Simponi的适应症和用法

类风湿关节炎

Simponi联合甲氨蝶呤用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者。

银屑病关节炎

Simponi单独或与甲氨蝶呤联用，可用于治疗患有活动性银屑病关节炎的成年患者。

强直性脊柱炎

Simponi适用于治疗活动性强直性脊柱炎的成年患者。

溃疡性结肠炎

Simponi适用于患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成年患者，这些患者已表现出皮质类固醇依赖性，或者对口服氨基水杨酸酯，口服皮质类固醇，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的反应不足或不能耐受：

• 诱导和维持临床反应
• 在诱导过程中改善粘膜的内窥镜外观
• 诱导临床缓解
• 在诱导应答者中达到并维持临床缓解[见临床研究（14.4） ]。

Simponi剂量和管理

类风湿关节炎，银屑病关节炎，强直性脊柱炎的剂量

Simponi剂量方案为每月一次皮下注射50 mg。

对于类风湿关节炎（RA）的患者，应将Simponi与甲氨蝶呤联用；对于患有银屑病关节炎（PsA）或强直性脊柱炎（AS）的患者，可以将Simponi与或不与氨甲蝶呤或其他非生物改变疾病的抗风湿药（ DMARD）。对于患有RA，PsA或AS的患者，在用Simponi治疗期间可能会继续使用皮质类固醇，非生物DMARD和/或NSAID。

中度至重度活动性溃疡性结肠炎的剂量

推荐的Simponi诱导剂量方案是在第0周皮下注射200 mg，然后在第2周皮下注射100 mg，然后每4周进行100 mg维持治疗。

监控评估安全

在开始使用Simponi之前和治疗期间应定期评估患者的活动性结核病并进行潜伏性感染检查[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。在开始使用Simponi之前，应先对患者进行乙型肝炎病毒感染检测[见警告和注意事项（5.1） ] 。

重要管理说明

Simponi旨在在医疗保健提供者的指导和监督下使用。经过皮下注射技术的适当培训后，如果医生确定合适的话，患者可以使用Simponi进行自我注射。指导患者遵循下面提供的指导[请参阅使用说明] ：

• 为了确保正确使用，在皮下注射之前，让预填充的注射器或自动注射器在纸箱外的室温下放置至少30分钟。请勿以其他任何方式加热Simponi。
• 给药前，通过观察窗目视检查溶液中是否有颗粒和变色。 Simponi透明至微乳白色，无色至浅黄色。如果溶液变色，浑浊或存在异物，请勿使用Simponi。
• 请勿使用预填充注射器或预填充自动注射器中剩余的任何剩余产品。
• 指示对乳胶敏感的患者不要处理自动注射器盖内预填充注射器上的针头盖或预填充注射器的针头盖，因为它包含干燥的天然橡胶（乳胶衍生物）。
• 给药时，如果需要多次注射，请在身体的不同部位进行注射。
• 旋转注射部位，切勿将注射部位注射到皮肤柔软，瘀伤，发红或坚硬的区域。

剂型和优势

注射：在单剂量预填充注射器或单剂量SmartJect自动注射器中，50 mg / 0.5 mL和100 mg / mL透明至微乳白色，无色至浅黄色溶液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

严重感染

用Simponi治疗的患者发生严重感染的风险增加，涉及各种器官系统和部位，可能导致住院或死亡。

TNF阻滞剂已报道由细菌，分枝杆菌，侵入性真菌，病毒或寄生生物引起的机会性感染，包括曲霉菌病，芽孢杆菌病，念珠菌病，球虫菌病，组织胞浆菌病，军团病，李斯特菌病，肺囊虫病和肺结核。患者经常表现为传播性疾病而非局部性疾病。 TNF阻滞剂和abatacept或anakinra的并用会增加发生严重感染的风险；因此，不建议同时使用Simponi和这些生物制品[请参阅警告和注意事项（ 5.6，5.7）和药物相互作用（7.2） ] 。

患有活动性感染（包括临床上重要的局部感染）的患者不应开始使用Simponi治疗。年龄大于65岁的患者，患有合并症的患者和/或同时服用免疫抑制剂（例如皮质类固醇或甲氨蝶呤）的患者感染的风险可能更高。在患者中开始使用Simponi之前，请考虑治疗的风险和益处：

• 患有慢性或复发性感染；
• 曾患结核病的人；
• 有机会感染史；
• 在地方性肺结核或地方性真菌病（例如组织胞浆菌病，球孢子菌病或胚芽菌病）地区居住或旅行的人；要么
• 具有可能使他们容易感染的潜在条件。

监控方式

在使用Simponi治疗期间和之后，密切监视患者的感染迹象和症状的发展。如果患者发生严重感染，机会性感染或败血症，请停用Simponi。对于使用Simponi治疗期间发生新感染的患者，应进行及时而全面的诊断检查，以适合免疫功能低下的患者，并开始适当的抗微生物治疗，并对其进行密切监视。

