Tradjenta的适应症和用法

Tradjenta可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（14.1） ]。

使用限制

Tradjenta不应用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

尚未对有胰腺炎病史的患者进行Tradjenta的研究。尚无具有胰腺炎病史的患者在使用Tradjenta时发生胰腺炎的风险增加[参见警告和注意事项（5.1） ]。

Tradjenta剂量和给药

推荐剂量

Tradjenta的推荐剂量为每天5 mg。

Tradjenta片剂可以带或不带食物一起服用。

剂型和优势

Tradjenta（linagliptin）5毫克片剂是浅红色，圆形，双凸，斜边，薄膜包衣的片剂，一侧凹陷有“ D5”，另一侧凹陷了勃林格殷格翰徽标。

禁忌症

对拉格列汀或tradjenta中的任何赋形剂过敏的患者禁用Tradjenta，发生诸如过敏反应，血管性水肿，剥脱性皮肤病，荨麻疹或支气管高反应性等反应[请参阅警告和注意事项（5.4）和不良反应（6） ] 。

警告和注意事项

胰腺炎

据报道，接受Tradjenta治疗的患者患有急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎。在CARMELINA试验[见临床研究（14.2） ]中，据报道，接受Tradjenta治疗的患者有9（0.3％）名患者，接受安慰剂治疗的患者有5（0.1％）名患者患有急性胰腺炎。 CARMELINA试验中有两名接受Tradjenta治疗的患者患有急性胰腺炎，并具有致命的后果。有Tradjenta治疗的患者出现急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报道。

小心注意胰腺炎的潜在体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用Tradjenta并开始适当的治疗。尚无胰腺炎病史的患者在使用Tradjenta时发生胰腺炎的风险增加。

心脏衰竭

在DPP-4抑制剂类别的其他两个成员的心血管结局试验中，已观察到DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

在有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭既往病史和肾脏损害史的患者）开始治疗之前，考虑Tradjenta的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑终止Tradjenta。

与已知会引起低血糖的药物合用

已知胰岛素促泌剂和胰岛素会引起低血糖症。在临床试验中，将Tradjenta与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素联合使用与低血糖发生率相比，在安慰剂治疗中更高[见不良反应（6.1）] 。在患有严重肾功能不全的受试者中，将Tradjenta与胰岛素联合使用可导致较高的低血糖发生率[见不良反应（6.1） ] 。因此，当与Tradjenta组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。

过敏反应

上市后已有报道称Tradjenta治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病。这些反应的发作主要发生在开始用Tradjenta治疗后的前3个月内，有些报道在第一次给药后发生。如果怀疑是严重的超敏反应，请终止Tradjenta，评估引起该事件的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法。

还已经报道了其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂引起的血管性水肿。对于有另一种DPP-4抑制剂血管性水肿病史的患者要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否会因Tradjenta易患血管性水肿。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者会出现症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

在CARMELINA试验中，有7例（0.2％）接受Tradjenta治疗的患者报告了大疱性类天疱疮，相比之下，安慰剂治疗的患者中无一例[见临床研究（14.2） ] ，其中3名患者因大疱性类天疱疮而入院。据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Tradjenta期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停用Tradjenta，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 与已知会引起低血糖的药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 严重和致残性关节痛[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 大疱性类天疱疮[见警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Tradjenta 5 mg在2型糖尿病患者中每天一次的安全性评估基于14项安慰剂对照试验，一项活性对照研究和一项针对严重肾功能不全患者的研究。在14项安慰剂对照研究中，共有3625例患者被随机分配并接受每日5 mg Tradjenta和2176例安慰剂治疗。整个研究中接受Tradjenta治疗的患者的平均暴露时间为29.6周。最大随访时间为78周。

每日一次5毫克Tradjenta的单药治疗已在三项持续18周和24周的安慰剂对照试验中进行，另外五项安慰剂对照研究则持续≤18周。在六项安慰剂对照试验中研究了Tradjenta与其他降血糖药联合使用的情况：两项为二甲双胍治疗（治疗时间为12周和24周）；另一项为二甲双胍（治疗持续时间为12周和24周）。一名患有磺脲类药物（治疗时间为18周）；一位服用二甲双胍和磺脲类药物（治疗时间为24周）；一位接受吡格列酮治疗（治疗时间为24周）；另一位使用胰岛素（主要终点为24周）。

