]。

剂型和优势

平板电脑：

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5毫克dapagliflozin / 5毫克沙格列汀，呈浅紫色至红紫色，双凸，圆形，薄膜衣片，两侧均用蓝色墨水印有“ 1120”。

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10毫克dapagliflozin / 5毫克沙格列汀，呈浅棕色至棕色，双凸，圆形，薄膜衣片，两侧均用蓝色墨水印有“ 1122”。

禁忌症

QTERN禁用于以下患者：

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对dapagliflozin或saxagliptin发生严重超敏反应的历史，包括过敏反应，血管性水肿或剥脱性皮肤病[请参阅警告和注意事项（5.9）和不良反应（6.1） ] 。

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中度至重度肾功能不全（eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2 ），终末期肾脏疾病（ESRD）或接受透析治疗的患者[请参见特殊人群的使用（8.6） ] 。

警告和注意事项

胰腺炎

服用沙格列汀的患者有急性胰腺炎的上市后报道。在一项心血管疾病结局试验中，已纳入已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或多种ASCVD危险因素的参与者（SAVOR试验）中，确诊沙格列汀的8240例患者中有17例确诊为急性胰腺炎（0.2％），而8173例中有9例（ 0.1％）接受安慰剂。在接受沙格列汀的患者中有88％（15/17）的患者存在胰腺炎的既往危险因素，而接受安慰剂的患者中有100％（9/9）的患者存在胰腺炎的危险因素。

启动QTERN后，观察患者胰腺炎的体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，请立即中止QTERN并开始适当的治疗。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用QTERN时发生胰腺炎的风险是否增加。

心脏衰竭

在一项心血管结局试验中，入组具有确定的ASCVD或具有多种ASCVD危险因素的参与者（SAVOR试验），与随机分配给安慰剂的患者相比，随机分配给沙格列汀的患者（289 / 8280，3.5％）住院率更高（228/8212， 2.8％）。在首次事件分析中，沙格列汀组因心衰住院的风险较高（估计危险比：1.27； 95％CI：1.07，1.51）。既往有心力衰竭史的受试者和肾功能不全的受试者，无论采用何种治疗方法，都有因心力衰竭住院的风险较高。

在心力衰竭风险较高的患者中开始治疗之前，请考虑QTERN的风险和益处。在治疗期间观察患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑终止QTERN。

低血压

达格列净引起血管内体积收缩。开始QTERN后可能发生症状性低血压[见不良反应（6.1） ]，尤其是在肾功能受损（eGFR <60 mL / min / 1.73 m 2 ），老年患者或patients利尿剂患者中。在启动QTERN之前，应评估并纠正体积状态。 eGFR <45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用QTERN。开始治疗后监测低血压的体征和症状。

酮症酸中毒

酮酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要紧急住院治疗的报告已在接受钠达格列净钠钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的1型和2型糖尿病患者中得到确认。据报道，服用达格列净的患者发生致命的酮症酸中毒。 QTERN不适用于1型糖尿病患者的治疗[参见适应症和用法（1） ] 。

表现出与严重代谢性酸中毒相符的症状和体征的QTERN患者，无论是否出现血糖水平都应评估为酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250 mg / dL也可能存在与QTERN相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停止使用QTERN，对患者进行评估并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多dapagliflozin的上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即认识到酮酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常是血糖水平低），因此延缓了治疗的进程。小于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些但不是全部情况下，易引起酮症酸中毒的因素，例如胰岛素剂量减少，急性发热性疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酒精发现虐待。

在开始QTERN之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酒精滥用。

谁的病人进行择期手术，考虑暂时手术前停止QTERN至少3天见临床药理学（ 12.2 ， 12.3 ）。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知有酮症酸中毒的其他临床情况下暂时停用QTERN（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食） [见不良反应（6.2） ] 。重新启动QTERN之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止QTERN并在出现体征和症状时立即就医。

5.5急性肾损伤

Dapagliflozin会导致血管内体积收缩[请参阅警告和注意事项（5.3） ] ，并可能导致急性肾损伤。上市后已有接受达格列净治疗的患者出现急性肾损伤的报道，其中一些需要住院和透析。