临床试验中严重感染

在至第16周的RA，PsA和AS患者的对照3期试验中，在接受Simponi治疗的患者中有1.4％感染了严重感染，在对照治疗的患者中观察到了1.3％的严重感染。在至第16周的RA，PsA和AS患者的对照3期试验中，Simponi组每100名患者-年的严重感染发生率为5.7（95％CI：3.8、8.2）。 （95％CI：1.8，8.2）。在UC中Simponi诱导的第6周到第2/3期的对照2/3试验中，用Simponi 200/100 mg治疗的患者发生严重感染的发生率与使用安慰剂治疗的患者发生严重感染的发生率相似。到第60周，与在UC试验的维持阶段接受Simponi诱导和安慰剂的患者相比，接受Simponi诱导和维持期间100 mg的患者的严重感染发生率相似。在接受Simponi治疗的患者中观察到的严重感染包括败血症，肺炎，蜂窝组织炎，脓肿，肺结核，侵袭性真菌感染和乙型肝炎感染。

结核

在接受TNF阻滞剂的患者中，包括先前曾接受过潜伏性或活动性肺结核治疗的患者中，已经观察到结核病重新激活或新的结核感染的病例。在开始使用Simponi之前和治疗期间定期评估患者的结核病危险因素并测试潜伏感染。

已显示在用TNF受体阻滞剂治疗之前对潜伏性结核感染进行治疗可降低治疗过程中结核再激活的风险。在开始使用Simponi之前，请评估是否需要治疗潜伏性结核；结核菌素皮肤试验阳性的结节长度等于或大于5毫米，即使以前接种过Bacille Calmette-Guerin（BCG）的患者也是如此。

对于既往有潜伏性或活动性肺结核病史且无法确定适当疗程的患者，对于潜伏性结核病呈阴性反应但存在结核病感染危险因素的患者，考虑在开始使用Simponi之前进行抗结核治疗。建议咨询具有结核治疗专业知识的医生，以帮助决定是否开始抗结核治疗适合个别患者。

在潜伏性结核病治疗期间和之后，接受Simponi治疗的患者发生了活动性结核病。监测患者的结核病体征和症状的发展，包括在开始治疗之前对潜伏性结核感染测试呈阴性的患者，正在接受潜伏性结核治疗的患者或先前接受过结核感染治疗的患者。

对于在Simponi治疗期间出现新感染的患者，尤其是以前或最近去过结核病高发国家或与活动性结核病患者密切接触的患者，在鉴别诊断中应考虑结核病。

在2 RA和3 RA，PsA和AS期试验的对照和非对照部分中，在2347名接受Simponi治疗的患者和674名接受安慰剂治疗的患者中，活动性结核的发生率分别为每100名患者年0.23和0。 。结核病例包括肺结核和肺外结核。绝大多数结核病例发生在结核发病率高的国家。在UC的第6周进行Simponi诱导的受控2/3期临床试验中，在Simponi 200/100 mg治疗的患者或安慰剂治疗的患者中均未观察到结核病例。到第60周，在接受simponi诱导治疗的患者中以及在UC试验的维持阶段100 mg的患者，每100患者年TB的发生率为0.52（95％CI：0.11、1.53）。在接受Simponi静脉（IV）诱导的患者的安慰剂维持组中观察到1例TB。

侵袭性真菌感染

如果患者患有严重的全身性疾病，并且在真菌病流行地区居住或旅行，请在鉴别诊断中考虑侵入性真菌感染。考虑适当的经验性抗真菌治疗，并在进行诊断性检查时同时考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险。在某些活动性感染患者中，用于组织胞浆菌病的抗原和抗体检测可能为阴性。为了帮助管理此类患者，请考虑咨询具有侵入性真菌感染的诊断和治疗专业知识的医生。

乙肝病毒激活

在慢性乙型肝炎携带者（即表面抗原阳性）的患者中，包括Simponi在内的TNF阻滞剂的使用已与乙肝病毒（HBV）的重新激活相关。在某些情况下，与TNF受体阻滞剂疗法联合发生的HBV再激活是致命的。这些报告多数发生在接受免疫抑制剂治疗的患者中。

在开始使用TNF阻断剂治疗之前，应对所有患者进行HBV感染检测。对于乙型肝炎表面抗原测试呈阳性的患者，建议在开始使用TNF受体阻滞剂治疗之前咨询具有专业知识的医师以治疗乙型肝炎。在为HBV携带者开具TNF阻滞剂（包括Simponi）之前，应考虑治疗的风险和益处。关于抗病毒治疗是否可以降低接受TNF受体阻滞剂治疗的HBV携带者的HBV激活风险，目前尚无足够的数据。在整个治疗过程中以及治疗终止后的几个月内，应密切监测HBV携带者且需要TNF阻滞剂治疗的患者的活动性HBV感染的临床和实验室体征。

在发生HBV激活的患者中，应停止TNF阻滞剂，并应开始进行适当支持治疗的抗病毒治疗。在控制HBV重新激活后恢复TNF阻滞剂的安全性尚不清楚。因此，在这种情况下考虑重新使用TNF阻滞剂时，处方者应谨慎行事，并密切监视患者。

恶性肿瘤

据报道，接受TNF阻断剂（开始治疗≤18岁）的儿童，青少年和年轻人恶性肿瘤是致命的，其中Simponi是其中的一员。大约一半的病例是淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其他病例代表多种恶性肿瘤，包括通常与免疫抑制相关的罕见恶性肿瘤，以及通常在儿童和青少年中不常见的恶性肿瘤。在首剂TNF受体阻滞剂治疗中位30个月（范围1至84个月）后发生恶性肿瘤。大多数患者正在接受伴随的免疫抑制剂。这些案例是在上市后报道的，并来自各种来源，包括注册管理机构和自发的上市后报告。