表1显示了在14个安慰剂对照临床试验的汇总数据集中，接受Tradjenta的患者中≥2％（n = 3625）发生的不良反应（比接受安慰剂的患者（n = 2176）的发生更常见）。 Tradjenta不良事件的总发生率与安慰剂相似。

当Tradjenta与特定的抗糖尿病药联合使用时，Trajenta 5 mg与安慰剂相比的其他不良反应发生率是：当使用Tradjenta作为添加物时，尿路感染（3.1％vs 0％）和高甘油三酸酯血症（2.4％vs 0％）。 -磺酰脲类；当曲妥珠单抗作为吡格列酮的附加药物时，高脂血症（2.7％vs. 0.8％）和体重增加（2.3％vs 0.8％）；当Tradjenta用作基础胰岛素治疗的补充剂时，便秘和便秘​​的发生率分别为2.1％和1％。临床研究中报道的Tradjenta治疗的其他不良反应是超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，局部皮肤剥脱或支气管高反应性）和肌痛。

在一项比较Tradjenta和格列美脲的对照研究中接受104周治疗后，所有患者也都接受了二甲双胍治疗，据报道，≥5％的Tradjenta治疗的患者（n = 776）发生不良反应，发生频率比磺脲类药物治疗的患者高（ n = 775）分别为腰背痛（9.1％vs 8.4％），关节痛（8.1％vs 6.1％），上呼吸道感染（8.0％vs 7.6％），头痛（6.4％vs 5.2％），咳嗽（6.1％vs. 4.9％）和四肢疼痛（5.3％比3.9％）。

在临床试验计划中，据报道，接受Tradjenta治疗的胰腺炎患者每10,000病人年暴露15.2例，而使用对照剂（安慰剂和活性比较剂，磺酰脲）时每10,000患者年暴露3.7例。最后一次服用利格列汀后，又有3例胰腺炎报告。

低血糖症

表2总结了Tradjenta的安慰剂对照研究中低血糖的发生率。当Tradjenta与磺酰脲或胰岛素一起给药时，低血糖的发生率增加。

在Tradjenta（CAROLINA）进行的主动控制（格列美脲）心血管安全性研究中，中位治疗时间为5.9年，Tradjenta组（N = 3014）和格列美吡脲组（N = 30％）的严重低血糖发生率为0.3％ = 3000）。

用于肾功能不全

在133名严重肾功能不全（估计GFR <30 mL / min）的患者中，在52周内将Tradjenta与安慰剂作为已有抗糖尿病药物的补充。在研究的最初12周中，背景抗糖尿病治疗保持稳定，包括胰岛素，磺酰脲，格列奈特和吡格列酮。在其余的试验中，允许在抗糖尿病背景治疗中调整剂量。

通常，包括严重低血糖在内的不良事件的发生率与其他Tradjenta试验中报道的发生率相似。观察到的低血糖发生率更高（Tradjenta，相比安慰剂为49％，为63％），这是因为无症状的低血糖事件增加了，尤其是在背景血糖治疗保持稳定的前12周内。 10例接受Tradjenta治疗的患者（15％）和11例接受安慰剂治疗的患者（17％）报告至少有一次确诊为症状性低血糖症（伴有指棒葡萄糖≤54mg / dL）。在同一时间段内，有3（4.4％）接受Tradjenta治疗的患者和3（4.6％）安慰剂患者发生了严重的降血糖事件，严重降血糖事件定义为需要他人协助以主动执行碳水化合物，胰高血糖素或其他复苏措施的事件。治疗的患者。据报道，有2（2.9％）的Tradjenta患者和1（1.5％）的安慰剂患者报告了威胁生命或需要住院的事件。

与安慰剂相比，在52周的治疗中，以平均eGFR和肌酐清除率衡量的肾功能没有改变。

实验室测试

与使用安慰剂治疗的患者相比，接受Tradjenta 5 mg治疗的患者的实验室检查结果变化相似。

尿酸增加：尿酸增加（ Tradjenta组的实验室值变化更频繁且≥1％高于安慰剂组）是尿酸增加（安慰剂组为1.3％，Tradjenta组为2.7％）。

脂肪酶增加：在患有微量白蛋白尿或巨蛋白尿的2型糖尿病患者中，使用Tradjenta进行的安慰剂对照临床试验显示，从基线到24周，脂肪酶浓度从基线到24周平均升高30％，而平均降低在安慰剂组中占2％。 Tradjenta组和安慰剂组的脂肪酶水平高于正常上限的3倍，分别为8.2％和1.7％。