随着QTERN的开始，还可以观察到血清肌酐的升高和估计GFR的降低。老年患者和肾功能受损的患者可能更容易受到这些变化的影响。在开始QTERN之前，请考虑可能导致患者急性肾损伤的因素，包括血容量不足，慢性肾功能不全，充血性心力衰竭和伴随用药（利尿剂，ACEI，ARB和NSAID）。考虑减少口服摄入量（例如急性疾病或禁食）或液体流失（例如胃肠道疾病或过度热暴露）的情况下暂时停用QTERN；监测患者急性肾损伤的体征和症状。如果发生急性肾损伤，应立即停药并开始治疗。

在开始QTERN之前应评估肾功能，此后应定期进行监测。 eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者禁用QTERN [参见剂量和管理（2.3） ，禁忌症（4）和特定人群的使用（8.6） ] 。

尿毒症和肾盂肾炎

上市后有严重尿路感染的报告，包括尿毒症和肾盂肾炎，需要接受接受包括达格列净在内的SGLT2抑制剂的患者进行住院治疗。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6.2） ] 。

低血糖症并用胰岛素或胰岛素促分泌剂

已知胰岛素和胰岛素促泌剂，例如磺酰脲类会引起低血糖症。当与胰岛素或胰岛素促泌剂合用时，达格列净和沙格列汀均可单独增加发生低血糖的风险。因此，当这些药物与QTERN组合使用时，可能需要更低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂以降低低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂（包括达帕格列净）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，已发现会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报告，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。男性和女性均有报道。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

QTERN治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停用QTERN，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

过敏反应

上市后有报道称用沙格列汀治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病。这些反应的发作在开始用沙格列汀治疗后的前三个月内发生，有些报道在第一次给药后发生。如果怀疑是严重的超敏反应，请中断QTERN，按标准护理治疗，并监测直至症状和体征消失。评估事件的其他潜在原因。研究糖尿病的替代疗法。

对有另一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的血管性水肿病史的患者要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否会因沙格列汀易患血管性水肿。

生殖器真菌感染

达格列净增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。一部分患者经历了症状复发，重新开始使用相同的药物或不同的DPP-4抑制剂。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并在适当的情况下停用药物[参见不良反应（6） ] 。

大疱性类天疱疮

据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受QTERN期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应终止QTERN并考虑转诊至皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究确定QTERN降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

以下或标签的其他地方描述了以下重要的不良反应：

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胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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低血压[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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低血糖症并发使用胰岛素或胰岛素促泌剂[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

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严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

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大疱性类天疱疮[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在3型3期活性/安慰剂对照临床试验的合并安全性分析中，评估了10 mg达格列净和5 mg沙格列汀联合使用在成年2型糖尿病患者中的安全性，中位暴露时间为51周。汇总的安全性分析共包括1169名成人：沙格列汀和达格列净加二甲双胍联合治疗的492例患者，达格列净和二甲双胍组共341例，沙格列汀加二甲双胍治疗组336例。这些受试者的平均年龄为54岁，0.8％为75岁或以上，女性为53.7％。人口是80.9％的白人，8.3％的黑人或非裔美国人，3.7％的亚裔和6.6％的其他种族。基线时，该人群平均患有糖尿病7.5年，平均HbA1c为8.4％。基线时的平均eGFR为94.4 mL / min / 1.73 m 2 。

常见不良反应是基于这些研究的汇总分析，如表1所示。

此外，dapagliflozin开发计划的不良反应报道为<5％和≥2％，与安慰剂相比，发生不良反应的发生率比安慰剂更高，≥1％，包括排尿增加和排尿不适。

低血糖症

在汇总分析中，低血糖发生率（定义为血糖<54 mg / dL，无论是否出现症状）和严重低血糖发生（由于神经性血糖降低而需要协助的事件，其特征是精神和/或身体状况发生改变）分别为1％和0.2％。

生殖器真菌感染

据报道，接受QTERN治疗的15名受试者（3％）发生了生殖器真菌感染。按频率报告的不良反应包括外阴阴道真菌感染，龟头炎，生殖器真菌感染，阴道感染和外阴阴道炎。发生生殖器感染不良反应的大多数受试者（84.2％）是女性。