对于已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）以外的已知恶性肿瘤的患者，在开始治疗之前应考虑包括Simponi在内的TNF阻滞剂治疗的风险和益处，或者考虑对患有恶性黑色素瘤的患者继续使用TNF阻滞剂恶性肿瘤。

在包括Simponi在内的TNF阻滞剂临床试验的对照部分中，与对照组相比，接受抗TNF治疗的患者中观察到更多的淋巴瘤病例。在RA的2期试验的对照部分以及RA，PsA和AS的3期试验的对照部分中，每100名患者-年随访的淋巴瘤发生率为0.21（95％CI：0.03，0.77）。与Simponi组合用，安慰剂组的发生率为0（95％CI：0，0.96）。根据SEER数据库（根据校正后的数据），在2347名接受Simponi治疗的患者中，这些临床试验的对照和非对照部分患者的中位随访时间为1.4年，其淋巴瘤的发生率比美国普通人群的预期高3.8倍。年龄，性别和种族）。 1在UC试验的第60周，没有Simponi淋巴瘤病例。患有RA和其他慢性炎症性疾病的患者，特别是患有高度活跃疾病和/或长期暴露于免疫抑制剂治疗的患者，即使没有淋巴瘤的发生，其患淋巴瘤的风险也可能比一般人群更高（几倍）。 TNF阻断疗法。据报道，在类风湿关节炎和其他适应症中，包括辛普尼在内的TNF阻滞剂可用于急慢性白血病。即使没有TNF受体阻滞剂治疗，类风湿关节炎患者的发生白血病的风险也可能比普通人群更高（约2倍）。

据报道，使用TNF阻断剂治疗的患者中很少有上市后的肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）病例。这种罕见的T细胞淋巴瘤的病程非常激进，通常是致命的。几乎所有已报道的与TNF阻滞剂有关的病例都发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中。多数为青春期和成年男性。几乎所有这些患者在诊断前或诊断前都接受过硫唑嘌呤（AZA）或6-巯基嘌呤（6-MP）的治疗，并伴有TNF阻断剂。应仔细考虑AZA或6-MP与Simponi组合使用的潜在风险。用TNF受体阻滞剂治疗的患者发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险不能排除。

在Simponi联合治疗组中，在RA的2期试验的受控部分以及RA，PsA和AS的3期试验的对照部分中，每100个患者-年的随访中，除淋巴瘤以外的恶性肿瘤的发生率均未升高。安慰剂组。根据SEER数据库（根据年龄，性别和种族进行调整），在这些试验的对照和非对照部分中，接受Simponi治疗的患者中除淋巴瘤以外的恶性肿瘤的发生率与美国普通人群的预期相似。 1在UC Simponi 2/3期临床试验的6周安慰剂对照部分中，Simponi与安慰剂组之间的非淋巴瘤恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌）的发生率相似。根据SEER数据库（针对年龄，性别和种族进行调整），到第60周，非淋巴瘤恶性肿瘤（不包括非黑素瘤皮肤癌）的发生率与美国总人口相似。 1较短的随访期，例如上述研究中的一年或更短的随访期，可能无法充分反映出恶性肿瘤的真实发生率。

目前尚不清楚辛普尼疗法是否会影响发育异常或结肠癌的风险。所有患有不典型增生或结肠癌的风险增高的溃疡性结肠炎患者（例如，患有长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎的患者），或既往有不典型增生或结肠癌病史的患者，应定期筛查是否患有不典型增生治疗前的间隔以及整个疾病过程。根据当地的建议，该评估应包括结肠镜检查和活检。对于使用Simponi治疗的新诊断为异型增生的患者，必须仔细评估其对个体患者的风险和益处，并应考虑是否应继续治疗。

据报道，包括辛普尼在内的使用TNF阻断剂治疗的患者患有黑色素瘤和默克尔细胞癌。建议所有患者，尤其是有皮肤癌危险因素的患者，定期进行皮肤检查。

在其他恶性肿瘤风险较高的患者（例如，慢性阻塞性肺疾病[COPD]，韦格纳肉芽肿患者同时接受环磷酰胺治疗的患者）的其他TNF阻滞剂的对照试验中，与TNF阻滞剂组相比，发生恶性肿瘤的比例更高对照组。在一项为期一年的探索性临床试验中，评估了309例严重持续性哮喘患者分别使用50 mg，100 mg和200 mg Simponi，与对照组相比，在Simponi组中有6例患者发生了除NMSC以外的恶性肿瘤。 6名患者中有3名在200 mg Simponi组中。

充血性心力衰竭

包括Simponi在内的TNF阻滞剂已报道了充血性心力衰竭（CHF）和新发性CHF恶化的病例。有些病例有致命的后果。在其他一些其他的TNF阻滞剂治疗CHF的探索性试验中，接受TNF阻滞剂治疗的CHF恶化需要住院或增加死亡率的患者比例更高。尚未对有CHF病史的患者进行Simponi研究，对于CHF患者应谨慎使用Simponi。如果决定对患有CHF的患者服用Simponi，则应在治疗期间密切监测这些患者，如果出现新的或恶化的CHF症状，应停止使用Simponi。