淀粉酶增加：在一项心血管安全性研究中，比较Tradjenta和格列美脲在2型糖尿病患者中的淀粉酶水平高于正常上限的3倍，分别为1.0％，而Tradjenta和格列美脲组分别为0.5％。

在没有胰腺炎的潜在体征和症状的情况下，伴有Tradjenta的脂肪酶和淀粉酶升高的临床意义尚不清楚[见警告和注意事项（5.1） ]。

生命体征

Tradjenta治疗的患者没有观察到生命体征的临床有意义变化。

上市后经验

在批准使用Tradjenta的过程中还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎[请参阅适应症和用法（1） ]
• 过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿和剥落性皮肤病
• 严重和致残性关节痛
• 大疱性类天疱疮
• 皮疹
• 口腔溃疡，口腔炎
• 横纹肌溶解

药物相互作用

P-糖蛋白或CYP3A4酶的诱导剂

利福平可降低linagliptin的暴露，提示与强效P-gp或CYP3A4诱导剂合用时，Trajenta的疗效可能降低。因此，当将利格列汀与强效P-gp或CYP3A4诱导剂一起给药时，强烈建议使用替代疗法[见临床药理学（12.3） ] 。

胰岛素促分泌素或胰岛素

Tradjenta与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素的共同给药可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低发生低血糖的风险[见警告和注意事项（5.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Tradjenta的数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项]。

在动物生殖研究中，在器官发生期间，以与最大推荐临床剂量相似的剂量（以暴露为基础），对妊娠大鼠服用利格列汀后，未观察到不利的发育影响[参见数据] 。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病女性的主要出生缺陷的估计背景风险为6％至10％，HbA1c> 10的女性据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

在器官发生期间分别以高达240 mg / kg和150 mg / kg的剂量对怀孕的Wistar Han大鼠和喜马拉雅兔服用利格列汀时，未观察到不利的发育结果。基于暴露，这些剂量代表5 mg临床剂量的大约943倍（大鼠）和1943倍（兔子）。从妊娠第6天到哺乳第21天，以暴露量为基础，以49 mg剂量的剂量向Wistar Han大鼠施用利格列汀后，在后代中未观察到不利的功能，行为或生殖结果。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在利格列汀，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。但是，利格列汀存在于大鼠乳汁中。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Tradjenta的临床需求以及Tradjenta或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定Tradjenta在18岁以下小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

在15项使用linagliptin的2型糖尿病研究中，接受1085例接受linagliptin治疗的患者为65岁及以上（包括131例接受linagliptin治疗的患者为75岁及以上）。在这15项研究中，有12项是双盲安慰剂对照的。在这12项研究中，有591例接受利格列汀治疗的患者年龄在65岁及以上（包括82例接受利格列汀治疗的患者年龄在75岁及以上）。在这些利格列汀研究中，老年患者和较年轻的成年人患者之间未观察到利格列汀安全性或有效性的总体差异。

肾功能不全

肾功能不全的患者不建议调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

在CARMELINA试验的Tradjenta治疗组中[参见临床研究（14.2） ] ，有2200（63％）患者患有肾功能不全（eGFR <60 mL / min / 1.73 m 2 ）。人口已的eGFR≥45至<60毫升/分钟/ 1.73m m 2时，人口的28％有表皮生长因子受体≥30至<45毫升/分钟/ 1.73m m 2，并且15％有表皮生长因子受体<30毫升/分钟的约20％ /1.73 m 2 。 Tradjenta和安慰剂治疗组之间不良反应的总发生率通常相似。

肝功能不全

肝功能不全患者不建议调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

如果Tradjenta过量，请联系毒物控制中心。不太可能通过血液透析或腹膜透析清除利拉列汀。

Tradjenta说明

Tradjenta（利格列汀）片剂含有作为活性成分的二肽基肽酶4（DPP-4）酶的口服活性抑制剂。

利格列汀在化学上被描述为1H-嘌呤-2,6-二酮，8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基] -7-（2-丁炔-1-基）-3,7-二氢-3 -甲基-1-[[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-