尿路感染

据报道，接受QTERN治疗的28名受试者（5.7％）出现尿路感染。按频率报告的不良反应包括尿路感染，大肠埃希氏菌感染，前列腺炎和肾盂肾炎。经历尿路感染不良反应的大多数受试者（80.6％）是女性。

血容量不足

达格列净引起渗透性利尿，这可能导致血管内容量减少。据报道，在接受QTERN加二甲双胍治疗的2名受试者（0.4％）中，与体质耗竭（低血压，脱水和血容量不足）有关的事件。

肾功能损害

据报道，接受QTERN加二甲双胍治疗的10名受试者（2.0％）与肾功能下降相关的不良反应。报告的不良反应包括肾小球滤过率降低，肾功能不全，血肌酐升高，急性肾衰竭和尿量减少。据报道，没有任何不良反应是严重的，除了一个是轻度至中度。三名受试者由于eGFR降低而中断。接受肾脏功能损害的AE受试者在基线时的平均eGFR值较低，为64.4 mL / min / 1.73 m 2，而接受QTERN治疗的总人群的平均eGFR值为94.4 mL / min / 1.73 m 2 。

酮症酸中毒

达格列净

在使用dapagliflozin治疗2型糖尿病患者的心血管结局研究中，在dapagliflozin治疗组的8574例患者中有27例发生糖尿病性酮症酸中毒，而在安慰剂组的8569例患者中有12例发生糖尿病性酮症酸中毒。这些事件在研究期间平均分配。

实验室发现

血清肌酐增加而eGFR降低

达格列净

达格列净的起始引起血清肌酐增加和eGFR降低。在基线时肾功能正常或轻度受损的患者中，血清肌酐和eGFR在第24周恢复到基线。在中度肾功能不全的患者中观察到eGFR持续下降（eGFR 30低于60 mL / min / 1.73 m 2 ） [参见警告和注意事项（5.5）和作用机理（12.1） ] 。

淋巴细胞计数减少

沙格列汀

沙格列汀已观察到绝对淋巴细胞计数的剂量相关平均下降。在5个安慰剂对照研究的集合中，观察到绝对淋巴细胞计数相对于安慰剂平均下降约100个细胞/微升。在2.5 mg，5 mg沙格列汀和安慰剂组中，据报道淋巴细胞计数≤750细胞/微升的患者比例分别为0.5％，1.5％和0.4％。

相对于安慰剂，这种淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。沙格列汀对淋巴细胞异常（例如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞计数的影响尚不清楚。

血细胞比容增加

达格列净

在13项使用dapagliflozin的安慰剂对照研究中，从第1周开始一直持续到第16周，当观察到与基线的最大平均差时，观察到dapagliflozin治疗的患者的平均血细胞比容值比基线增加。在第24周时，安慰剂组血细胞比容与基线的平均变化为-0.33％，10 mg达格列净组为2.30％。到第24周时，在0.4％的安慰剂治疗的患者和1.3％的10mg达格列净治疗的患者中，血细胞比容值据报道大于55％。

低密度脂蛋白胆固醇的增加

经QTERN治疗的患者表现出比基线LDL-胆固醇平均升高的百分比（范围从2.1％至6.9％）。

肌酸激酶升高

在接受QTERN治疗的5名受试者（1％）中，观察到的血清肌酸激酶（CK）升高>正常值上限的10倍（肌肉损伤/坏死的标志）的受试者失衡。海拔是短暂的。据报道，其中一例未发现明显原因的横纹肌溶解症。

血清碳酸氢盐减少

在一项10 mg达格列净与艾塞那肽缓释同时治疗的研究中（在二甲双胍的背景下），四名患者（1.7％）伴随治疗的血清碳酸氢盐值小于或等于13 mEq / L达格列净和艾塞那肽延长释放治疗组各占0.4％（参见“警告和注意事项（5.4） ”） 。

上市后经验

在批准的dapagliflozin和saxagliptin的批准后使用期间，还发现了其他不良反应。由于以下反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

达格列净

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酮症酸中毒

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急性肾损伤

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尿毒症和肾盂肾炎

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会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

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皮疹

沙格列汀

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过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病

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胰腺炎

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严重和致残性关节痛

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大疱性类天疱疮

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横纹肌溶解

药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据显示达格列净对肾脏的不利影响，建议在妊娠中期和晚期不建议使用QTERN。