脱髓鞘疾病

使用Simponi参与的TNF阻滞剂与中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病（包括多发性硬化症（MS））和周围性脱髓鞘疾病（包括Guillain-Barré综合征）的新发或恶化的罕见病例有关。接受Simponi治疗的患者很少报道中枢性脱髓鞘，MS，视神经炎和周围性脱髓鞘性多发性神经病[见不良反应（6.1） ] 。在中枢或周围神经系统脱髓鞘疾病的患者中考虑使用TNF阻滞剂（包括Simponi）时，开处方者应谨慎行事。如果这些疾病发生，应考虑停用辛普尼。

自身免疫

用包括Simponi在内的TNF阻滞剂治疗可能会导致抗核抗体（ANA）的形成，并且很少会导致狼疮样综合征的发生[见不良反应（6.1） ] 。如果患者在用Simponi治疗后出现暗示狼疮样综合征的症状，应停止治疗。

与Abatacept一起使用

在对照试验中，与单独使用TNF阻断剂相比，同时使用另一种TNF阻断剂和abatacept与严重感染的比例更高。与单独使用TNF阻滞剂相比，联合疗法在RA的治疗中并未显示出改善的临床益处。因此，不建议结合使用包括Simponi和abatacept在内的TNF阻滞剂[见药物相互作用（7.2） ] 。

与Anakinra一起使用

与单独使用TNF阻滞剂相比，并用anakinra（一种白介素1拮抗剂）和另一种TNF阻滞剂与更大比例的严重感染和中性粒细胞减少有关，并且没有其他益处。因此，不建议将Anakinra与包括Simponi在内的TNF阻滞剂组合使用[请参阅药物相互作用（7.2） ] 。

改变生物疾病的抗风湿药之间的切换

从一种生物产品转换为另一种生物产品时应小心，因为重叠的生物活性可能会进一步增加感染的风险。

血液性Cytopenias

有报道称接受戈利木单抗的患者出现全血细胞减少，白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞缺乏，再生障碍性贫血和血小板减少。当患有或曾经患有严重的血细胞减少症的患者使用包括Simponi在内的TNF阻滞剂时，应格外小心。

疫苗/治疗性传染病

活疫苗

除活疫苗外，接受Simponi治疗的患者可以接种疫苗。在接受抗TNF治疗的患者中，关于活疫苗接种反应或活疫苗感染的二次传播的可用数据有限。使用活疫苗可能会导致临床感染，包括传播感染。

治疗性传染病

治疗性传染病的其他用途，例如减毒活细菌（例如，BCG膀胱滴注法用于治疗癌症）可能会导致临床感染，包括传播感染。建议不要与Simponi同时给予治疗性传染病。

非活疫苗

在3期PsA试验中，在接种肺炎球菌疫苗后，相似比例的Simponi治疗和安慰剂治疗的患者能够针对肺炎球菌多糖疫苗产生足够的免疫应答，抗体滴度至少增加2倍。在接受Simponi治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，接受MTX的患者中对肺炎球菌疫苗有反应的患者比例均低于未接受MTX的患者。数据表明，Siponni不能抑制对肺炎球菌疫苗的体液免疫反应。

过敏反应

在上市后的经验中，已报告在服用Simponi后出现严重的全身超敏反应（包括过敏反应）。其中一些反应是在首次服用Simponi之后发生的。如果发生过敏性或其他严重的过敏反应，应立即停止使用Simponi，并开始适当的治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

以下描述的安全性数据基于针对RA，PsA和AS患者（RA-1，RA-2，RA-3，PsA和AS患者）的5项汇总，随机，双盲，对照3期试验[见临床研究（14.1 ， 14.2 ，和14.3） 。这5个试验包括639例接受对照治疗的患者和1659例接受Simponi治疗的患者，包括1089例RA，292例PsA和278例AS。下文还描述了3项汇总，随机，双盲，对照2/3期临床试验对1233例接受Simponi治疗的溃疡性结肠炎患者的安全性数据（试验UC-1，UC-2和UC-3） [请参见临床研究（14.4） ]。截至第16周，在对照的3期临床试验中，RA，PsA和AS中因不良反应而终止治疗的患者中，使用Simponi治疗的患者为2％，而使用安慰剂治疗的患者为3％。在RA，PsA和AS的受控3期试验中直至16周，导致Simponi停药的最常见不良反应是败血症（0.2％），丙氨酸转氨酶增加（0.2％）和天冬氨酸转氨酶增加（0.2％）。与维持期间接受Simponi诱导和安慰剂的患者相比，在接受Simponi诱导和维持期间100 mg的患者中，最普遍的药物不良反应导致在UC试验第60周停药，这是结核病（0.3％vs. 0.6％）和贫血（分别为0.3％和0％）。

最严重的不良反应是：

• 严重感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

上周呼吸道感染和鼻咽炎是在16周之前进行的3期RA，PsA和AS联合试验中报告的最常见不良反应，发生在Simponi治疗的患者中分别为7％和6％，而对照组为6％和5％治疗的患者。