经验公式为C 25 H 28 N 8 O 2 ，分子量为472.54 g / mol。结构式为：

利格列汀为白色至微黄色，不是或仅具有轻微吸湿性的固体物质。它微溶于水（0.9 mg / mL）。利格列汀可溶于甲醇（约60 mg / mL），微溶于乙醇（约10 mg / mL），微溶于异丙醇（<1 mg / mL），微溶于丙酮（约1）毫克/毫升）。

每片Tradjenta的薄膜包衣片剂均含有5 mg利格列汀游离碱和以下非活性成分：甘露醇，预胶化淀粉，玉米淀粉，共聚维酮和硬脂酸镁。此外，薄膜包衣还包含以下非活性成分：羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇和氧化铁红。

Tradjenta-临床药理学

作用机理

利格列汀是DPP-4的抑制剂，DPP-4是一种降解肠降血糖素激素胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的酶。因此，利格列汀增加活性肠降血糖素激素的浓度，以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素的释放，并降低循环中胰高血糖素的水平。两种肠降血糖素激素均参与葡萄糖稳态的生理调节。整天分泌肠促胰激素激素的水平较低，进食后立即升高。在正常和升高的血糖水平下，GLP-1和GIP可以增加胰岛β细胞的胰岛素生物合成和分泌。此外，GLP-1还减少了胰腺α细胞分泌的胰高血糖素，导致肝葡萄糖输出减少。

药效学

利格列汀以可逆方式结合DPP-4，因此增加了肠降血糖素激素的浓度。利格列汀葡萄糖依赖性地增加胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌，因此导致更好的葡萄糖稳态调节。利格列汀选择性结合DPP-4，并在体外以接近治疗暴露的浓度选择性抑制DPP-4活性，但不抑制DPP-8或DPP-9活性。

心脏电生理学

在一项随机，安慰剂对照，活性比较剂的4交叉研究中，对36位健康受试者单次口服linagliptin 5 mg，linagliptin 100 mg（建议剂量的20倍），莫西沙星和安慰剂。推荐剂量5 mg或100 mg均未观察到QTc升高。在100 mg剂量下，利格列汀的血浆峰值浓度比5 mg剂量后的峰值浓度高约38倍。

药代动力学

利格列汀的药代动力学已在健康受试者和2型糖尿病患者中表征。在对健康受试者口服单次5 mg剂量后，利格列汀的血浆峰值浓度出现在给药后约1.5小时（T max ）。曲线下的平均血浆面积（AUC）为139 nmol * h / L，最大浓度（C max ）为8.9 nmol / L。

利格列汀的血浆浓度至少以双相方式下降，并且具有长的最终半衰期（> 100小时），这与利格列汀与DPP-4的饱和结合有关。延长的消除阶段不会促进药物的积累。由口服多次剂量的5mg利格列汀确定的利格列汀蓄积的有效半衰期约为12小时。每天给药一次后，第三剂达到了5mg的利格列汀稳态血药浓度，与第一剂相比，稳态时Cmax和AUC升高了1.3倍。利格列汀AUC的受试者内和受试者间变异系数很小（分别为12.6％和28.5％）。在1至10 mg的剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以小于剂量比例的方式增加。在健康受试者和2型糖尿病患者中，利格列汀的药代动力学相似。

吸收性

利格列汀的绝对生物利用度约为30％。高脂餐使C max降低15％，AUC升高4％。此作用与临床无关。 Tradjenta可以与食物一起或不与食物一起施用。

分配

在向健康受试者单次静脉注射5mg利格列汀后，稳态时的平均表观分布量约为1110 L，表明利格列汀广泛分布于组织中。利格列汀的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，从1 nmol / L时的约99％降至≥30nmol / L时的75％-89％，反映了随着利格列汀浓度的增加，与DPP-4的结合饱和。在DPP-4完全饱和的高浓度下，利拉列汀70％至80％仍与血浆蛋白结合，而血浆中20％至30％未结合。肾或肝功能不全患者的血浆结合没有改变。