孕妇中QTERN或其成分（达格列净和沙格列汀）的可用数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项） 。

在动物研究中，在对应于人类妊娠晚期和晚期的肾发育期中，在服用dapagliflozin（QTERN的一种成分）时，在大鼠中观察到了不良的肾盂和肾小管扩张，但不能完全逆转。所有测试剂量；最低的一次暴露是10毫克临床剂量的15倍（请参阅数据） 。

当将沙格列汀给予怀孕的大鼠和兔子时，没有观察到不良的发育效应（参见数据） 。

HbA1c大于7％的妊娠前糖尿病女性的估计重大出生缺陷的背景风险为6％至10％，HbA1c大于10％的女性据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

妊娠中糖尿病控制不佳会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

达格列净

Dapagliflozin从出生后第21天（PND）至PND 90每天直接向幼鼠给药，剂量为1、15或75 mg / kg / day，增加了肾脏的重量，并增加了所有剂量水平下肾盂和肾小管扩张的发生率。最低剂量的暴露量是10毫克临床剂量（基于AUC）的15倍。在幼兽中观察到的肾盂和肾小管扩张在1个月的恢复期内并未完全逆转。

在产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第21天，对达格列净的母鼠给药剂量为1、15、75毫克/千克/天，幼崽在子宫内和整个哺乳期间接暴露。以21 mg / kg / day的剂量治疗大坝的21日龄幼仔，其肾盂扩张的发生率或严重性增加（母体和幼仔dapagliflozin的暴露量分别为1415倍和137倍，10岁时的人类价值） mg临床剂量，基于AUC）。观察到与剂量相关的幼犬体重减少量为10毫克临床剂量（基于AUC）的29倍以上。 1 mg / kg /天，未观察到对发育终点的不利影响（基于AUC，为10 mg临床剂量的19倍）。这些结果发生在大鼠肾脏发育期间的药物暴露中，这与人类发育的中晚期有关。

在大鼠和兔子的胚胎胎儿发育研究中，达格列净是在整个器官发生过程中施用的，相当于人类妊娠的头三个月。在大鼠中，达帕格列净在高达75 mg / kg /天的剂量下（即10毫克临床剂量的1441倍，基于AUC）既没有致死性也没有致畸性。仅在大于或等于150 mg / kg（基于AUC的临床剂量为10 mg临床剂量的2344倍）以上的更高剂量下，才会对大鼠胎儿产生剂量相关的影响（结构异常和体重减轻）。具有母体毒性。在高达180 mg / kg /天的剂量（基于AUC的10 mg临床剂量的1119倍）中，在兔子中未观察到发育毒性。

沙格列汀

在胚胎胎儿发育研究中，沙格列汀在器官发生期间（与人类妊娠的头三个月相对应）施用于怀孕的大鼠和兔子。基于AUC，分别在大鼠和兔子中5 mg临床剂量的1503和152倍的暴露量下，在这两种物种中均未观察到不利的发育影响。在妊娠大鼠中给药后，沙格列汀穿过胎盘进入胎儿。

在产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期第21天服用saxagliptin的母鼠暴露量最高为5 mg临床剂量的470倍（基于AUC），未观察到不利的发育作用。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中QTERN或其成分（达格列净和沙格列汀）的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。

哺乳期大鼠的乳汁中存在达格列净和沙格列汀（见数据） 。但是，由于泌乳生理的物种特异性差异，这些数据的临床相关性尚不清楚。由于人的肾脏成熟发生在子宫内，并且在生命的头2年内可能发生泌乳接触，因此可能会发展成人类的肾脏。由于母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在母乳喂养期间不建议使用QTERN。

数据

达格列净

达格列净的乳/血浆比率为0.49，这表明达格列净及其代谢物以母体血浆中浓度的约50％的浓度转移到牛奶中。直接暴露于达格列净的幼鼠在成熟过程中表现出发育中的肾脏（肾盂和肾小管扩张）的风险。