传染病

在第16周至第16周的RA，PsA和AS对照3期试验中，使用Simponi治疗的患者中发现了28％的感染，而对照治疗的患者中则观察到了25％的感染。对于严重感染，请参阅“警告和注意事项”部分[请参见警告和注意事项（5.1） ] 。在UC的第6周进行Simponi诱导的受控2/3期临床试验中，在Simponi 200/100 mg治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，感染率相近，约为12％。到第60周，与在UC试验的维持阶段接受Simponi诱导和安慰剂的患者相比，接受Simponi诱导和维持期间100 mg的患者每感染年的发生率相似。

脱髓鞘疾病

在至第6周进行Simponi诱导的对照2/3期试验中，在接受Simponi 200/100 mg治疗的患者或接受安慰剂治疗的患者中均未观察到脱髓鞘病例。直到第60周，在维持期间Simponi 100 mg组均未发生脱髓鞘病例。在安慰剂维持组中，在诱导期间接受Simponi 400/200 mg的患者中观察到1例CNS脱髓鞘。

肝酶升高

有报道称接受TNF阻断剂的患者有严重的肝反应，包括急性肝衰竭。在截至16周的RA，PsA和AS患者的Simponi对照3期试验中，ALT≥5×ULN的发生率分别为对照组的0.2％和Simponi治疗的患者的0.7％，且ALT≥3×ULN发生在2％的对照治疗患者和2％的Simponi治疗的患者中。由于在RA，PsA和AS的3期试验中，许多患者也在服用引起肝酶升高的药物（例如，NSAIDs，MTX），因此Simponi与肝酶升高之间的关系尚不清楚。

在2/3期UC试验中，在Simponi治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，ALT升高≥5×ULN的发生率相似，约为1％，平均随访时间为46周和18周，分别。接受Simponi治疗的患者中ALT升高≥3×ULN，接受安慰剂治疗的患者为1.5％，平均随访时间分别为46周和18周。

自身免疫性疾病和自身抗体

在直到第14周的RA，PsA和AS患者的对照3期试验中，Simponi治疗与新的抗dsDNA抗体阳性反应没有关联。在经过1年随访的RA，PsA和AS的3期试验中，接受Simponi治疗的患者中4.0％和对照患者的2.6％是新的抗核抗体（ANA）阳性（滴度为1：160或更高） ）。在基线时抗dsDNA阴性的患者中，随访1年时抗dsDNA抗体的频率并不常见。在UC试验的第60周内，接受Simponi诱导和维持期间100 mg的患者中有3.5％是新的ANA阳性（滴度为1：160或更高），而在该期间接受Simponi诱导和安慰剂的患者为3.5％。 UC试验的维护部分。基线时抗dsDNA阴性的患者在随访1年时抗dsDNA抗体的频率在接受Simponi诱导的患者中为0.5％，在维持期间为100 mg，而在接受Simponi诱导和安慰剂的患者中为0％维护[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

注射部位反应

在RA，PsA和AS的第16周至第16周的对照3期试验中，接受Simponi治疗的患者有6％发生注射部位反应，而接受对照治疗的患者为2％。多数注射部位反应是轻度的，最常见的表现是注射部位红斑。

在UC第6周至第6周的对照2/3期试验中，使用Simponi治疗的患者发生注射部位反应的比例为3.4％，而使用对照治疗的患者为1.5％。多数注射部位反应为轻度和中度，最常见的表现为注射部位红斑。

在RA，PsA，AS和2/3 UC阶段的对照2和3期临床试验中，没有接受Simponi治疗的患者出现过敏反应。

其他不良反应

表1总结了Simponi±DMARD组中至少5％的不良药物反应发生率，并且比安慰剂±DMARD组中的不良反应高，在5项合并的3期临床试验的第16周至第16周期间RA，PsA和AS患者。

较少见的临床试验药物不良反应

在Simponi临床试验期间，在Simponi治疗的患者中发生的药物不良反应＜1％，未出现在“警告和注意事项”部分中，包括系统器官类别列出的以下事件：

感染和感染：败血性休克，非典型分枝杆菌感染，肾盂肾炎，细菌性关节炎，滑囊炎感染

良性，恶性和未指明的肿瘤：白血病

皮肤和皮下组织疾病：牛皮癣（新发或恶化，手掌/足底和脓疱），血管炎（皮肤）

血管疾病：血管炎（全身性）

溃疡性结肠炎临床试验中的其他临床试验不良药物反应

在UC的2/3期临床试验中，评估了1233名接受Simponi治疗的患者，未发现新的药物不良反应，药物不良反应的发生频率与在RA，PsA和AS患者中观察到的安全性相似。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述试验中的戈利木单抗抗体发生率与其他试验中或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

环境影响评价法的结果

使用酶免疫分析法（EIA方法），在第24周的第3周RA，PsA和AS试验中，在接受Simponi治疗的57名患者（4％）中检测到了戈利木单抗抗体。在这三种适应症中，每种观察到的比率相似。接受Simponi并发MTX的患者的抗Golimumab抗体比例要低于接受未经MTX的Simponi的患者（分别为2％和7％）。

使用EIA方法，golimumab血清浓度的存在会干扰golimumab抗体的检测，从而导致不确定的结果。在UC试验中，接受Simponi治疗的患者分别有34（3％），341（28％）和823（69％）的戈利木单抗抗体阳性，阴性和不确定。 Treatment with concomitant immunomodulators (AZA, 6-MP or MTX) resulted in a lower proportion of patients with antibodies to golimumab than patients receiving Simponi without immunomodulators (2% vs. 4%, respectively).