消除

利格列汀在稳态时的终末半衰期约为200小时，尽管累积半衰期约为11小时。稳定状态下的肾脏清除率约为70 mL / min。

代谢

口服给药后，大部分（约90％）的利拉列汀原样排泄，表明新陈代谢代表次要的消除途径。吸收的利拉列汀的一小部分被代谢为无药理活性的代谢产物，相对于利拉列汀而言，其稳态暴露量为13.3％。

排泄

在向健康受试者口服[ 14 C]利格列汀剂量后，给药后4天内通过肠肝系统（80％）或尿液（5％）消除了约85％的放射性。

特定人群

肾功能不全

一项开放性药代动力学研究评估了5 mg利那列汀在不同程度的慢性肾功能不全的男性和女性患者中的药代动力学。该研究包括6名健康的肾功能正常受试者（肌酐清除率[CrCl]≥80mL / min），6例轻度肾功能不全（CrCl 50至<80 mL / min），6例中度肾功能不全（CrCl 30至<50 mL / min），10例2型糖尿病合并严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）和11例2型糖尿病合并肾功能正常的患者。肌酐清除率通过24小时尿肌酐清除率测量或根据Cockcroft-Gault公式从血清肌酐估算得出。

在稳态条件下，轻度肾功能不全患者的利格列汀暴露量与健康受试者相当。

在稳态条件下患有中度肾功能不全的患者，与健康受试者相比，利拉列汀的平均暴露量增加（AUCτ ，ss升高71％，C max升高46％）。这种增加与延长的累积半衰期，最终的半衰期或增加的累积因子无关。利格列汀的肾脏排泄量低于给药剂量的5％，并且不受肾功能下降的影响。

2型糖尿病和严重肾功能不全的患者的稳态暴露水平比2型糖尿病和肾功能正常的患者高约40％（ AUCτ，ss增加42％，C max增加35％）。对于两个2型糖尿病组，肾排泄均低于给药剂量的7％。

群体药代动力学分析结果进一步支持了这些发现。

肝功能不全

在轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A级）中，利格列汀的稳态暴露（AUCτ ，ss ）比健康受试者低约25％，C max，ss约低36％。在患有中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B级）中，利格列汀的AUC ss比健康受试者低约14％，C max，ss约低8％。患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，与健康受试者相比，AUC 0-24的利格列汀暴露量相当，C max降低约23％。在肝功能不全患者中观察到的药代动力学参数的降低并未导致DPP-4抑制作用的降低。

体重指数（BMI）/体重

无需根据BMI /体重调整剂量。根据人群药代动力学分析，BMI /体重对利格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。

性别

无需根据性别调整剂量。根据人群药代动力学分析，性别对利格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。

老年医学

根据人群药代动力学分析，年龄对利格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。

小儿科

尚未进行表征利格列汀在儿科患者中药代动力学的研究。

种族

无需根据种族调整剂量。根据现有的药代动力学数据，包括白人，西班牙裔，黑人和亚洲种族群体的受试者，种族对利格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。

药物相互作用

药物相互作用的体外评估

Linagliptin是CYP同工酶CYP3A4的弱至中度抑制剂，但不抑制其他CYP同工酶，也不是CYP同工酶的诱导剂，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。

利格列汀是P-糖蛋白（P-gp）的底物，在高浓度下抑制P-gp介导的地高辛的转运。基于这些结果和体内药物相互作用研究，认为利格列汀不太可能在治疗浓度下与其他P-gp底物产生相互作用。

药物相互作用的体内评估

CYP3A4或P-gp的强诱导剂（例如，利福平）可降低来那列汀在亚治疗浓度和可能无效浓度下的暴露[见药物相互作用（7） ] 。体内研究表明，与CYP3A4，CYP2C9，CYP2C8，P-gp和有机阳离子转运蛋白（OCT）的底物发生药物相互作用的可能性很低。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在为期2年的研究中，使用6、18和60 mg / kg的剂量，利格列汀不会增加雄性和雌性大鼠中肿瘤的发生率。基于AUC暴露量，最高剂量60 mg / kg约为临床剂量5 mg / day的418倍。在一项为期2年的研究中，使用最高80 mg / kg（雄性）和25mg / kg（雌性）的剂量，或基于AUC暴露的临床剂量的约35倍和270倍，利那列汀不会增加小鼠肿瘤的发生率。基于AUC暴露，雌性小鼠中较高剂量的利拉列汀（80 mg / kg）使淋巴瘤的发生率约为临床剂量的215倍。