沙格列汀

沙格列汀在泌乳大鼠乳汁中的分泌与血浆药物浓度的比率约为1：1。

儿科用

尚未确定QTERN在18岁以下患者中的安全性和有效性。

老人用

由于老年患者更容易出现肾功能下降的情况，因此在老年患者中使用基于肾脏功能的QTERN时应注意[见剂量和管理（2.2） ] 。

达格列净

在21项评估dapagliflozin疗效的双盲，对照，临床研究中，总共5 936个达格列净治疗的患者中有1424名（24％）为65岁及以上，而207名（3.5％）患者为75岁及以上。在改善血糖控制方面。在控制了肾功能（eGFR）水平之后，在达格列净治疗的临床研究中，对于65岁以下的患者和65岁及以上的患者，疗效相似。在65岁及65岁以上的患者中，接受达格列净治疗的患者中有较低比例的发生低血压不良反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

沙格列汀

在沙格列汀的7项双盲，对照临床安全性和有效性试验中，随机分配给沙格列汀的11301名患者中，共有4751名（65％）及以上；有1010名（10.7％）的75岁及以上。 ≥65岁的受试者与年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。尽管这种临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

QTERN禁止用于中度至重度肾功能不全（eGFR小于45 mL / min / 1.73 m 2 ），ESRD或接受透析治疗的患者[请参阅剂量和管理（2.3） ，禁忌症（4）和警告和注意事项（5.5） ]。

达格列净

在两项血糖控制研究中对达格列净进行了评估，该研究包括中度肾功能不全（eGFR为45至小于60 mL / min / 1.73 m 2和eGFR为30至小于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者。 eGFR为45至小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者研究中达格列净的安全性与2型糖尿病患者的一般人群相似。尽管与安慰剂组相比，达格列净治疗组的患者eGFR降低，但停药后eGFR通常恢复至基线。使用达格列净控制血糖的肾功能不全患者也可能会出现低血压，并可能面临急性肾损伤的更高风险。在对eGFR 30小于60 mL / min / 1.73 m 2的患者进行的研究中，13例接受dapagliflozin的患者发生了骨折，而没有接受安慰剂的患者发生了骨折。

肝功能不全

QTERN可用于肝功能不全的患者。然而，由于尚未在该人群中研究安全性和有效性，因此应单独评估在严重肝功能不全患者中使用QTERN的获益风险[见临床药理学（12.3） ]。

过量

如果过量，请联系毒物控制中心。根据患者的临床状况，应开始适当的支持治疗。尚未通过血液透析去除达格列净。沙格列汀及其主要代谢产物可通过血液透析去除（4小时内剂量的23％）。

QTERN说明

口服QTERN片剂含有dapagliflozin和saxagliptin。

Dapagliflozin丙二醇是葡萄糖钠共转运蛋白2（SGLT2）的活性抑制剂。它在化学上被描述为D-葡萄糖醇，1,5-脱水-1-C- [4-氯-3-3-[（4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-，（1 S ）-。达格列净与（2 S ）‑1,2-丙二醇，水合物（1：1：1）混合，其经验式为C 21 H 25 ClO 6 •C 3 H 8 O 2 •H 2 O，分子量为502.98。结构式为：

沙格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）酶的活性抑制剂。它以一水合物形式被分离，化学上称为（1 S ，3 S ，5 S ）-2-[（（2 S ）-2--2-氨基-2-（3-羟基三环[3.3.1.1] dec-1-基]）一水合乙酰基] -2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈或（1 S ，3 S ，5 S ）-2-[（2 S ）-2-氨基-2-（3-羟基-1） -（金刚烷-1-基）乙酰基] -2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈水合物。经验式为C 18 H 25 N 3 O 2 •H 2 O，分子量为333.43。结构式为：

QTERN具有两种强度的薄膜包衣片剂：

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5毫克dapagliflozin / 5毫克沙格列汀。每片含有5 mg达格列净（相当于6.15 mg达格列净丙二醇）和5 mg沙格列汀（以HCl盐形式存在）。

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10毫克dapagliflozin / 5毫克沙格列汀。每片含有10 mg达格列净（相当于12.3 mg达格列净丙二醇）和5 mg沙格列汀（以HCl盐形式存在）。

每片还含有以下非活性成分：无水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，氧化铁，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化硅，滑石粉和二氧化钛。加入盐酸和氢氧化钠（如果需要）以调节pH。

QTERN-临床药理学

作用机理

QTERN包含：dapagliflozin，一种钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，和saxagliptin，一种二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂。