Of the patients with a positive antibody response to golimumab in the Phase 2 and 3 trials, most were determined to have neutralizing antibodies to golimumab as measured by a cell-based functional assay.

Results from the Drug-Tolerant EIA Method

A drug-tolerant enzyme immunoassay (drug-tolerant EIA) method for detecting antibodies to golimumab was developed and validated, which eliminated the inconclusive category as reported above. This method is approximately 16-fold more sensitive than the original EIA method with less interference from golimumab in serum.

Based on the drug tolerant EIA method, 246 (23%) of Simponi-treated patients across the Phase 3 RA, PsA and AS trials, antibodies to golimumab were detected in 59 (16%), 106 (28%), and 81 (24%) patients, respectively. Treatment with concomitant MTX resulted in a lower proportion of patients with antibodies to golimumab than in patients receiving Simponi without MTX in RA patients (7% vs. 35%), in PsA patients (18% vs. 38%) and in AS patients (6% vs. 29%). A trend of decreasing drug concentrations with increasing antibody titers was observed. While an overall decrease in clinical efficacy for ADA positive patients compared with ADA negative patients was not observed in patients with RA (ACR 20: 75% vs. 75%), PsA (ACR 20: 72% vs. 66%) and AS (ASAS 20: 57% vs. 65%), higher titer antibodies may be associated with diminished efficacy.

In the UC trials, 254 (21%) of Simponi-treated patients were positive for antibodies to golimumab through week 54 while the remaining 941 (79%) patients were negative. Treatment with concomitant immunomodulators (AZA, 6-MP or MTX) in the UC trials resulted in a lower proportion of patients with antibodies to golimumab than in patients receiving Simponi without immunomodulators (12% vs. 26%). There is a trend of decreasing drug concentrations with increasing antibody titers. Although the development of antibodies to golimumab did not preclude clinical response, a trend toward decreased efficacy in ADA positive patients was observed compared to ADA negative patients in the UC trials (clinical response 38% vs. 53%).

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of golimumab. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to Simponi exposure.

Immune system disorders: Serious systemic hypersensitivity reactions (including anaphylactic reaction) [see Warnings and Precautions (5.11) ] , sarcoidosis

Neoplasms benign, malignant and unspecified: Melanoma, Merkel cell carcinoma [see Warnings and Precautions (5.2) ]

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Interstitial lung disease

Skin and subcutaneous tissue disorders : Skin exfoliation, lichenoid reactions, rash, bullous skin reactions

药物相互作用

甲氨蝶呤

For the treatment of RA, Simponi should be used with methotrexate (MTX) [see Clinical Studies (14.1) ] . Since the presence or absence of concomitant MTX did not appear to influence the efficacy or safety of Simponi in the treatment of PsA or AS, Simponi can be used with or without MTX in the treatment of PsA and AS [see Clinical Studies (14.2 , 14.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Biological Products for RA, PsA, and/or AS

An increased risk of serious infections has been seen in clinical RA trials of other TNF blockers used in combination with anakinra or abatacept, with no added benefit; therefore, use of Simponi with abatacept or anakinra is not recommended [see Warnings and Precautions (5.6 , 5.7) ] . A higher rate of serious infections has also been observed in RA patients treated with rituximab who received subsequent treatment with a TNF blocker. The concomitant use of Simponi with biologics approved to treat RA, PsA, or AS is not recommended because of the possibility of an increased risk of infection.

Live Vaccines/Therapeutic Infectious Agents

Live vaccines should not be given concurrently with Simponi [see Warnings and Precautions (5.10) ] .

Therapeutic infectious agents should not be given concurrently with Simponi [see Warnings and Precautions (5.10) ] .

Infants born to women treated with Simponi during their pregnancy may be at increased risk of infection for up to 6 months. Administration of live vaccines to infants exposed to Simponi in utero is not recommended for 6 months following the mother's last Simponi injection during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

Cytochrome P450 Substrates

The formation of CYP450 enzymes may be suppressed by increased levels of cytokines (eg, TNFα) during chronic inflammation. Therefore, it is expected that for a molecule that antagonizes cytokine activity, such as golimumab, the formation of CYP450 enzymes could be normalized. Upon initiation or discontinuation of Simponi in patients being treated with CYP450 substrates with a narrow therapeutic index, monitoring of the effect (eg, warfarin) or drug concentration (eg, cyclosporine or theophylline) is recommended and the individual dose of the drug product may be adjusted as needed.

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

There are no adequate and well-controlled trials of Simponi in pregnant women. Monoclonal antibodies, such as golimumab, are transported across the placenta during the third trimester of pregnancy and may affect immune response in the in utero exposed infant [see Clinical Considerations ] . In an animal reproductive study, golimumab administered by the subcutaneous route to pregnant monkeys, during the period of organogenesis, at doses that produced exposures approximately 360 times the maximum recommended human dose (MRHD) had no adverse fetal effects [see Data ] . In a pre- and post-natal development study with pregnant monkeys, subcutaneous administration of golimumab, during the later gestational and lactation periods, at doses producing maximal maternal blood concentrations approximately 460 times those found with the MRHD had no adverse developmental effects on infants [see Data ] . Simponi should be used during pregnancy only if clearly needed.