在Ames细菌致突变性测定，人淋巴细胞的染色体畸变测试和体内微核测定中，Linagliptin在具有或不具有代谢激活的情况下均不会致突变或产生致突变性。

在大鼠的生育力研究中，对于最高剂量240 mg / kg（基于AUC暴露量，约为临床剂量的943倍），利拉列汀对早期胚胎发育，交配，生育力或有生命的幼仔均无不利影响。

临床研究

血糖控制试验

Tradjenta已作为单一疗法进行研究，并与二甲双胍，磺酰脲类，吡格列酮和胰岛素联合使用。 Tradjenta也已在2型糖尿病和严重的慢性肾功能不全患者中进行了研究。

与安慰剂相比，在2型糖尿病患者中，Tradjenta的治疗在血红蛋白A1c（A1C），空腹血糖（FPG）和餐后2小时血糖（PPG）方面产生了临床上的显着改善。

单一疗法

共有730位2型糖尿病患者参加了2个双盲，安慰剂对照研究，其中一项为18周，另一项为24周，以评估Tradjenta单药治疗的有效性和安全性。在两项单药治疗研究中，目前正在使用降血糖药的患者停止服用该药，并在大约2周的饮食，运动和药物清除期间接受治疗，包括在最近2周内使用开放标签的安慰剂。冲洗期后血糖控制不足（A1C 7％至10％）的患者被随机分组​​；在2周开放标签的安慰剂磨合期结束后，将目前未接受降糖药物治疗（停药至少8周）且血糖控制不足（A1C为7％至10％）的患者随机分组。在为期18周的研究中，仅招募了不符合二甲双胍治疗条件的患者。在为期18周的研究中，将76例患者随机分为安慰剂组和151例Tradjenta 5 mg组。在24周的研究中，将167例患者随机分配给安慰剂，将336例患者随机分配给Tradjenta 5 mg。在18周的研究中未能达到特定血糖目标的患者接受吡格列酮和/或胰岛素的抢救治疗；在24周的试验中使用了二甲双胍抢救疗法。

与安慰剂相比，每日5 mg Tradjenta的治疗在A1C，FPG和2小时PPG方面具有统计学上的显着改善（表5）。在为期18周的研究中，接受Tradjenta 5 mg治疗的患者中有12％接受安慰剂，而接受安慰剂的患者中有18％需要抢救治疗。在为期24周的研究中，接受Tradjenta 5 mg的患者中有10.2％的患者接受安慰剂，有20.9％的患者接受了安慰剂治疗。与安慰剂相比，A1C的改善不受性别，年龄，种族，先前的降糖治疗，基线BMI或胰岛素抵抗标准指数（HOMA-IR）的影响。正如治疗2型糖尿病的典型试验一样，Tradjenta使A1C的平均减少似乎与基线时A1C升高的程度有关。在这18周和24周的研究中，对于接受Tradjenta的患者，A1C相对于基线的变化分别为-0.4％和-0.4％，对于接受安慰剂的患者则分别为0.1％和0.3％。两组之间体重的基线变化无明显差异。

二甲双胍联合治疗

总共701名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机，双盲，安慰剂对照研究，旨在评估Tradjenta联合二甲双胍的疗效。在已经进行了为期2周的开放标签安慰剂磨合期后，将已经接受二甲双胍（n = 491）每天至少1500 mg剂量的患者随机分组。接受二甲双胍和另一种降血糖药（n = 207）的患者在单药治疗中经过约6周的二甲双胍（每天至少1500 mg剂量）的磨合期后被随机分组​​。患者随机接受每日一次一次的Tradjenta 5 mg或安慰剂的补充。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受格列美脲抢救治疗。

与安慰剂相比，与二甲双胍联合使用时，Tradjenta在A1C，FPG和2小时PPG方面具有统计学上的显着改善（表6）。在接受Tradjenta 5 mg治疗的患者中，有7.8％的患者使用了抢救性血糖疗法；在接受安慰剂治疗的患者中，使用了18.9％的急救血糖疗法。两个治疗组均观察到类似的体重下降。