达格列净

在近端肾小管中表达的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）负责了从管腔内重吸收已过滤葡萄糖的大部分。达格列净是SGLT2的抑制剂。通过抑制SGLT2，达格列净降低了过滤后的葡萄糖的重吸收并降低了肾脏的葡萄糖阈值，从而增加了尿液葡萄糖的排泄。

沙格列汀

响应进餐，升高浓度的肠降血糖素激素（例如胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））从小肠释放到血流中。这些激素以葡萄糖依赖性方式引起胰岛素从胰岛β细胞释放，但在数分钟内被DPP-4酶灭活。 GLP-1还降低了胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，从而降低了肝葡萄糖的产生。在2型糖尿病患者中，GLP-1的浓度降低，但胰岛素对GLP-1的反应得以保留。沙格列汀是一种竞争性DPP-4抑制剂，可减缓2型糖尿病患者中肠降血糖素激素的失活，从而增加其血流浓度，并以葡萄糖依赖性方式降低空腹和餐后血糖浓度。

药效学

达格列净

在服用达格列净后，在健康受试者和2型糖尿病患者中观察到尿液中排出的葡萄糖量增加。 2型糖尿病患者每天服用5或10 mg达格列净的剂量持续12周，导致在第12周每天每天尿液中排泄约70克葡萄糖。 20毫克达格列净的这种尿葡萄糖排泄也导致尿量增加[见不良反应（6.1） ] 。停用dapagliflozin后，平均而言，从停用10 mg剂量开始，约3天尿葡萄糖排泄的升高量接近基线。

图1：健康受试者和2型糖尿病（T2DM）受试者中24小时尿葡萄糖量与Dapagliflozin剂量的基线散点图和拟合的变化线（半对数图）

沙格列汀

在2型糖尿病患者中，沙格列汀的给药可在24小时内抑制DPP-4酶的活性。口服葡萄糖或进餐后，这种DPP-4抑制作用导致活性GLP-1和GIP的循环水平增加了2到3倍，胰高血糖素浓度降低，并且胰岛β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加。口服葡萄糖负荷或进餐后，胰岛素的升高和胰高血糖素的降低与空腹血糖浓度降低和葡萄糖偏移降低有关。

心脏电生理学

达格列净

在对健康受试者的研究中，达帕格列净与每日剂量最高150 mg（建议最大剂量的15倍）的QTc间隔的延长没有临床意义。此外，在健康受试者中单次服用达500mg达格列净的剂量后，未观察到对QTc间隔有临床意义的影响。

沙格列汀

在莫西沙星的40名健康受试者中进行的一项随机，双盲，安慰剂对照，四向交叉，主动比较研究中，沙格列汀与每日剂量最高40 mg的QTc间隔或心率的临床有意义的延长无关（建议最大每日剂量的8倍）。

药代动力学

总体而言，达格列净和沙格列汀的药代动力学在以QTERN给药时没有临床相关的影响。

沙格列汀

沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者中相似。沙格列汀及其活性代谢物的C max和AUC值在2.5至400 mg剂量范围内成比例增加。在向健康受试者单次口服5毫克沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78 ng•h / mL和214 ng•h / mL。相应的血浆C max值分别为24 ng / mL和47 ng / mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和C max的平均变异性（％CV）小于25％。

每天以任何剂量重复给药一次，均未观察到沙格列汀或其活性代谢产物的明显积累。在每天服用2.5到400 mg剂量的沙格列汀的14天内，沙格列汀及其活性代谢产物的清除率没有观察到剂量和时间依赖性。

吸收性

达格列净

口服达格列净后，通常在禁食状态下2小时内可达到最大血浆浓度（C max ）。在治疗剂量范围内，C max和AUC值与达格列净剂量的增加成比例地增加剂量。达格列净治疗10 mg后的绝对口服生物利用度为78％。与高脂餐一起服用dapagliflozin可将其C max降低多达50％，并将T max延长约1小时，但与禁食状态相比，不会改变AUC。

沙格列汀

沙格列汀每日一次5 mg服药后达到最大浓度的中值时间（T max ）为2小时，而其活性代谢物为4小时。与禁食相比，高脂餐食可导致沙格列汀的T max增加约20分钟。与禁食相比，随餐服用沙格列汀的AUC增加了27％。