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。 In the US general population, the estimated background risks of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and of miscarriage is 15–20%, respectively.

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

Golimumab crosses the placenta during pregnancy. Another TNF-blocking monoclonal antibody administered during pregnancy was detected for up to 6 months in the serum of infants. Consequently, these infants may be at increased risk of infection. Administration of live vaccines to infants exposed to Simponi in utero is not recommended for 6 months following the mother's last Simponi injection during pregnancy [see Warnings and Precautions (5.10) and Drug Interactions (7.3) ] .

数据

Human Data

Limited data on use of Simponi in pregnant women from observational studies, published case reports, and postmarketing surveillance are insufficient to inform a drug associated risk.

动物资料

In an embryofetal developmental toxicology study in which pregnant cynomolgus monkeys were treated with golimumab during the period organogenesis from gestation days (GD) 20 to 51, exposures up to 360 times greater than the exposure at the MRHD (on an area under the curve (AUC) basis with maternal subcutaneous doses up to 50 mg/kg twice weekly) produced no evidence of fetal malformations or embryotoxicity.没有母体毒性的证据。 Umbilical cord blood samples collected at the end of the second trimester showed that fetuses were exposed to golimumab during gestation.

In a pre- and postnatal developmental study in which pregnant cynomolgus monkeys were treated with golimumab from gestation day 50 to postpartum day 33, maximal drug concentrations approximately 460 times greater than that found with the MRHD (on a maximum blood concentration (C max ) basis at steady-state with maternal subcutaneous doses up to 50 mg/kg twice weekly) were not associated with any evidence of developmental defects in infants.没有母体毒性的证据。 Golimumab was present in fetal serum at the end of the second trimester and in neonatal serum from the time of birth and for up to 6 months postpartum.

哺乳期

风险摘要

There is no information regarding the presence of Simponi in human milk, the effects on breastfed infants, or the effects on milk production. Maternal IgG is known to be present in human milk. If golimumab is transferred into human milk, the effects of local exposure in the gastrointestinal tract and potential limited systemic exposure in the infant to golimumab are unknown. The developmental and health benefits of breast-feeding should be considered along with the mother's clinical need for Simponi and any potential adverse effects on the breast-fed infants from Simponi, or from the underlying maternal condition.

数据

动物资料

In the pre- and postnatal development study in cynomolgus monkeys in which golimumab was administered subcutaneously during pregnancy and lactation, golimumab was detected in the breast milk at concentrations that were approximately 400-fold lower than the maternal serum concentrations.

儿科用

Effectiveness of Simponi in pediatric patients less than 18 years of age has not been established.

The safety and efficacy of Simponi were evaluated in a multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized-withdrawal, parallel group study in 173 children (2 to 17 years of age) with active polyarticular juvenile idiopathic arthritis (pJIA) despite treatment with MTX for at least 3 months. Subjects were maintained on their stable dose of MTX at the same dose (mg/week) at study entry. Concurrent use of stable doses of oral corticosteroids (≤10 mg/day or 0.2 mg/kg/day prednisone or equivalent, whichever was less) and/or NSAIDs was permitted. In the 16 week open-label phase, all patients received MTX and Simponi 30 mg/m 2 (maximum 50 mg) subcutaneously every 4 weeks. Patients who achieved an ACR Ped 30 response at Week 16 entered the randomized-withdrawal phase of the study and received MTX and either Simponi 30 mg/m 2 (maximum 50 mg) or placebo every 4 weeks through Week 48.

The primary endpoint of the study was the proportion of patients who did not experience a flare between Week 16 and Week 48, among all subjects who entered the randomized withdrawal phase. The efficacy of Simponi in the treatment of pJIA was not demonstrated in this study because there was no statistical evidence of differences in flare rate between Simponi-treated patients and placebo patients between Weeks 16 and 48.

In this study, the frequency and type of the adverse reactions seen in children were generally similar to those observed in adults.

老人用

In the Phase 3 trials in RA, PsA, and AS, there were no overall differences in SAEs, serious infections, and AEs in Simponi-treated patients ages 65 or older (N=155) compared with younger Simponi-treated patients. In UC, there were insufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from patients aged 18 to 65. Because there is a higher incidence of infections in the geriatric population in general, caution should be used in treating geriatric patients with Simponi.

过量

In a clinical trial, 5 patients received protocol-directed single infusions of 10 mg/kg of intravenous Simponi without serious adverse reactions or other significant reactions. The highest weight patient was 100 kg and, therefore, received a single intravenous infusion of 1000 mg of Simponi.

Simponi Description

Golimumab is a human IgG1κ monoclonal antibody specific for human tumor necrosis factor alpha (TNFα) that exhibits multiple glycoforms with molecular masses of approximately 150 to 151 kilodaltons. Golimumab was created using genetically engineered mice immunized with human TNF, resulting in an antibody with human-derived antibody variable and constant regions. Golimumab is produced by a recombinant cell line cultured by continuous perfusion and is purified by a series of steps that includes measures to inactivate and remove viruses.

Simponi (golimumab) Injection is a preservative-free, sterile, clear to slightly opalescent, colorless to light yellow solution of the golimumab antibody supplied in a single-dose prefilled syringe (with a passive needle safety guard) or a single-dose prefilled autoinjector.

Each 0.5 mL prefilled syringe and autoinjector contains 50 mg golimumab, L-histidine and L-histidine monohydrochloride monohydrate (0.44 mg), polysorbate 80 (0.08 mg), sorbitol (20.5 mg) and Water for Injection. Each 1 mL prefilled syringe and autoinjector contains 100 mg golimumab, L-histidine and L-histidine monohydrochloride monohydrate (0.87 mg), polysorbate 80 (0.15 mg), sorbitol (41.0 mg) and Water for Injection. The pH is approximately 5.5.

Simponi - Clinical Pharmacology

作用机理

Golimumab is a human monoclonal antibody that binds to both the soluble and transmembrane bioactive forms of human TNFα. This interaction prevents the binding of TNFα to its receptors, thereby inhibiting the biological activity of TNFα (a cytokine protein). There was no evidence of the golimumab antibody binding to other TNF superfamily ligands; in particular, the golimumab antibody did not bind or neutralize human lymphotoxin. Golimumab did not lyse human monocytes expressing transmembrane TNF in the presence of complement or effector cells.

Elevated TNFα levels in the blood, synovium, and joints have been implicated in the pathophysiology of several chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. TNFα is an important mediator of the articular inflammation that is characteristic of these diseases. The exact mechanism by which golimumab treats ulcerative colitis is unknown. Golimumab modulated the in vitro biological effects mediated by TNF in several bioassays, including the expression of adhesion proteins responsible for leukocyte infiltration (E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1) and the secretion of proinflammatory cytokines (IL-6, IL-8, G-CSF and GM-CSF).

药效学

In clinical trials, decreases in C-reactive protein (CRP), interleukin (IL)-6, matrix metalloproteinase-3 (MMP-3), intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 and vascular endothelial growth factor (VEGF) were observed following Simponi administration in patients with RA, PsA, and AS.

药代动力学

吸收性

Following subcutaneous administration of Simponi to healthy subjects and patients with active RA, the median time to reach maximum serum concentrations (T max ) ranged from 2 to 6 days. A subcutaneous injection of 50-mg Simponi to healthy subjects produced a mean ± standard deviation maximum serum concentration (C max ) of 3.2 ± 1.4 mcg/mL.

By cross-trial comparisons of mean AUC inf values following an IV or subcutaneous administration of Simponi, the absolute bioavailability of subcutaneous Simponi was estimated to be approximately 53%.

分配

Following a single IV administration over the dose range of 0.1 to 10.0 mg/kg in patients with active RA, mean volume of distribution ranged from 58 to 126 mL/kg. The volume of distribution for Simponi indicates that Simponi is distributed primarily in the circulatory system with limited extravascular distribution.

代谢

The exact metabolic pathway of golimumab is unknown.

消除

Following a single IV administration over the dose range of 0.1 to 10.0 mg/kg in patients with active RA, mean systemic clearance of Simponi was estimated to be 4.9 to 6.7 mL/day/kg.

Median terminal half-life values were estimated to be approximately 2 weeks in healthy subjects and patients with active RA, PsA or AS.

Population PK analyses indicated that concomitant use of NSAIDs, oral corticosteroids, or sulfasalazine did not influence the apparent clearance of Simponi.

Patients who developed anti-golimumab antibodies generally had lower steady-state serum trough concentrations of Simponi.

Dose Linearity

Simponi exhibited dose-proportional pharmacokinetics (PK) in patients with active RA over the dose range of 0.1 to 10 mg/kg following a single intravenous (IV) dose. Following a single SC dose in healthy subjects, dose proportional pharmacokinetics were also observed over a dose range of 50 mg to 400 mg.

Single Dose Versus Multiple Doses

When 50-mg Simponi was administered subcutaneous to patients with RA, PsA, or AS every 4 weeks, serum concentrations appeared to reach steady state by Week 12. With concomitant use of methotrexate (MTX), treatment with 50-mg Simponi subcutaneous every 4 weeks resulted in a mean steady-state trough serum concentration of approximately 0.4–0.6 mcg/mL in patients with active RA, approximately 0.5 mcg/mL in patients with active PsA, and approximately 0.8 mcg/mL in patients with active AS. Patients with RA, PsA, and AS treated with Simponi 50 mg and MTX had approximately 52%, 36% and 21% higher mean steady-state trough concentrations of golimumab, respectively compared with those treated with Simponi 50 mg without MTX. The presence of MTX also decreased anti-golimumab antibody incidence from 7% to 2% [see Adverse Reactions (6.1) ] . For RA, Simponi should be used with MTX. In the PsA and AS trials, the presence or absence of concomitant MTX did not appear to influence clinical efficacy and safety parameters [see Drug Interactions (7.1) and Clinical Studies (14.1) ] .

When induction doses of 200-mg and 100-mg Simponi at week 0 and 2, respectively, followed by maintenance doses of 100-mg Simponi every 4 weeks were administered subcutaneously in patients with UC, serum golimumab concentrations reached steady-state by week 8 after the first maintenance dose. Treatment with 100-mg Simponi subcutaneous every 4 weeks during maintenance resulted in a mean steady-state trough serum concentration of approximately 1.8 ± 1.1 mcg/mL.

Effect of Weight on Pharmacokinetics

Population PK analyses showed there w