分配

达格列净

Dapagliflozin约为91％的蛋白质结合。肾或肝功能不全患者的蛋白质结合不会改变。

沙格列汀

沙格列汀及其在人血清中的活性代谢产物的体外蛋白质结合可以忽略不计。因此，预计在各种疾病状态（例如，肾或肝功能不全）中血液蛋白水平的变化不会改变沙格列汀的分布。

代谢

达格列净

达格列净的代谢主要是由UGT1A9介导的。 CYP介导的代谢是人类的次要清除途径。 Dapagliflozin被广泛代谢，主要产生dapagliflozin 3-O-葡萄糖醛酸，这是一种无活性的代谢产物。 Dapagliflozin 3-O-葡萄糖醛酸占50 mg [ 14 C] -dapagliflozin剂量的61％，是人血浆中与药物相关的主要成分。

沙格列汀

沙格列汀的代谢主要由细胞色素P450 3A4 / 5（CYP3A4 / 5）介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其效力是沙格列汀的一半。因此，强CYP3A4 / 5抑制剂和诱导剂将改变沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学[见药物相互作用（7） ] 。

消除

达格列净

达格列净和相关代谢产物主要通过肾脏途径消除。单次服用50 mg [ 14 C] -dapagliflozin后，尿液和粪便中的总放射性分别排出75％和21％。在尿液中，少于2％的剂量作为母体药物排泄。在粪便中，约有15％的剂量作为母体药物排泄。 The mean plasma terminal half-life (t 1/2 ) for dapagliflozin is approximately 12.9 hours following a single oral dose of dapagliflozin 10 mg.

沙格列汀

沙格列汀可通过肾脏和肝脏途径消除。 Following a single 50 mg dose of [ 14 C]-saxagliptin, 24%, 36%, and 75% of the dose was excreted in the urine as saxagliptin, its active metabolite, and total radioactivity, respectively.沙格列汀的平均肾脏清除率（〜230 mL / min）大于平均估计的肾小球滤过率（〜120 mL / min），表明肾脏有活跃的排泄。粪便中总共回收了22％的放射性，这表示沙格列汀剂量的一部分从胃肠道排入胆汁和/或未吸收的药物中。 Following a single oral dose of saxagliptin 5 mg to healthy subjects, the mean plasma terminal half-life (t 1/2 ) for saxagliptin and its active metabolite was 2.5 and 3.1 hours, respectively.

特定人群

Effects of Age, Gender, Race and Body Weight on Pharmacokinetics

Based on a population pharmacokinetic analysis, age, gender, race, and body weight do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of saxagliptin and dapagliflozin.

肾功能不全

Dapagliflozin

At steady state (20 mg once daily dapagliflozin for 7 days), patients with type 2 diabetes with mild, moderate, or severe renal impairment (as determined by eGFR) had geometric mean systemic exposures of dapagliflozin that were 45%, 2.04-fold, and 3.03-fold higher, respectively, as compared to patients with type 2 diabetes with normal renal function. Higher systemic exposure of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus with renal impairment did not result in a correspondingly higher 24-hour urinary glucose excretion. The steady-state 24-hour urinary glucose excretion in patients with type 2 diabetes and mild, moderate, and severe renal impairment was 42%, 80%, and 90% lower, respectively, than patients with type 2 diabetes with normal renal function. The impact of hemodialysis on dapagliflozin exposure is not known [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.2) , WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.5) and USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.6) ] .

沙格列汀

进行了单剂量，开放标签研究，以评估沙格列汀（10 mg剂量）与具有正常肾功能的受试者相比在不同程度的慢性肾功能不全受试者中的药代动力学。 10 mg剂量不是批准的剂量。肾脏损害的程度不影响沙格列汀或其代谢产物的C max 。 In subjects with moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 45 mL/min/1.73 m 2 ), severe renal impairment (eGFR 15 to less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) and ESRD patient on hemodialysis, the AUC values of saxagliptin or its active metabolite were >2 fold higher than AUC values in subjects with normal renal function. QTERN is contraindicated in patients with an eGFR <45 mL/min/1.73 m 2 .

Hepatic Impairment

Dapagliflozin